OPEN, NON-COMPARATIVE PHASE III CLINICAL STUDY TO EVALUATE THE EFFICACY AND SAFETY OF SAPROPTERIN IN PATIENTS WITH PHENYLKETONURIA AND HYPERPHENYLALANINEMIA

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Background: Phenylketonuria (PKU) is an autosomal recessive inherited disease associated with impaired metabolism of the amino acids
phenylalanine (Phe) and tyrosine. The main criterion for diagnosis of PKU is high blood Phe level determined during neonatal screening. In case where PKU patient is responsive to tetrahydrobiopterin treatment, sapropterin restores the impaired activity of the enzyme phenylalanine hydroxylase, resulting in the stimulation of normal Phe metabolism and thereby enhancing patient tolerance to natural products. Aim: The present open, noncomparative clinical study was initiated to assess the degree and frequency of response after 8-day sapropterin administration and assess the safety of 6-week sapropterin treatment in patients with PKU and hyperphenylalaninemia. Patients and methods: The study enrolled 90 patients with PKU. The criterion of response to 8-day sapropterin therapy was the reduction of Phe blood levels ≥30% compared with the baseline value. Results: Positive response to treatment was observed in 30 (33.3%) patients (95% CI 23.7–44.1). The mean percentage change in Phe blood levels after the 8-day response test period compared to Phe levels prior to dosing was 14.1±28.4% in the overall subject population (95% CI 8.2–20.1) and 44.3±15.1% in the subpopulation of patients with a positive response (95% CI 38.6–49.9). During the study, adverse events were reported in 24 (26.7%) patients in the overall population in 16 (53.3%) patients in the subpopulation who had a response. Conclusion: The study results confirmed the efficacy and safety of sapropterin therapy in patients with PKU, which is consistent with international clinical trials data.

About the authors

T. V. Bushueva

Scientific Center of Children Health, Moscow

Author for correspondence.
Email: bushueva@nczd.ru

MD, senior research scientist of the Department of Healthy and Ill Child Nutrition of SCCH

 

Russian Federation

L. M. Kuzenkova

Scientific Center of Children Health, Moscow, Russian Federation

Email: kuzenkova@nczd.ru

доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением психоневрологии и психосоматической патологии Научного центра здоровья детей Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1, тел.: +7 (499) 134-04-09

Russian Federation

T. E. Borovik

Scientific Center of Children Health, Moscow, Russian Federation

Email: borovik@nczd.ru

доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения питания здорового и больного ребенка Научного центра здоровья детей Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1, тел.: +7 (499) 132-26-00

Russian Federation

L. P. Nazarenko

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk, Russian Federation

Email: Liudmila.nazarenko@medgenetics.ru
доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной и лечебной работе НИИМГ Адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 3, тел.: +7 (3822) 53-56-81 Russian Federation

G. N. Seitova

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk, Russian Federation

Email: seitova-g@mail.ru

кандидат медицинских наук, врач-генетик НИИМГ Адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 3, тел.: +7 (3822) 53-56-81

Russian Federation

M. N. Filimonova

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk, Russian Federation

Email: margarita.filimonova@medgenetics.ru

заведующая отделением наследственных болезней НИИМГ Адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 3, тел.: +7 (3822) 53-56-81

Russian Federation

N. A. Pichkur

National Children’s Hospital «Ohmatdyt», Kiev, Ukraine

Email: pichkurnat@mail.ru
кандидат медицинских наук, заведующая Центром метаболических заболеваний НДСП «Охматдет» Минздрава Украины Адрес: 01135, Украина, Киев, ул. Чорновола, д. 28/1, тел.: +38 (044) 236-01-19 Ukraine

N. V. Samonenko

National Children’s Hospital «Ohmatdyt», Kiev, Ukraine

Email: natalisam@gmail.com
врач-педиатр Центра метаболических заболеваний НДСП «Охматдет» Минздрава Украины Адрес: 01135, Украина, Киев, ул. Чорновола, д. 28/1, тел.: +38 (044) 236-01-19 Ukraine

T. A. Shkurko

National Children’s Hospital «Ohmatdyt», Kiev, Ukraine

Email: tanusha-doc@yandex.ru
врач-педиатр Центра метаболических заболеваний НДСП «Охматдет» Минздрава Украины Адрес: 01135, Украина, Киев, ул. Чорновола, д. 28/1, тел.: +38 (044) 236-01-19 Ukraine

E. N. Akhmadeeva

Bashkir State Medical University, Ufa, Republic of Bashkortostan, Russian Federation

Email: pediatr@ufanet.ru

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии БГМУ Адрес: 450000, Россия, Республика Башкортостан, Уфа, ул. Ленина, д. 3, тел.: +7 (3472) 72-41-73

Russian Federation

A. K. Mardanova

Republican Perinatal Centre, Ufa, Republic of Bashkortostan, Russian Federation

Email: mgkufa@rambler.ru

кандидат медицинских наук, заведующая медико-генетической консультацией Республиканского перинатального центра г. Уфы Адрес: 450076, Россия, Республика Башкортостан, Уфа, ул. Чернышевского, д. 41, тел.: +7 (3472) 72-32-30

Russian Federation

E. R. Garifullina

Republican Perinatal Centre, Ufa, Republic of Bashkortostan, Russian Federation

Email: bogdalova_emy7@mail.ru

врач-генетик Республиканского перинатального центра г. Уфы Адрес: 450076, Россия, Республика Башкортостан, Уфа, ул. Гафури, д. 74, тел.: +7 (3472) 72-32-30

Russian Federation

O. P. Kovtun

Ural State Medical University, Ekaterinburg, Russian Federation

Email: pediatr.fpk@bk.ru
доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии и неонатологии ФПК и ПП, проректор по НИР УГМУ Адрес: 620028, Екатеринбург, ул. Репина, д. 3, тел.: +7 (3432) 14-86-62 Russian Federation

Yu. L. Bazhenova

Ural State Medical University, Ekaterinburg, Russian Federation

Email: pediatr.fpk@bk.ru

ассистент кафедры педиатрии и неонатологии ФПК и ПП, проректор по НИР УГМУ Адрес: 620028, Екатеринбург, ул. Репина, д. 3, тел.: +7 (3432) 14-86-62

Russian Federation

I. L. Alimova

Smolensk State Medical Academy, Russian Federation

Email: iri-alimova@yandex.ru
доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС СГМА Адрес: 214019, Смоленск, ул. Крупской, д. 28, тел.: +7 (4812) 55-54-94 Russian Federation

E. A. Kostyakova

Smolensk State Medical Academy, Russian Federation

Email: katyalimova@yandex.ru

аспирант кафедры госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС СГМА Адрес: 214019, Смоленск, ул. Крупской, д. 28, тел.: +7 (4812) 55-54-94

Russian Federation

L. I. Minaicheva

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk, Russian Federation

Email: larisa.minaycheva@medgenetics.ru
кандидат медицинских наук, врач-генетик НИИМГ Адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 3, тел.: +7 (3822) 53-56-81 Russian Federation

O. A. Salyukova

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk, Russian Federation

Email: olga.salukova@mail.ru
кандидат медицинских наук, врач-генетик НИИМГ Адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 3, тел.: +7 (3822) 53-56-81 Russian Federation

V. M. Sivokha

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk, Russian Federation

Email: verams23@sipmail.com

врач-педиатр консультативно-поликлинического отделения НИИМГ Адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 3, тел.: +7 (3822) 53-56-81

Russian Federation

O. L. Rosenson

LLC «Merck», Moscow, Russian Federation

Email: oleg.rozenson@merckgroup.com

кандидат медицинских наук, медицинский директор ООО «Мерк» Адрес: 125445, Москва, ул. Смольная, д. 24Д, тел.: +7 (495) 937-33-04

Russian Federation

References

  1. Blau N., van Spronsen F.J., Levy H.L. Phenylketonuria. Lancet. 2010; 376: 1417–1427.
  2. Özalp I., Coskun T., Ceyhan M., Tokol S., Oran O., Erdem G., Takinalp G., Durmus Z., Tarikahya Y. Incidence of phenylketonuria and hyperphenylalaninemia in a sample of the Turkish newborn population. J. Inher. Metab. Dis. 1986; 9 (2): 237–239.
  3. Shigematsu Y., Hirano S., Hata I., Tanaka Y., Sudo M., Sakura N., Tajima T., Yamaguchi S. Newborn mass screening and selective screening using electrospray tandem mass spectrometry in Japan. J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 2002; 776 (1): 39–48.
  4. Vockley J., Andersson H.C., Antshel K.M., Braverman N.E., Burton B.K., Frazier D.M. et al. Phenylalanine hydroxylase deficiency: diagnosis and management guideline. Genet. Med. 2014; 16 (2): 188–200.
  5. Баранов А.А., Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Бушуева Т.В., Маслова О.И., Кузенкова Л.М. и др. Специализированные продукты лечебного питания для детей с фенилкетонурией. Метод. письмо. М. 2012. 83 с.
  6. Harding C.O., Blau N. Advances and challenges in phenylketonuria. J. Inherit. Metab. Dis. 2010; 33 (6): 645–648.
  7. URL: http://www.omim.org/
  8. Студеникин В.М., Бушуева Т.В., Боровик Т.Э. Фенилкетонурия у детей и ее лечение. Лечащий врач. 2011; 9: 45–47.
  9. Лечебное питание при наследственных нарушениях обмена (Е70.0-Е74.2). В кн.: Клиническая диетология детского возраста. Т.Э. Боровик, К.С. Ладодо, С.Г. Грибакин, В.А. Скворцова, Т.В. Бушуева, Т.С. Вознесенская, и др. Под ред. Т.Э. Боровик, К.С. Ладодо. М.: МИА. 2008. С. 330–383.
  10. van Spronsen F.J., Bеlanger-Quintana A. Outcomes of phenylketonuria with relevance to follow-up. JIMD Reports. 2011; 1: 49–55.
  11. Lord B., Ungerer J., Wastell C. Implications of resolving the diagnosis of PKU for parents and children. J. Pediatr. Psychol. 2008; 33 (8): 855–866.
  12. Koch R., Verma S., Gilles F.H. Neuropathology of a 4-month-old infant born to a woman with phenylketonuria. Dev. Med. Child. Neurol. 2008; 50 (3): 230–233.
  13. Harding C.O. New era in treatment for phenylketonuria: pharmacologic therapy with sapropterin dihydrochloride. Biologics. 2010; 4: 231–236.
  14. Ney D.M., Hull A.K., van Calcar S.C., Liu X., Etzel M.R. Dietary glycomacropeptide supports growth and reduces the concentrations of phenylalanine in plasma and brain in a murine model of phenylketonuria. J. Nutr. 2008; 138: 316–322.
  15. Singh R.H., Quirk M.E., Douglas T.D., Brauchla M.C. BH(4) therapy impacts the nutrition status and intake in children with phenylketonuria: 2-year follow-up. J. Inherit. Metab. Dis. 2010; 33 (6): 689–695.
  16. Trefz F.K., Belanger-Quintana A. Sapropterin dihydrochloride: a new drug and a new concept in the management of phenylketonuria. Drugs Today (Barc.). 2010; 46: 589–600.
  17. Webster D., Wildgoose J. Tyrosine supplementation for phenylketonuria. Cochr. Database Syst. Rev. 2010; 8: CD001507.
  18. Muntau A.C., Röschinger W., Habich M., Demmelmair H., Hoffmann B., Sommerhoff C.P., Roscher A.A. Tetrahydrobiopterin as an alternative treatment for mild phenylketonuria. N. Engl. J. Med. 2002; 347 (26): 2122–2132.
  19. Hennermann J.B., Bührer C., Blau N., Vetter B., Mönch E. Longterm treatment with tetrahydrobiopterin increases phenylalanine tolerance in children with severe phenotype of phenylketonuria. Mol. Genet. Metab. 2005; 86 (Suppl. 1): 86–90.
  20. Lambruschini N., Pеrez-Dueñas B., Vilaseca M.A., Mas A., Artuch R., Gassiо R. et al. Clinical and nutritional evaluation of phenylketonuric patients on tetrahydrobiopterin monotherapy. Mol. Genet. Metab. 2005; 86 (Suppl. 1): 54–60.
  21. Trefz F.K., Scheible D., Frauendienst-Egger G., Korall H., Blau N. Long-term treatment of patients with mild and classical phenylketonuria by tetrahydrobiopterin. Mol. Genet. Metab. 2005;86 (Suppl. 1): 75–80.
  22. Burton B.K., Grange D.K., Milanowski A., Vockley G., Feillet F., Crombez E.A. et al. The response of patients with phenylketonuria and elevated serum phenylalanine to treatment with oral sapropterin dihydrochloride (6R-tetrahydrobiopterin): a phase II, multicentre, open-label, screening study. J. Inherit. Metab. Dis. 2007; 30 (5): 700–707.
  23. Levy H.L., Milanowski A., Chakrapani A., Cleary M., Lee P., Trefz F.K. et al. Efficacy of sapropterin dihydrochloride (tetrahydrobiopterin, 6R-BH4) for reduction of phenylalanine concentration in patients with phenylketonuria: a phase III randomised placebocontrolled study. Lancet. 2007; 370 (9586): 504–510.
  24. Lee P., Treacy E.P., Crombez E., Wasserstein M., Waber L., Wolff J. et al. Safety and efficacy of 22 weeks of treatment with sapropterin dihydrochloride in patients with phenylketonuria. Am. J. Med. Genet. Part A. 2008; 146 A: 2851–2859.
  25. Trefz F.K., Burton B.K., Longo N., Casanova M.M., Gruskin D.J., Dorenbaum A. et al. Efficacy of sapropterin dihydrochloride in increasing phenylalanine tolerance in children with phenylketonuria: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J. Pediatr. 2009; 154 (5): 700–707.
  26. Burton B.K., Nowacka M., Hennermann J.B., Lipson M., Grange D.K., Chakrapani A. et al. Safety of extended treatment with sapropterin dihydrochloride in patients with phenylketonuria: Results of a phase 3b study. Mol. Genet. Metab. 2011; 103 (4): 315–322.
  27. Wasserstein M., Burton B., Cederbaum S., Muenzer J., Scott R., Harding C. et al. Interim results of a Phase II, multicenter, openlabel study of sapropterin dihydrochloride in subjects with hyperphenylalaninemia related to primary BH4 deficiency. 58th Ann. Meeting of the American Society for Human Genetics (ASHG). Philadelphia, Pennsylvania. 2008.
  28. MerckKGaA news release. URL: http://www.presseportal.de/ pm/6873/2719805/merck-announces-positive-outcome-of-iiibstudy-for-kuvan

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 1970 "Paediatrician" Publishers LLC



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies