Том 73, № 3 (2018)

Правильный препарат в нужной дозе, назначенный пациенту вовремя, с учетом его эффективности и безопасности, ― это то, к чему стремятся все врачи при назначении лекарственных веществ пациентам. Беременность ― состояние, для которого особенно актуален принцип персонализированной фармакотерапии, принимая во внимание физиологические изменения в организме женщины, а также развивающийся плод, в отношении которого возможны неблагоприятные действия, в том числе дозозависимые, от применяемых лекарственных препаратов. Вопрос персонифицированной фармакотерапии гипертензивных нарушений имеет тесную взаимосвязь с клинической фармакогенетикой, так как за особенностями изменения метаболизма препарата во время беременности стоит генетический код женщины, обусловливающий активность работы цитохромов печени, плодово-плацентарного барьера, почечного клиренса. Сбор дополнительной информации поможет сформировать терапевтические модели и определить пути персонификации фармакотерапии при беременности. Целью настоящего обзора является обобщение имеющихся данных по фармакогенетике антигипертензивных препаратов, применяемых во время беременности.

Обоснование. В структуре причин смерти населения Российской Федерации болезни системы кровообращения занимают стабильно первое место. Выявление основных тенденций, характерных для динамики состояния здоровья пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), позволяет проводить обоснованные медико-реабилитационные мероприятия по улучшению здоровья и качества жизни данной категории лиц с наибольшей экономической эффективностью, что в условиях хронического ограничения финансирования медико-социальной отрасли представляется необходимым и актуальным.

Цель исследования ― провести оценку медико-социальной характеристики пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения и проходящих медицинскую реабилитацию в амбулаторных условиях.

Методы. Выполнено ретроспективное исследование; объектом исследования были пациенты, перенесшие ОНМК и получавшие медицинскую реабилитацию в амбулаторных условиях в период 2011−2015 гг. Данные получены с помощью сбора информации из медицинских карт амбулаторного больного (форма 025/у). Методы анализа и обработки материала ― аналитический и статистический.

Результаты. В рамках исследования было проанализировано 400 карт пациентов, проходивших медицинскую реабилитацию в амбулаторных условиях. На основе объединенных данных был сформирован медико-социальный «портрет» среднестатистического пациента, проходящего медицинскую реабилитацию: это пациенты трудоспособного возраста, впервые перенесшие ОНМК и не имеющие установленной группы инвалидности, у которых в анамнезе имеется сочетанная сопутствующая патология, а трудовая деятельность связана с интеллектуальным трудом и высокой степенью ответственности.

Заключение. Определение медико-социальной характеристики пациента играет важную роль в формировании адресных программ профилактических и реабилитационных мероприятий.

Обоснование. Асептическая нестабильность вертлужного компонента в настоящее время занимает первое место в структуре отдаленных осложнений тотального эндопротезирования тазобедренного сустава. Основу лечения составляет замена расшатанной чашки эндопротеза и пары трения (головка-вкладыш). Тактика действий в отношении же стабильного правильно ориентированного феморального компонента до сих пор не определена, что и подтверждает актуальность исследования.

Цель исследования ― сравнить эффективность тотальной замены компонентов эндопротеза и изолированной ревизии чашки эндопротеза у пациентов с асептической нестабильностью вертлужного компонента и стабильным правильно ориентированным феморальным компонентом.

Методы. Представлены результаты проспективного контролируемого исследования 44 пациентов (45 ревизий) с изолированной асептической нестабильностью вертлужного компонента и стабильным правильно ориентированным феморальным компонентом, которые в зависимости от объема проведенного вмешательства были разделены на две группы. В 1-ю группу были включены 16 пациентов (16 ревизий) с тотальной ревизией компонентов эндопротеза по причине отсутствия головок под нестандартный конус ножки. Во 2-ю группу вошли 28 пациентов (29 ревизий) с изолированной заменой расшатанной чашки эндопротеза и пары трения.

Результаты. В 1-й группе, где ревизионное вмешательство помимо замены нестабильной чашки эндопротеза и пары трения включало удаление и замену стабильной правильно ориентированной ножки эндопротеза, были получены более низкие послеоперационные показатели красной крови (эритроциты, гемоглобин, гематокрит), а также более высокие значения объема интраоперационной кровопотери и продолжительности оперативного вмешательства, чем во 2-й группе, где стабильный правильно ориентированный феморальный компонент сохранялся. Послеоперационные результаты, оцененные при помощи шкал Харриса и Oxford Hip Score, во 2-й группе на всех сроках наблюдения находились на более высоком уровне. Между тяжестью ревизионного вмешательства и его результатами была выявлена корреляционная связь средней силы.

Заключение. Сохранение стабильного правильно ориентированного феморального компонента позволяет снизить тяжесть ревизионного вмешательства, что способствует улучшению его результатов и сокращению сроков реабилитации пациентов.

Рассматривается значение изменений в транскриптоме органов и тканей для изучения молекулярных механизмов развития алиментарного ожирения. Современные методы транскриптомики, включая технологии количественной ОТ-ПЦР и ДНК-микрочипов, позволили по-новому подойти к поиску чувствительных молекулярных маркеров ожирения. Профили дифференциальной экспрессии генов являются во многом органо- и тканеспецифичными для жировой ткани, печени, головного мозга и других органов и тканей, а также могут существенно различаться на in vivo моделях животных с генетически обусловленным и индуцированным рационом ожирением. Вместе с тем отмечается согласованная регуляция в органах и тканях экспрессии обширных групп генов, связанных с липидным, холестериновым и углеводным обменом, синтезом и циркуляцией нейромедиаторов дофамина и серотонина, пептидных гормонов, цитокинов, являющихся индукторами системного воспаления. В качестве системных регуляторных механизмов, вызывающих согласованное изменение в транскрипции десятков и сотен генов при ожирении, следует указать эффекты адипокинов, в первую очередь лептина, а также провоспалительных цитокинов, систему микроРНК (miRs) и центральные эффекты, реализуемые на уровне NPY/AgRP⁺ и POMC/CART⁺ нейронов дугообразного ядра гипоталамуса. Результаты транскриптомных исследований могут использоваться в доклинических испытаниях новых лекарственных средств и методов диетической коррекции ожирения на in vivo моделях, а также в поиске клинических предикторов и маркеров метаболических нарушений у больных ожирением, получающих персонализированную терапию. Основной проблемой транскриптомных исследований на in vivo моделях является неполная согласованность между данными, полученными при полнотранскриптомном профилировании, и результатами количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией экспрессии отдельных кандидатных генов, а также метаболомных и протеомных исследований. Выявление и устранение причин таких расхождений может стать одним из перспективных направлений совершенствования транскриптомных исследований.

Внесение изменений в регистрационное досье является обязанностью держателя регистрационного удостоверения на лекарственный препарат. Увеличение знаний о лекарственном препарате и процессах его производства и контроля может способствовать сокращению числа документов для подачи в уполномоченный регуляторный орган. Современные требования, устанавливающие порядок внесения изменений, различаются в части их классификации, сроков уведомления регуляторных органов, способов подтверждения соответствия свойств лекарственных препаратов, наработанных до и после изменений, и т.п. Предложенный ICH проект руководства Q12 «Технические и регуляторные аспекты управления жизненным циклом лекарственного препарата» посвящен проблеме гармонизации регуляторных подходов к изменениям, вносимым в раздел «Качество» регистрационного досье в послерегистрационный период жизненного цикла лекарственного препарата. Новое руководство можно рассматривать как продолжение и развитие других документов ICH. В статье авторы дают разъяснения по основным положениям и регуляторным механизмам, вводимым проектом руководства ICH Q12: классификация послерегистрационных изменений, установленные условия, протокол управления послерегистрационными изменениями и управление жизненным циклом лекарственного препарата.

Условия развития в перинатальный период, такие как повышение или понижение питания матери, могут программировать определенные изменения интеграции основных физиологических систем плода и ребенка, в частности артериальную гипертензию, дислипидемию и диабет 2-го типа, часто объединяемые в мировой литературе названием «кардиометаболические заболевания». Такое программирование может быть понято в контексте феномена фенотипической пластичности, представляющего собой изменение фенотипа в ответ на эпигенетические воздействия без изменения генотипа. Экспериментальные исследования на животных (крысы, овцы, приматы) подтверждают возможность развития кардиометаболических заболеваний в ответ на неблагоприятные условия внутриутробной среды. Обсуждается значение генетического полиморфизма, маркеров хронического воспаления, окислительного стресса, эндотелиальной дисфункции, нарушения синтеза лептина, активности ренин-ангиотензиновой ситемы в программировании этих заболеваний. Показано, как повышение питания или ограничение содержания белка в рационе матери меняют периферический и центральный контроль артериального давления и метаболизма. Полноценное грудное кормление в постнатальном периоде способно нивелировать предрасположенность к кардиометаболическим заболеваниям, связанную с генетическими полиморфизмами. Понимание механизмов, посредством которых количество и качество питания матери во время беременности и лактации влияют на состояние здоровья потомства на протяжении всей последующей жизни, может привести к формированию новых рекомендаций по питанию матерей, новорожденных детей с программируемой патологией, а также развитию технологий, направленных на предупреждение кардиометаболических заболеваний у детей и взрослых.

В современной эпидемиологической литературе в основном обсуждаются механизмы саморегуляции отдельно взятой паразитарной системы под влиянием природных и социальных факторов. При этом в эпидемический процесс отдельных инфекций принято рассматривать изолированно. Однако в человеческой популяции одновременно циркулируют и вызывают заболевания у людей множество патогенных микроорганизмов, тем не менее возможность взаимосвязей между различными паразитарными системами, входящими в биогеоценоз, и отражение этих взаимосвязей на развитии эпидемического процесса и его проявлениях, как правило, не учитываются. В представленной работе на основе анализа литературных публикаций обсуждаются возможные механизмы, обусловливающие процессы саморегуляции паразитарных систем в условиях биогеоценоза, и прежде всего складывающиеся между ними интеграционно-конкурентные взаимоотношения как ведущей регулирующей силы. Тем самым обосновывается положение, что регуляторные процессы в одной паразитарной системе происходят под воздействием процессов саморегуляции в биогеоценозе в целом в ответ на влияние как внешних, так и внутренних факторов. В конечном итоге тенденции в динамике заболеваемости отдельных нозоформ, трансформации структуры инфекционной патологии в разные временные периоды и другие проявления эпидемического процесса авторы связывают с самонастройкой биогеоценоза.

Введение. Широко применяемый в России и странах Содружества Независимых Государств лекарственный препарат феназепам ранее не изучался в клинических фармакогенетических исследованиях. При этом прием феназепама сопряжен с высоким риском развития неблагоприятных побочных реакций. Персонализация терапии феназепамом ― важная задача обеспечения комплаентности. В метаболизме бензодиазепиновых транквилизаторов задействованы изоферменты CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9 и CYP2C19.

Цель ― проанализировать влияние полиморфизмов генов CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 на профиль безопасности феназепама при синдроме отмены алкоголя.

Материалы и методы. В исследование были включены 102 пациента мужского пола с диагнозом неосложненного синдрома отмены алкоголя (F10.3 по МКБ-10). Динамическое наблюдение длилось 6 сут, в течение которых пациенты принимали феназепам. Определение полиморфных вариантов генов CYP3A5*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17, CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2D6*4 осуществлялось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Безопасность терапии оценивалась при помощи Шкалы оценки нежелательных эффектов. Анализ данных проводился в программном пакете SPPS Statistics 21.0. Гаплотипический анализ проведен при помощи онлайн-инструмента SNPStat.

Результаты. В общей выборке участников исследования (n=102) CYP2C9*3 повышал риск в градациях «Увеличение длительности сна» (OR 1,46; 95% доверительный интервал 1,11−1,9; p=0,037) и «Запор» (OR 13,1; 95% CI 1,44−119,2; p=0,02). В подгруппе монотерапии феназепамом (n=64) генотип CYP3A5*3 GA увеличивал риск большей выраженности неблагоприятных побочных реакций по мнению пациента (OR 2,79; 95% доверительный интервал 1,26−6,22; p=0,031), CYP2C9*3 ― риск увеличения длительности сна (OR 1,57; 95% доверительный интервал 1,14−2,17; p=0,034). Гаплотип CYP3A5*3-CYP2C19*2-CYP2C19*17 (G-G-T) был ассоциирован с повышением риска нарушений концентрации внимания (OR 2,86; 95% доверительный интервал 0,96−8,50; p=0,061).

Заключение. В результате проведенного исследования установлено, что полиморфные варианты CYP2C9*3, CYP3A5*3 и CYP2C19*2 приводят к ухудшению переносимости феназепама у пациентов с синдромом отмены алкоголя. При анализе гаплотипов только CYP3A5*3-CYP2C19*2-CYP2C19*17 (G-G-T) являлся значимым предиктором нежелательной побочной реакции на феназепам.