Annals of the Russian academy of medical sciencesAnnals of the Russian academy of medical sciencesВестник Российской академии медицинских наук0869-60472414-3545"Paediatrician" Publishers LLC40910.15690/vramn.v69i7-8.1111PEDIATRICS: CURRENT ISSUESАКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПЕДИАТРИИOPEN, NON-COMPARATIVE PHASE III CLINICAL STUDY TO EVALUATE THE EFFICACY AND SAFETY OF SAPROPTERIN IN PATIENTS WITH PHENYLKETONURIA AND HYPERPHENYLALANINEMIAОТКРЫТОЕ НЕСРАВНИТЕЛЬНОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ III ФАЗЫ ПО ОЦЕНКЕ ЧАСТОТЫ ОТВЕТА И БЕЗОПАСНОСТИ САПРОПТЕРИНА У ПАЦИЕНТОВ С ФЕНИЛКЕТОНУРИЕЙ И ГИПЕРФЕНИЛАЛАНИНЕМИЕЙBushuevaT. V.БушуеваТ. В.
Russian Federation

MD, senior research scientist of the Department of Healthy and Ill Child Nutrition of SCCH

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения питания здорового и больного ребенка Научного центра здоровья детей Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1, тел.: +7 (499) 132-26-00

bushueva@nczd.ruKuzenkovaL. M.КузенковаЛ. М.
Russian Federation

доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением психоневрологии и психосоматической патологии Научного центра здоровья детей Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1, тел.: +7 (499) 134-04-09

kuzenkova@nczd.ruBorovikT. E.БоровикТ. Э.
Russian Federation

доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения питания здорового и больного ребенка Научного центра здоровья детей Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1, тел.: +7 (499) 132-26-00

borovik@nczd.ruNazarenkoL. P.НазаренкоЛ. П.
Russian Federation

доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной и лечебной работе НИИМГ Адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 3, тел.: +7 (3822) 53-56-81

Liudmila.nazarenko@medgenetics.ruSeitovaG. N.СеитоваГ. Н.
Russian Federation

кандидат медицинских наук, врач-генетик НИИМГ Адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 3, тел.: +7 (3822) 53-56-81

seitova-g@mail.ruFilimonovaM. N.ФилимоноваМ. Н.
Russian Federation

заведующая отделением наследственных болезней НИИМГ Адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 3, тел.: +7 (3822) 53-56-81

margarita.filimonova@medgenetics.ruPichkurN. A.ПичкурН. А.
Ukraine

кандидат медицинских наук, заведующая Центром метаболических заболеваний НДСП «Охматдет» Минздрава Украины Адрес: 01135, Украина, Киев, ул. Чорновола, д. 28/1, тел.: +38 (044) 236-01-19

pichkurnat@mail.ruSamonenkoN. V.СамоненкоН. В.
Ukraine

врач-педиатр Центра метаболических заболеваний НДСП «Охматдет» Минздрава Украины Адрес: 01135, Украина, Киев, ул. Чорновола, д. 28/1, тел.: +38 (044) 236-01-19

natalisam@gmail.comShkurkoT. A.ШкуркоТ. А.
Ukraine

врач-педиатр Центра метаболических заболеваний НДСП «Охматдет» Минздрава Украины Адрес: 01135, Украина, Киев, ул. Чорновола, д. 28/1, тел.: +38 (044) 236-01-19

tanusha-doc@yandex.ruAkhmadeevaE. N.АхмадееваЭ. Н.
Russian Federation

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии БГМУ Адрес: 450000, Россия, Республика Башкортостан, Уфа, ул. Ленина, д. 3, тел.: +7 (3472) 72-41-73

pediatr@ufanet.ruMardanovaA. K.МардановаА. К.
Russian Federation

кандидат медицинских наук, заведующая медико-генетической консультацией Республиканского перинатального центра г. Уфы Адрес: 450076, Россия, Республика Башкортостан, Уфа, ул. Чернышевского, д. 41, тел.: +7 (3472) 72-32-30

mgkufa@rambler.ruGarifullinaE. R.ГарифуллинаЭ. Р.
Russian Federation

врач-генетик Республиканского перинатального центра г. Уфы Адрес: 450076, Россия, Республика Башкортостан, Уфа, ул. Гафури, д. 74, тел.: +7 (3472) 72-32-30

bogdalova_emy7@mail.ruKovtunO. P.КовтунО. П.
Russian Federation

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии и неонатологии ФПК и ПП, проректор по НИР УГМУ Адрес: 620028, Екатеринбург, ул. Репина, д. 3, тел.: +7 (3432) 14-86-62

pediatr.fpk@bk.ruBazhenovaYu. L.БаженоваЮ. Л.
Russian Federation

ассистент кафедры педиатрии и неонатологии ФПК и ПП, проректор по НИР УГМУ Адрес: 620028, Екатеринбург, ул. Репина, д. 3, тел.: +7 (3432) 14-86-62

pediatr.fpk@bk.ruAlimovaI. L.АлимоваИ. Л.
Russian Federation

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС СГМА Адрес: 214019, Смоленск, ул. Крупской, д. 28, тел.: +7 (4812) 55-54-94

iri-alimova@yandex.ruKostyakovaE. A.КостяковаЕ. А.
Russian Federation

аспирант кафедры госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС СГМА Адрес: 214019, Смоленск, ул. Крупской, д. 28, тел.: +7 (4812) 55-54-94

katyalimova@yandex.ruMinaichevaL. I.МинайчеваЛ. И.
Russian Federation

кандидат медицинских наук, врач-генетик НИИМГ Адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 3, тел.: +7 (3822) 53-56-81

larisa.minaycheva@medgenetics.ruSalyukovaO. A.СалюковаО. А.
Russian Federation

кандидат медицинских наук, врач-генетик НИИМГ Адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 3, тел.: +7 (3822) 53-56-81

olga.salukova@mail.ruSivokhaV. M.СивохаВ. М.
Russian Federation

врач-педиатр консультативно-поликлинического отделения НИИМГ Адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 3, тел.: +7 (3822) 53-56-81

verams23@sipmail.comRosensonO. L.РозенсонО. Л.
Russian Federation

кандидат медицинских наук, медицинский директор ООО «Мерк» Адрес: 125445, Москва, ул. Смольная, д. 24Д, тел.: +7 (495) 937-33-04

oleg.rozenson@merckgroup.comScientific Center of Children Health, MoscowНаучный центр здоровья детей, МоскваScientific Center of Children Health, Moscow, Russian FederationНаучный центр здоровья детей, Москва, Российская ФедерацияResearch Institute of Medical Genetics, Tomsk, Russian FederationНИИ медицинской генетики, Томск, Российская ФедерацияNational Children’s Hospital «Ohmatdyt», Kiev, UkraineНациональная детская специализированная больница «Охматдет» Минздрава Украины, КиевBashkir State Medical University, Ufa, Republic of Bashkortostan, Russian FederationБашкирский государственный медицинский университет, Уфа, Республика Башкортостан, Российская ФедерацияRepublican Perinatal Centre, Ufa, Republic of Bashkortostan, Russian FederationРеспубликанский перинатальный центр, Уфа, Республика Башкортостан, Российская ФедерацияUral State Medical University, Ekaterinburg, Russian FederationУральский государственный медицинский университет, Екатеринбург, Российская ФедерацияSmolensk State Medical Academy, Russian FederationСмоленская государственная медицинская академия, Российская ФедерацияLLC «Merck», Moscow, Russian FederationООО «Мерк», Москва, Российская Федерация02102014697-8Vestnik Rossiiskoi akademii medetsinskikh nauk / Annals of the Russian academy of medical sciencesВестник Российской академии медицинских наук697707082015Copyright ©; 1970, "Paediatrician" Publishers LLCCopyright ©; 1970, Издательство "Педиатръ"1970"Paediatrician" Publishers LLCИздательство "Педиатръ"https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/409

Background: Phenylketonuria (PKU) is an autosomal recessive inherited disease associated with impaired metabolism of the amino acidsphenylalanine (Phe) and tyrosine. The main criterion for diagnosis of PKU is high blood Phe level determined during neonatal screening. In case where PKU patient is responsive to tetrahydrobiopterin treatment, sapropterin restores the impaired activity of the enzyme phenylalanine hydroxylase, resulting in the stimulation of normal Phe metabolism and thereby enhancing patient tolerance to natural products. Aim: The present open, noncomparative clinical study was initiated to assess the degree and frequency of response after 8-day sapropterin administration and assess the safety of 6-week sapropterin treatment in patients with PKU and hyperphenylalaninemia. Patients and methods: The study enrolled 90 patients with PKU. The criterion of response to 8-day sapropterin therapy was the reduction of Phe blood levels ≥30% compared with the baseline value. Results: Positive response to treatment was observed in 30 (33.3%) patients (95% CI 23.7–44.1). The mean percentage change in Phe blood levels after the 8-day response test period compared to Phe levels prior to dosing was 14.1±28.4% in the overall subject population (95% CI 8.2–20.1) and 44.3±15.1% in the subpopulation of patients with a positive response (95% CI 38.6–49.9). During the study, adverse events were reported in 24 (26.7%) patients in the overall population in 16 (53.3%) patients in the subpopulation who had a response. Conclusion: The study results confirmed the efficacy and safety of sapropterin therapy in patients with PKU, which is consistent with international clinical trials data.

Фенилкетонурия (ФКУ) — аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма аминокислот фенилаланина (ФА) и тирозина. Главным критерием диагностики ФКУ является повышенное содержание ФА в сыворотке крови, определяемое при неонатальном скрининге. При типичной ФКУ, чувствительной к тетpагидpобиоптеpину, сапроптерин способен восстанавливать нарушенную активность фермента фенилаланингидроксилазы, что в результате стимулирует нормальный метаболизм ФА и повышает толерантность пациента к натуральным продуктам. Цель исследования: оценить частоту ответа после восьмидневного применения сапроптерина, а также степень безопасности шестинедельного лечения препаратом у пациентов с ФКУ и гиперфенилаланинемией. Пациенты и методы: в исследование были включены 90 пациентов с ФКУ. Критерием ответа на восьмидневное применене сапроптерина являлось снижение содержания ФА в крови на 30% и более по сравнению с исходным значением. Результаты: положительный ответ на лечение наблюдался у 30 (33,3%) пациентов (95% ДИ 23,7–44,1). В общей популяции пациентов снижение уровня ФА в крови, по сравнению с исходным, на фоне восьмидневного приема препарата составило 14,1±28,4% (95% ДИ 8,2–20,1), в субпопуляции пациентов с положительной ответной реакцией — 44,3±15,1% (95% ДИ 38,6–49,9). Во время исследования нежелательные явления были зарегистрированы у 24 (26,7%) пациентов общей популяции и 16 (53,3%) пациентов в субпопуляции с ответной реакцией. Выводы: полученные результаты подтвердили эффективность и безопасность терапии сапроптерином у пациентов с ФКУ, что согласуется с данными международных клинических исследований.

phenylketonuriahyperphenylalaninemiaphenylalaninesapropterinфенилкетонуриягиперфенилаланинемияфенилаланинсапроптерин1.Blau N., van Spronsen F.J., Levy H.L. Phenylketonuria. Lancet. 2010; 376: 1417–1427.2. Özalp I., Coskun T., Ceyhan M., Tokol S., Oran O., Erdem G., Takinalp G., Durmus Z., Tarikahya Y. Incidence of phenylketonuria and hyperphenylalaninemia in a sample of the Turkish newborn population. J. Inher. Metab. Dis. 1986; 9 (2): 237–239.3. Shigematsu Y., Hirano S., Hata I., Tanaka Y., Sudo M., Sakura N., Tajima T., Yamaguchi S. Newborn mass screening and selective screening using electrospray tandem mass spectrometry in Japan. J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 2002; 776 (1): 39–48.4. Vockley J., Andersson H.C., Antshel K.M., Braverman N.E., Burton B.K., Frazier D.M. et al. Phenylalanine hydroxylase deficiency: diagnosis and management guideline. Genet. Med. 2014; 16 (2): 188–200.5. Баранов А.А., Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Бушуева Т.В., Маслова О.И., Кузенкова Л.М. и др. Специализированные продукты лечебного питания для детей с фенилкетонурией. Метод. письмо. М. 2012. 83 с.6. Harding C.O., Blau N. Advances and challenges in phenylketonuria. J. Inherit. Metab. Dis. 2010; 33 (6): 645–648.7. URL: http://www.omim.org/8. Студеникин В.М., Бушуева Т.В., Боровик Т.Э. Фенилкетонурия у детей и ее лечение. Лечащий врач. 2011; 9: 45–47.9. Лечебное питание при наследственных нарушениях обмена (Е70.0-Е74.2). В кн.: Клиническая диетология детского возраста. Т.Э. Боровик, К.С. Ладодо, С.Г. Грибакин, В.А. Скворцова, Т.В. Бушуева, Т.С. Вознесенская, и др. Под ред. Т.Э. Боровик, К.С. Ладодо. М.: МИА. 2008. С. 330–383.10. van Spronsen F.J., Bеlanger-Quintana A. Outcomes of phenylketonuria with relevance to follow-up. JIMD Reports. 2011; 1: 49–55.11. Lord B., Ungerer J., Wastell C. Implications of resolving the diagnosis of PKU for parents and children. J. Pediatr. Psychol. 2008; 33 (8): 855–866.12. Koch R., Verma S., Gilles F.H. Neuropathology of a 4-month-old infant born to a woman with phenylketonuria. Dev. Med. Child. Neurol. 2008; 50 (3): 230–233.13. Harding C.O. New era in treatment for phenylketonuria: pharmacologic therapy with sapropterin dihydrochloride. Biologics. 2010; 4: 231–236.14. Ney D.M., Hull A.K., van Calcar S.C., Liu X., Etzel M.R. Dietary glycomacropeptide supports growth and reduces the concentrations of phenylalanine in plasma and brain in a murine model of phenylketonuria. J. Nutr. 2008; 138: 316–322.15. Singh R.H., Quirk M.E., Douglas T.D., Brauchla M.C. BH(4) therapy impacts the nutrition status and intake in children with phenylketonuria: 2-year follow-up. J. Inherit. Metab. Dis. 2010; 33 (6): 689–695.16. Trefz F.K., Belanger-Quintana A. Sapropterin dihydrochloride: a new drug and a new concept in the management of phenylketonuria. Drugs Today (Barc.). 2010; 46: 589–600.17. Webster D., Wildgoose J. Tyrosine supplementation for phenylketonuria. Cochr. Database Syst. Rev. 2010; 8: CD001507.18. Muntau A.C., Röschinger W., Habich M., Demmelmair H., Hoffmann B., Sommerhoff C.P., Roscher A.A. Tetrahydrobiopterin as an alternative treatment for mild phenylketonuria. N. Engl. J. Med. 2002; 347 (26): 2122–2132.19. Hennermann J.B., Bührer C., Blau N., Vetter B., Mönch E. Longterm treatment with tetrahydrobiopterin increases phenylalanine tolerance in children with severe phenotype of phenylketonuria. Mol. Genet. Metab. 2005; 86 (Suppl. 1): 86–90.20. Lambruschini N., Pеrez-Dueñas B., Vilaseca M.A., Mas A., Artuch R., Gassiо R. et al. Clinical and nutritional evaluation of phenylketonuric patients on tetrahydrobiopterin monotherapy. Mol. Genet. Metab. 2005; 86 (Suppl. 1): 54–60.21. Trefz F.K., Scheible D., Frauendienst-Egger G., Korall H., Blau N. Long-term treatment of patients with mild and classical phenylketonuria by tetrahydrobiopterin. Mol. Genet. Metab. 2005;86 (Suppl. 1): 75–80.22. Burton B.K., Grange D.K., Milanowski A., Vockley G., Feillet F., Crombez E.A. et al. The response of patients with phenylketonuria and elevated serum phenylalanine to treatment with oral sapropterin dihydrochloride (6R-tetrahydrobiopterin): a phase II, multicentre, open-label, screening study. J. Inherit. Metab. Dis. 2007; 30 (5): 700–707.23. Levy H.L., Milanowski A., Chakrapani A., Cleary M., Lee P., Trefz F.K. et al. Efficacy of sapropterin dihydrochloride (tetrahydrobiopterin, 6R-BH4) for reduction of phenylalanine concentration in patients with phenylketonuria: a phase III randomised placebocontrolled study. Lancet. 2007; 370 (9586): 504–510.24. Lee P., Treacy E.P., Crombez E., Wasserstein M., Waber L., Wolff J. et al. Safety and efficacy of 22 weeks of treatment with sapropterin dihydrochloride in patients with phenylketonuria. Am. J. Med. Genet. Part A. 2008; 146 A: 2851–2859.25. Trefz F.K., Burton B.K., Longo N., Casanova M.M., Gruskin D.J., Dorenbaum A. et al. Efficacy of sapropterin dihydrochloride in increasing phenylalanine tolerance in children with phenylketonuria: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J. Pediatr. 2009; 154 (5): 700–707.26. Burton B.K., Nowacka M., Hennermann J.B., Lipson M., Grange D.K., Chakrapani A. et al. Safety of extended treatment with sapropterin dihydrochloride in patients with phenylketonuria: Results of a phase 3b study. Mol. Genet. Metab. 2011; 103 (4): 315–322.27. Wasserstein M., Burton B., Cederbaum S., Muenzer J., Scott R., Harding C. et al. Interim results of a Phase II, multicenter, openlabel study of sapropterin dihydrochloride in subjects with hyperphenylalaninemia related to primary BH4 deficiency. 58th Ann. Meeting of the American Society for Human Genetics (ASHG). Philadelphia, Pennsylvania. 2008.28. MerckKGaA news release. URL: http://www.presseportal.de/ pm/6873/2719805/merck-announces-positive-outcome-of-iiibstudy-for-kuvan