Системная воспалительная реакция как фактор прогноза при раке молочной железы. Часть I. Опухоль-промотирующее воспаление. Сывороточные маркеры воспаления

Полный текст

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующие позиции в структуре онкологических заболеваний, составляя 24,5% общего числа злокачественных новообразований женского населения в мире [1] и 21,7% — в России [2]. Современные методы хирургического, комбинированного и комплексного лечения РМЖ, при выборе которых, наряду с распространенностью опухолевого процесса, учитываются генетические и молекулярно-биологические особенности заболевания, позволяют достичь успешных результатов, благодаря чему существенно возросла продолжительность жизни больных [2]. Тем не менее РМЖ сегодня остается наиболее частой причиной онкологической смертности женщин [2].

В группах случаев РМЖ, сходных по клинико-патологическим и молекулярным характеристикам новообразования, чувствительность к лекарственной и лучевой терапии, успешность радикального лечения, длительность периода до наступления рецидива заболевания могут существенно различаться. Это свидетельствует о недостаточности спектра учитываемых в настоящее время критериев прогноза течения РМЖ и обосновывает необходимость поиска дополнительных параметров.

Накопленные к настоящему времени данные эпидемиологических, клинических и экспериментальных исследований демонстрируют убедительные доказательства того, что существенную роль в патогенезе злокачественных опухолей играют факторы, связанные с состоянием хронического воспаления. Описаны фундаментальные патогенетические механизмы, благодаря которым местные и системные воспалительные реакции могут влиять на процессы возникновения, роста и метастазирования новообразований, что легло в основу понятия опухоль-промотирующего воспаления [3–5].

На системном уровне наличие в организме хронического воспалительного процесса сопровождается увеличением концентрации в крови медиаторов воспаления, белков острой фазы воспаления и факторов роста, активацией факторов свертывания крови и окислительных процессов, а также нарушением соотношения популяций лейкоцитов периферической крови. Изменения со стороны сывороточных и гематологических показателей, свидетельствующие о хроническом воспалительном процессе, рассматриваются как потенциальные биомаркеры, которые могут быть ассоциированы с риском развития злокачественной опухоли и прогрессией онкологического заболевания [6, 7].

В первой части обзора представлены сведения о наиболее изученных при РМЖ системных биомаркерах хронического воспаления, а также анализ накопленных данных клинических исследований о предикторной и прогностической значимости показателей системной воспалительной реакции (СВР) у больных, получающих противоопухолевое лечение.

Методология поиска первоисточников. Поиск источников информации о результатах клинических исследований проводился с использованием электронного ресурса PubMed по ключевым словам «breast cancer patients», «prognosis», «chemotherapy response», «biomarkers of inflammation», с уточнением группы маркеров — «cytokines», «interleukin», «tumor necrosis factor alpha», «C-reactive protein». Историческая глубина поиска не ограничивалась. Всего рассмотрено 57 источников, для обзора отобрано 46 релевантных публикаций.

Опухоль-промотирующее воспаление

Хронические воспалительные заболевания различной этиологии, вызванные инфекционными агентами, действием раздражающих факторов и токсинов, аутоиммунными процессами, последствиями метаболических нарушений и клеточного старения, являются доказанными факторами риска развития злокачественных новообразований в различных органах [5]. Согласно сложившейся концепции, хроническое воспаление создает условия, способствующие появлению мутаций и эпигенетических нарушений, пролиферации и миграции клеток, формированию зон гипоксии, ремоделированию тканей, подавлению реакций специфического противоопухолевого иммунитета [5].

Роль хронического воспаления в возникновении неопластических изменений в эпителии молочной железы — на сегодняшний день предмет дискуссий. Так, в литературе обсуждается целый ряд прямых и косвенных указаний на возможный вклад в развитие РМЖ провоспалительных эффектов, обусловленных воздействием эстрогенов, активностью фибробластов или дисбиозом [8, 9]. Считается, что источником местных и системных провоспалительных стимулов может служить хроническое вялотекущее метавоспаление в гипертрофированной жировой ткани, с чем связывают повышенный риск развития РМЖ и неблагоприятный прогноз этого заболевания у женщин с ожирением [10].

В ткани инвазивной опухоли основой развития опухоль-промотирующего хронического воспаления могут являться нарастающая гипоксия, гибель клеток опухоли и стромы, деградация межклеточного матрикса, что приводит к образованию молекулярных продуктов, ассоциированных с повреждением (damage-associated molecular patterns, DAMPs), стимулирующих резидентные макрофаги и тучные клетки [11]. Помимо этого, мутации в генах TP53 и K-Ras способны активировать в опухолевых клетках сигнальные пути, опосредованные факторами транскрипции NF- B и STAT3, что индуцирует секрецию провоспалительных цитокинов непосредственно злокачественными клетками [12]. DAMPs, цитокины, хемокины и факторы гипоксии привлекают в очаг поражения макрофаги и другие клетки врожденного иммунитета, которые поддерживают патологический процесс путем выделения медиаторов воспаления по механизму положительной обратной связи [13].

Пара- и аутокринные эффекты цитокинов влияют на физиологию опухолевых клеток: повышается активность пролиферации, подавляется апоптоз, активируются процессы, вызывающие эпителио-мезенхимальный переход (ЭМП), и усиливается способность к миграции [14]. В ткани опухоли провоспалительные факторы поддерживают неоангиогенез, способствуют перестройке структуры стромального матрикса [15], а также формированию иммуносупрессивного микроокружения [5]. Кроме того, действие провоспалительных цитокинов повышает устойчивость опухолевых клеток к цитостатикам и таргетной терапии [14, 16].

Цитокины и другие медиаторы воспаления из очага поражения проникают в кровоток. На системном уровне это стимулирует выход из костного мозга незрелых клеток-предшественников, в том числе обладающих иммуносупрессорной активностью, а также подготавливает потенциальные зоны заселения метастазирующими клетками — провоспалительная среда считается фактором формирования преметастатических ниш [17].

В экспериментальных исследованиях описан парадоксальный эффект химиотерапии или лучевого лечения, когда воздействия, направленные на уничтожение опухоли, провоцируют метастазирование [18, 19]. Предполагается, что этот феномен может быть обусловлен развитием опухоль-промотирующего воспаления в ответ на некротическую гибель клеток, а также прямой стимуляцией в опухолевых клетках провоспалительных сигналов под действием повреждающих факторов [18].

Таким образом, при определенных условиях факторы воспаления как на местном, так и системном уровнях могут способствовать росту опухоли, распространению опухолевых клеток и образованию вторичных опухолевых очагов.

Реакции воспаления, индуцированные агрессивным поведением злокачественных клеток, находят отражение в морфологических особенностях опухолевой ткани, функциональной перестройке микроокружения опухоли, экспрессии в клетках генов и их продуктов, связанных с воспалительным ответом, изменением субпопуляционного состава клеточного инфильтрата [5]. Системные эффекты опухоль-промотирующего воспаления проявляются увеличением в циркулирующей крови цитокинов, хемокинов, эйкозаноидов, факторов роста и белков острой фазы воспаления, а также изменением состава клеток периферической крови. В настоящей части обзора рассматриваются биологические свойства, патогенетическая роль и клиническая значимость сывороточных маркеров воспаления при РМЖ.

Сывороточные маркеры системной воспалительной реакции

Провоспалительные цитокины

Цитокины — биологически активные секреторные белки и полипептиды, которые выступают основными медиаторами межклеточных взаимодействий в норме и при патологических состояниях, отвечая за динамическую регуляцию деления, дифференцировки и реактивности клеток различного типа [20]. По биологическим эффектам принято выделять цитокины, которые индуцируют воспалительный ответ (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17 и др.) или ингибируют реакции воспаления (ИЛ-4, ИЛ-10, TGFβ и др.). В большинстве своем цитокины обладают плейотропным действием, и их биологические эффекты в отношении разных клеток-мишеней могут отличаться [20].

В ткани злокачественной опухоли цитокины продуцируются как опухолевыми клетками, так и клетками опухолевого микроокружения — иммунными клетками, инфильтрирующими опухоль, фибробластами, эндотелием и перицитами кровеносных сосудов, а также мультипотентными стромальными клетками [15]. В системном кровотоке, помимо лейкоцитов, источником множества цитокинов являются тромбоциты [21].

Вследствие плейотропности и сетевого характера действия провоспалительных цитокинов их экспрессия индуцирует продукцию целого ансамбля других медиаторов воспаления и факторов роста в опухолевых клетках и их микроокружении [15]. Благодаря пара- и аутокринному действию и будучи связанными динамическими взаимодействиями цитокины могут вносить дополнительный вклад в опухолевую прогрессию, способствуя формированию индифферентного к клеткам новообразования иммунного окружения и поддерживая пролиферативный, ангиогенный, инвазивный и метастатический потенциалы опухоли [15, 22].

У больных РМЖ наблюдается повышение сывороточных уровней различных медиаторов воспаления и факторов роста [23–25], описаны специфические изменения в целых кластерах цитокинов [26]. Среди индивидуальных маркеров СВР наибольшее внимание на протяжении последних 10 лет привлечено к трем провоспалительным цитокинам — ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α.

Интерлейкин-6. ИЛ-6 — главный плейотропный провоспалительный цитокин, который продуцируется макрофагами, моноцитами, стромальными, гематопоэтическими, мышечными и эпителиальными клетками, а также адипоцитами [21, 27]. В норме ИЛ-6 является одним из ключевых цитокинов, определяющих развитие воспаления и иммунологических реакций, и вовлечен в регуляцию процессов гемопоэза, ангиогенеза, репродукции, формирование нервной системы и ремоделирование костной ткани [27].

Клеточные линии РМЖ продуцируют ИЛ-6 in vitro, причем клетки, не несущие рецепторов эстрогена (РЭ^–) и прогестерона (РП^–), производят этот цитокин в бóльших количествах, чем РЭ⁺РП⁺-клетки [28]. В ткани РМЖ, помимо опухолевых клеток, ИЛ-6 секретируется клетками стромы — опухоль-ассоциированными макрофагами и фибробластами, Т-лимфоцитами, незрелыми миелоидными супрессорными клетками и адипоцитами [29].

Ауто- и паракринные эффекты ИЛ-6 осуществляются при взаимодействии с мембранными рецепторами (mIL-6R — классический путь) либо транссигналингом — при связывании с растворимыми рецепторами (sIL-6R) [29]. В ткани РМЖ рецепторы к ИЛ-6 есть как на опухолевых, так и на иммунных клетках микроокружения. Образующийся комплекс ИЛ-6 с рецептором димеризуется, взаимодействует с мембранным белком gp130, что активирует сигнальный путь JAK/STAT3 и транскрипционный фактор NF- B — центральный регулятор экспрессии генов иммунного ответа и клеточного цикла [27]. Эти события стимулируют секрецию клеткой других цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-8, ФНО-α, TGFβ, онкостатина М и др.), в результате чего формируется аутокринная провоспалительная петля. Активация JAK/STAT3 запускает продукцию многочисленных факторов, подавляющих апоптоз, стимулирующих пролиферацию, ангиогенез и способность опухолевых клеток к инвазии и метастазированию [29].

Сверхэкспрессия ИЛ-6 в опухолевых клетках ассоциирована с формированием фенотипа множественной лекарственной устойчивости [30]. Показано, что химиопротекторный эффект ИЛ-6 реализуется путем увеличения экспрессии в клетках мембранного транспортера — P-гликопротеина (MDR1) [16], а также через аутокринную индукцию фенотипа стволовых опухолевых клеток [31]. Ингибиторы активности или синтеза ИЛ-6, такие как нейтрализующие антитела и малые интерферирующие РНК, частично или полностью восстанавливают чувствительность клеток РМЖ к паклитакселу и доксорубицину in vitro [32].

ИЛ-6, секретируемый опухолевыми и стромальными клетками, индуцирует развитие иммуносупрессии за счет торможения процессов созревания Т-хелперов 1 типа и дендритных клеток, поляризации макрофагов в сторону противовоспалительного фенотипа М2, активации секреторной активности миелоидных супрессорных клеток [33]. Все это приводит к снижению активности реакций врожденного иммунитета и способствует уклонению опухолевых клеток от иммунного надзора.

Таким образом, опосредованные ИЛ-6 сигналы играют существенную роль в прогрессии злокачественных новообразований, поддерживая формирование всех составляющих агрессивного опухолевого фенотипа.

Интерлейкин-8. ИЛ-8 принадлежит к семейству хемокинов (соответствующее альтернативное обозначение — CXCL8), секретируется макрофагами, эпителиальными и эндотелиальными клетками, гладкомышечными клетками дыхательных путей [34]. ИЛ-8 является хемотаксическим фактором, а также мощным индуктором ангиогенеза [34]. Хемотаксическая активность ИЛ-8 привлекает в область воспаления нейтрофилы, стимулирует их подвижность и фагоцитарную активность.

В ткани РМЖ, помимо клеток микроокружения, ИЛ-8 секретируется опухолевыми клетками, являясь аутокринным стимулом пролиферации и инвазии, а также оказывает паракринный иммуносупрессивный эффект [35].

Секреция ИЛ-8 клетками потенциируется множеством факторов, включая активные формы кислорода, гипоксию, провоспалительные цитокины и хемокины (ФНО-α, CXCL6, CXCL12), и опосредована активностью NF- B [35]. Плейотропное действие ИЛ-8 обусловлено его взаимодействием с рецепторами на поверхности опухолевых клеток и клеток микроокружения [35]. Рецепторы ИЛ-8 — CXCR-1 и CXCR-2 — экспрессируются на клетках РМЖ всех молекулярных подтипов [36], в том числе и на стволовых опухолевых клетках (CD44⁺/ CD24^–) [37]. Активация рецепторов ИЛ-8 индуцирует внутриклеточные сигналы, ведущие к продукции факторов ангиогенеза, активации пролиферации и подвижности, а также повышенной жизнестойкости опухолевых клеток. Спе-цифический блок рецепторов CXCR1 in vitro и на модели ксенографта РМЖ у мышей вызывает апоптоз стволовых опухолевых клеток [38].

Cтойкая экспрессия ИЛ-8 в клеточных линиях РМЖ ассоциирована с их фенотипической резистентностью к цитостатикам [32], а ингибиторы ИЛ-8 или нокаут кодирующего его гена приводят к восстановлению химио-чувствительности клеток РМЖ [32, 39].

Фактор некроза опухоли альфа. ФНО-α — многофункциональный цитокин, который продуцируется активированными макрофагами, лимфоцитами, тучными клетками, клетками эндотелия и фибробластами [40]. Он играет важную роль в процессах пролиферации, дифференцировки и программируемой гибели клеток и является одним из ключевых регуляторов воспалительных и иммунных реакций [40]. ФНО-α существует в мембраносвязанной и свободной формах, способных взаимодействовать с рецепторными молекулами на поверхности клеток. Рецепторы ФНО-α — TNFR1 и TNFR2 — экспрессируются как на клетках крови, так и на опухолевых клетках, включая РМЖ [40].

В ткани РМЖ ФНО-α секретируется опухоль-ассоциированными макрофагами и фибробластами, лимфоцитами, а также собственно клетками опухоли. Биологическая активность ФНО-α неоднозначна и зависит от формирования нисходящих внутриклеточных сигнальных каскадов [41]. Взаимодействие ФНО-α с рецепторами может, с одной стороны, индуцировать процесс апоптоза, оказывая цитотоксическое действие, а с другой — активировать в клетках сигнальную систему NF- B, тем самым провоцируя образование провоспалительных медиаторов, что поддерживает состояние хронического воспаления и иммуносупрессию в опухолевой ткани [41]. С активацией оси ФНО-α/NF- B связывают индукцию процессов ЭМП, инвазии и метастазирования [42], а также резистентность клеток РМЖ к лекарственным воздействиям [43]. Клетки РМЖ устойчивы к ФНО-α-индуцированному апоптозу, а опосредованные активацией рецепторов ФНО-α альтернативные сигнальные пути приводят к увеличению экспрессии генов, отвечающих за пролиферацию и выживание клеток-мишеней [40]. Кроме того, показано, что эффекты ФНО-α способствуют увеличению пула стволовых опухолевых клеток [44].

Клиническая значимость провоспалительных цитокинов при РМЖ. В крови больных РМЖ повышенный, по сравнению со значениями в норме, уровень ИЛ-6 определяется в 22–48% случаев [45–48]. По данным большинства публикаций, это коррелирует с увеличением распространенности опухолевого процесса: средние значения сывороточного уровня ИЛ-6 у больных с III–IV стадией РМЖ достоверно превышают таковые у больных с I–II стадией заболевания [49–54].

В ряде исследований обнаруживается достоверная взаимосвязь повышенного уровня ИЛ-6 с размером первичной опухоли [55], поражением регионарных лимфатических узлов [49, 55–57], лимфоваскулярной инвазией [56]. У больных с IV стадией РМЖ отмечается корреляция между увеличением уровня ИЛ-6 и метастатическим поражением печени, плевры, костей и мягких тканей [45, 58]. Однако, согласно результатам метаанализа S. Lin et al., опубликованного в 2015 г. и охватывающего 13 работ (3224 больных), экспрессия ИЛ-6 в тканях и его содержание в сыворотке крови не ассоциированы с параметрами T и N (по TNM-классификации), а также с гистологическим типом РМЖ [59]. Неясным остается и вопрос о том, существует ли корреляция между содержанием ИЛ-6 в крови и молекулярным подтипом опухоли: данные одних исследований свидетельствуют о наличии взаимосвязи между уровнем ИЛ-6 и экспрессией рецепторов эстрогенов и HER2 [56, 57], однако другие работы этого не подтверждают [47, 49].

По результатам метаанализа S. Lin et al. повышенный сывороточный уровень ИЛ-6 у больных РМЖ до начала лечения не коррелирует с безрецидивной выживаемостью (БРВ), но достоверно ассоциирован с низкой общей выживаемостью (ОВ), при этом величина отношения рисков (hazard ratio, HR) неблагоприятного исхода составляет 2,15 (p < 0,001). Эта корреляция, по заключению авторов, лучше проявлялась в исследованиях с относительно коротким временем мониторинга (HR — 2,88; p < 0,001), а наибольшая ее выраженность наблюдалась при IV стадии РМЖ (HR — 3,14; p < 0,001) [59]. Результаты более поздних исследований в целом согласуются с этими выводами. По данным J.A. Sparano et al. из 36 сывороточных биологических маркеров, исследованных у больных HER-2-негативным РМЖ I–III стадии до начала лечения, только четыре (ИЛ-6, ИЛ-17А, MDC и VEGF-A) достоверно коррелировали с последующим развитием отдаленных метастазов, и только для ИЛ-6 была получена статистически достоверная взаимосвязь с прогнозом при поправке на множественное тестирование [60]. T. Shimura et al. характеризуют уровень ИЛ-6 как значимый и независимый фактор прогноза ОВ больных местнораспространенным РМЖ (HR — 13,23; р = 0,03), но не обнаруживают достоверной связи показателя с БРВ [47]. В то же время A.S. Noman et al. получили, что высокий сывороточный уровень ИЛ-6 ассоциирован с коротким периодом ремиссии у больных метастатическим РМЖ (HR — 5,36; р = 0,0003) [51].

Сведения о влиянии химиотерапии на сывороточный уровень ИЛ-6 у больных РМЖ неоднозначны. Так, одни авторы сообщают об увеличении содержания ИЛ-6 в крови пациенток на фоне четырех курсов неоадъювантной химиотерапии [54], другие, напротив, наблюдают снижение концентрации ИЛ-6 в крови после завершения лекарственного лечения, в частности, у больных метастатическим РМЖ [51]. Авторы, оценивавшие непосредственные результаты химиотерапии у больных РМЖ, отмечают, что низкий исходный сывороточный уровень ИЛ-6, а также его снижение на фоне лечения коррелируют с достижением полного или частичного ответа опухоли на лечебное воздействие [53, 55, 61, 62].

Данные о корреляции между содержанием в крови ИЛ-8 с клинико-морфологическими параметрами при РМЖ разноречивы. Так, одни авторы обнаруживают достоверное возрастание среднего уровня ИЛ-8 с увеличением стадии заболевания, бóльшим размером первичной опухоли, метастазами в регионарных лимфатических узлах [53, 57, 63]; при метастатическом РМЖ отмечают связь между количеством и локализацией отдаленных метастазов с уровнем в крови ИЛ-8 [63, 64], в то время как другие не находят подобных корреляций [49, 65]. В большинстве исследований не отмечено связи между сывороточным уровнем ИЛ-8 и молекулярным подтипом РМЖ [49, 63–65].

Оценка прогностической значимости ИЛ-8 при РМЖ более однозначна: низкий сывороточный уровень ИЛ-8 до начала лечения как при местнораспространенном, так и при метастатическом раке ассоциирован с лучшей ОВ больных [49, 63, 64]. Снижение уровня ИЛ-8 после окончания курса химио- или радиотерапии у пациенток, получающих консервативное лечение, коррелирует с полным или частичным ответом опухоли на терапевтическое воздействие [53]. Сохранение повышенного уровня ИЛ-8 в крови или его нарастание на фоне химиотерапии у больных метастатическим РМЖ является независимым фактором высокого риска развития рецидива заболевания (HR для БРВ и ОВ соответственно — 6,52 и 8,38; р < 0,01) [64].

Повышенный сывороточный уровень ФНО-α у больных РМЖ описан в целом ряде работ [56, 66–68]. Отдельные авторы сообщают о корреляции уровня ФНО-α с распространенностью опухолевого процесса [56, 57], низкой степенью дифференцировки опухоли, наличием лимфоваскулярной инвазии и количеством пораженных лимфатических узлов [50]. Однако в других исследованиях достоверных отличий содержания ФНО-α в крови у больных РМЖ и у здоровых лиц не установлено, связь показателя с клинико-морфологическими особенностями заболевания также отсутствует [23, 45, 46, 69].

Сведения о прогностической значимости при РМЖ сывороточного уровня ФНО-α ограничены. Так, J.W. Kim et al. показали, что низкое содержание ФНО-α ассоциировано с более продолжительной ремиссией у больных с IV стадией заболевания, получающих лечение таксанами в сочетании с золедроновой кислотой [70]. Низкий уровень ФНО-α, по данным U. Berberoglu et al., является предиктором полного ответа РМЖ на неоадъювантную химиотерапию [66]. Cочетанное повышение до операции сывороточного уровня четырех биологических маркеров — ФНО-α, ИЛ-6, HER-2 и TGF-β — по данным другой группы авторов, является фактором высокого риска рецидива и прогрессирования РМЖ (HR — 22,96; p < 0,001) [50].

С-реактивный белок и его клиническая значимость при РМЖ

С-реактивный белок (СРБ) — многофункциональный полипептид, уровень которого в крови возрастает при инфекциях, травмах, остром и хроническом воспалении, аутоиммунных процессах [71]. Синтезируется СРБ преимущественно клетками печени в ответ на повышение уровня провоспалительных цитокинов в крови (ИЛ-6, ИЛ1β и ФНО-α), однако его источниками могут служить жировая и легочная ткани, канальцы кортикального слоя почек [72].

Основной пул сывороточного СРБ представляет его пентамерная форма (pCRP). Также описаны мономерные (mCRP), фибриллярные и другие формы СРБ, которые отличаются от нативного СРБ биологическими свойствами [73]. Изоформы СРБ способны взаимодействовать с компонентами бактериальных клеток, фосфатидилхолином клеточных мембран, белком комплемента C1q, липопротеинами, интегрином α_vβ₃. Основные мишени pCRP и mCRP — рецепторы иммуноглобулинов (CD32, CD64 и CD89), представленные на макрофагах, тромбоцитах, моноцитах, гранулоцитах и эндотелиальных клетках и связанные с сигналами активации пролиферации, дифференцировки, дегрануляции клеток, фагоцитозом и секрецией цитокинов [72]. По данным экспериментальных исследований, эффекты рCRP носят противовоспалительный характер и ассоциированы с хроническим воспалением, в то время как mCRP обладает провоспалительными свойствами и способен оказывать противоопухолевое действие, в первую очередь за счет активации макрофагов [74].

У онкологических больных часто наблюдается повышение концентрации СРБ в крови [75], что может быть обусловлено в том числе хроническим воспалением, развивающимся в опухоли, некрозом ткани, присоединением инфекции, иммуносупрессией и последствиями химиотерапии. Неспецифический характер СРБ как маркера воспаления, существование разных изоформ СРБ с разной биологической активностью, а также неоднозначная роль этих изоформ при начальных и распространенных стадиях заболевания создают объективную сложность клинической интерпретации уровня СРБ у онкологических больных [75].

Систематические исследования, направленные на изучение клинической значимости СРБ при РМЖ, ведутся на протяжении последних 30 лет. В клинических исследованиях помимо определения абсолютного уровня СРБ широко используют кумулятивный показатель, сочетающий оценку содержания в сыворотке крови СРБ и концентрации альбумина (Glasgow prognostic score, GPS, или модифицированный GPS, mGPS) [76].

Установлена ассоциация повышенного содержания СРБ в крови с риском развития РМЖ у женщин, более выраженная в азиатской популяции, чем в европейской или американской (величина отношения шансов (odds ratio, OR) составила 1,57; 1,12 и 1,08 соответственно) [77]. Однако, в отличие от опухолей ряда других локализаций, экстремально высокие уровни СРБ (> 50 мкг/мл) при РМЖ встречаются редко [75]. Реже, чем при других злокачественных опухолях, обнаруживают и высокие значения GPS (21% случаев против 46% при раке предстательной железы и 68% при раке легкого) [78].

Ряд исследователей обращает внимание на выраженную корреляцию между увеличением в крови больных РМЖ уровней СРБ и ИЛ-6 [45, 79, 80], что отражает патофизиологическую взаимосвязь между этими маркерами воспаления. Результаты первых метаанализов показали достоверную корреляцию повышенного сывороточного уровня СРБ у больных РМЖ до начала лечения с низкими показателями ОВ, БРВ и опухоль-специфической выживаемости (HR — 1,62; 1,81 и 2,08 соответственно) [81].

В исследованиях последних лет повышенный уровень СРБ расценивается как фактор высокого риска рецидива заболевания у больных с I–III стадиями РМЖ (HR — 3,97; p = 0,004 [82]; HR — 18,6; p = 0,007 [47]) и значимый фактор неблагоприятного прогноза у больных метастатическим РМЖ [83]. Другие авторы обнаруживают корреляцию СРБ только с показателем ОВ [52]. Описана взаимосвязь исходного уровня СРБ у больных РМЖ с ответом опухоли на химиотерапию [84, 85], а также с частотой и тяжестью токсических эффектов лекарственного лечения [80, 86].

Недавний систематический анализ, представленный M.K. Mikkelsen et al. и включающий публикации с 1990 по 2021 г. (35 исследований, 20 936 больных), привел авторов к заключению, что достоверная корреляция сывороточного уровня СРБ с ОВ пациенток имеет место при метастатическом РМЖ (HR — 1,87), но не подтверждается при местнораспространенном раке, а как предиктивный показатель эффективности химиотерапии СРБ требует дополнительного изучения [87].

Дизайн исследований как проблема сравнительного анализа данных о сывороточных маркерах воспаления при РМЖ

Данные большинства опубликованных исследований свидетельствуют, что клиническая значимость уровня провоспалительных цитокинов и СРБ при РМЖ зависит от стадии заболевания. Есть указания на то, что у больных РМЖ, получающих противоопухолевую лекарственную терапию, динамика уровня сывороточных цитокинов зависит от используемых препаратов и режима лечения [46, 88]. Однако систематических работ, выполненных в однородных по клиническим характеристикам и виду лечения когортах больных РМЖ, на сегодняшний день недостаточно. В большинстве исследований не учитывается гормональный и нутритивный статус пациенток. Кроме того, в разных исследованиях используют разные системы оценки результатов определения маркеров воспаления. Все это затрудняет сравнительный анализ имеющихся данных, определение целевой группы пациенток, для которых анализ этих показателей был бы наиболее информативен как прогностический или предиктивный фактор, а также осложняет выработку рекомендаций для индивидуальной оценки активности СВР.

Существенной проблемой, ограничивающей возможности использования сывороточных маркеров воспаления как вспомогательных критериев прогноза заболевания при злокачественных опухолях в целом и у больных РМЖ в частности, является их неспецифичность в отношении онкологической патологии. В подавляющем большинстве публикаций наличие хронических воспалительных заболеваний инфекционной, аллергической или другой природы не является критерием исключения больных из исследования и не принимается во внимание при анализе данных. С одной стороны, проявления сопутствующей воспалительной патологии, очевидно, способны исказить корректность интерпретации результатов, а с другой — исходя из существующих представлений, системные факторы хронического воспаления могут влиять на развитие местного патологического процесса у онкологических больных. Кроме того, до настоящего времени остается неясным, является ли повышение уровней провоспалительных цитокинов при РМЖ результатом наличия значительной опухолевой массы и метастазов или именно увеличение содержания медиаторов воспаления в системном кровотоке и тканях способствует прогрессии опухоли до поздней клинической стадии.

Применение высокопроизводительных технологий в исследованиях СВР дает возможность проводить одномоментную оценку множества цитокинов и факторов роста, формировать кластеры параметров, которые характеризуют определенные иммунные процессы и регуляторные взаимосвязи [89, 90], объективно выделять статистически значимые корреляции [60], выявлять новые значимые маркеры воспаления [91]. Все это должно способствовать более глубокому и адекватному пониманию сложных патофизиологических механизмов СВР у онкологических больных и дать предпосылки созданию информативных комплексных алгоритмов для надежной оценки прогноза заболевания.

Результаты сравнительных исследований, в том числе с использованием расширенной панели маркеров воспаления, показывают, что корреляция между уровнями ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α и другими цитокинами в крови у больных выражена слабо [47, 57, 91]. Это заставляет предполагать, что увеличение содержания циркулирующих провоспалительных цитокинов при РМЖ обусловлено различными источниками и подвержено разным механизмам регуляции.

Множество цитокинов продуцируется клетками крови и воспалительного инфильтрата тканей. Клиническую значимость определения соотношения популяций клеток периферической крови, отражающих наличие СВР у больных РМЖ, планируется рассмотреть во второй части обзора.

Заключение

Большинство накопленных клинических данных свидетельствует о том, что изменения системных показателей, указывающие на наличие хронического воспалительного процесса, — содержания в крови ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, СРБ — у больных РМЖ ассоциированы с большей распространенностью злокачественного процесса, морфологическими признаками агрессивности опухолевого роста, низкой частотой ответа опухоли на химиотерапию, низкой общей и безрецидивной выживаемостью пациенток. Эти результаты подтверждают существенную роль факторов хронического воспаления в прогрессии РМЖ и свидетельствуют о необходимости проведения систематических исследований в данном направлении.

В перспективе определение у больных уровня сывороточных маркеров СВР может стать дополнительным фактором, способным улучшить надежность клинической оценки прогноза заболевания, служить обоснованием для выбора оптимальной лечебной тактики, включая использование в лечении РМЖ таргетных противовоспалительных средств.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа осуществлена за счет финансирования по месту работы авторов.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. Н.С. Сергеева — формирование концепции поисково-аналитической работы, критический анализ источников литературы, написание разделов обзора; Т.А. Кармакова — анализ и систематизация данных литературы, написание разделов обзора; М.А. Поляк — поиск источников литературы, написание разделов обзора, подготовка рукописи к публикации; И.И. Алентов — поиск источников литературы, написание разделов обзора, подготовка рукописи к публикации; А.Д. Каприн — критический анализ рукописи с внесением ценного интеллектуального содержания и одобрение окончательной версии. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили итоговую версию до публикации.

Об авторах

Наталья Сергеевна Сергеева

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена

Email: prognoz.01@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7406-9973
SPIN-код: 1805-8141
Scopus Author ID: 7102748586
ResearcherId: I-2033-2014

д.б.н., профессор

Россия, Москва

Татьяна Анатольевна Кармакова

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена

Автор, ответственный за переписку.
Email: kalmar123@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8017-5657
SPIN-код: 4364-6134
Scopus Author ID: 6603382243
ResearcherId: L-3592-2018

д.б.н.

Россия, Москва

Марианна Александровна Поляк

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена

Email: marianna29@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3347-3106
SPIN-код: 1134-3930
Россия, Москва

Игорь Игоревич Алентов

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена

Email: igoralentov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5920-5823
SPIN-код: 9992-7676
Scopus Author ID: 54683346300

к.б.н.

Россия, Москва

Андрей Дмитриевич Каприн

Национальный медицинский исследовательский центр радиологии; Российский университет дружбы народов

Email: kaprin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8784-8415
SPIN-код: 1759-8101
Scopus Author ID: 6602709853

д.м.н., профессор, академик РАМН

Россия, Обнинск, Калужская область; Москва

Список литературы

Дополнительные файлы