Роль цитокинов в патогенезе открытоугольной глаукомы

Полный текст

Введение

Глаукома представляет собой группу оптических нейропатий, характеризующихся прогрессивной гибелью ганглиозных клеток сетчатки с развитием типичной глаукомной атрофии зрительного нерва, и сужением периферических границ полей зрения и, по данным ВОЗ, является одной из ведущих причин необратимой слепоты во всем мире [1]. К 2040 г. ожидается увеличение числа таких больных до 111,8 млн [2]. Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ), псевдоэксфолиативная (ПЭ) глаукома являются наиболее частыми клиническими формами глаукомы. Несмотря на ряд общих черт с ПОУГ, для ПЭ-глаукомы характерны устойчивость к медикаментозной терапии и более быстрое прогрессирование симптомов [3]. Возраст является одним из факторов риска развития глаукомы [1], а повышение внутриглазного давления (ВГД) — одним из основных факторов риска прогрессии ПОУГ [4]. Исследования последних лет убедительно свидетельствуют о роли иммунной системы в развитии глаукомы. Вместе с тем ее патогенез остается не до конца изученным.

Трабекулярный аппарат на протяжении всей жизни выполняет функцию регуляции и поддержания постоянного уровня ВГД. Основное препятствие оттоку водянистой влаги (ВВ) при глаукоме находится в области внутренней стенки шлеммова канала и юкстаканаликулярной ткани [5]. Нормальное функционирование трабекулярного аппарата в постоянно меняющихся условиях возможно только при наличии точного динамического взаимодействия между клетками и экстрацеллюлярным матриксом (ЭЦМ) в трабекулярном аппарате. Это взаимодействие осуществляется посредством выработки различных цитокинов, хемокинов, нейротрофических факторов и других сигнальных молекул, которые участвуют в синтезе, деградации и модификации различных компонентов ЭЦМ трабекулярной сети [6]. В сетчатке и зрительном нерве микроглия, кроме фагоцитарной функции, вырабатывая различные медиаторы, участвует в ремоделировании компонентов ЭЦМ при формировании и нормальном функционировании нейрон-глиальной сети. Сбалансированная и контролируемая активация микроглии — необходимое условие сохранения гомеостаза в сетчатке, а также нейропротекции и регенерации ткани [7].

Снижение количества клеток в трабекулярной сети, смена их фенотипа, а также субклиническое воспаление [8] являются характерными изменениями трабекулярного аппарата, ассоциированными с возрастом. Подобные возрастные изменения происходят и в сетчатке.

Паравоспаление, хроническое воспаление

Субклиническое воспаление (паравоспаление) — неотъемлемая часть возрастных изменений, представляющая собой адаптивный ответ иммунной системы на накопление в тканях низкоуровневых стрессов. Данный процесс характеризуется секрецией различных цитокинов и хемокинов и регулируется главным образом резидентными макрофагами [9]. При продолжительном существовании стрессовых факторов автономная система на клеточном уровне не может обеспечить возврат клеток к нормальному состоянию, и они подвергаются старению или гибели [10]. Стареющие клетки, несмотря на остановку клеточного цикла, выраженную дисфункцию митохондрий, сохраняют секреторную активность и могут продуцировать активные формы кислорода, разнообразные провоспалительные цитокины и хемокины (секреторный фенотип, ассоциированный со старением): интерлейкин-6 (IL-6), IL-8, фактор некроза опухоли-α (TNF-α), IL-1α/β, белок хемотаксиса моноцитов-1/2 (MCP-1/2) и CX3CL1 (фракталкин), а также инсулиноподобный фактор роста (IGF)/IGFR и колониистимулирующие факторы (G-CSF, GM-CSF) [11], что связано с активацией p38 MAPK и NF-κB. Спектр белковых молекул, продуцируемых стареющими клетками, может отличаться в различных тканях. Эти медиаторы оказывают воздействие на соседние клетки, влияя на пролиферацию, дифференцировку или усиливая процессы старения в них. При неэффективности локальных воспалительных реакций резидентные макрофаги высвобождают дополнительные цитокины и хемокины для привлечения циркулирующих моноцитов. При попадании тканевых факторов в общую циркуляцию может активироваться системное воспаление [9]. В 2014 г. для характеристики ассоциированного с возрастом системного хронического воспаления, которое вызывается стареющими клетками, протекает бессимптомно и является деструктивным для организма, был предложен термин «inflamaging» (инфламэйджинг) [12]. Таким образом, дисрегуляция паравоспаления вследствие увеличения стрессовой нагрузки или генетической предрасположенности ведет к гиперактивации иммунной системы и повышению уровня воспаления, что влияет на гомеостаз тканей, способствует повышению их чувствительности к стрессовым воздействиям и выступает ключевым моментом в развитии большинства глазных и общих заболеваний, связанных с возрастом [13]. Однако тонкие механизмы, посредством которых стареющие клетки приводят к развитию ассоциированных с возрастом заболеваний, недостаточно изучены.

Данных об уровне паравоспаления в переднем отрезке глаза не так много. На примере пациентов с катарактой было показано увеличение с возрастом в ВВ следующих цитокинов: IFN-γ, IL-13, IL-6, IL-12(p70), IL-10, CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1α, воспалительный белок макрофагов-1α), CCL4 (MIP-1β), CXCL8 (IL-8), CXCL9 (MIG, монокин, индуцированный интерфероном-γ), CXCL10 (IP-10, индуцированный интерфероном-γ белок 10 kDa), IFN-α2 и VEGF. IL-17 является единственным цитокином, концентрация которого снижалась с возрастом [14]. Концентрация таких цитокинов, как IL-2, IL-4, IL-5, IL-1β и TNF-α, была на низком уровне в исследуемых группах. Повышенные уровни IFN-γ, CXCL9, CXCL10, но не IL-2, IL-4 или IL-5 могут указывать на активацию натуральных киллеров [14]. Увеличение уровней IL-13, IL-10, CCL2, CCL3 и CCL4 с возрастом может свидетельствовать об активации резидентных макрофагов по М2-пути. Данные клетки участвуют в Th2-иммунном ответе, репарации и ремоделировании тканей, снижают интенсивность воспаления [15]. Поэтому, несмотря на повышение провоспалительных цитокинов с возрастом, данных об активизации воспаления в переднем отрезке глаза получено не было. Подобные изменения уровня цитокинов с возрастом были показаны и в сетчатке [13].

Фагоцитоз

Процесс фагоцитоза играет важную роль в поддержании нормального функционирования трабекулярной сети, а также патогенезе как ПОУГ, так и вторичной глаукомы, обусловленной накоплением эритроцитов, пигментных гранул, иммунных клеток, хрусталиковых масс и псевдоэксфолиативного материала [16]. Фагоцитарную функцию выполняют клетки трабекулярной сети, а также резидентные и привлекаемые из окружающих тканей моноциты/макрофаги [17]. В ряде работ было показано наличие дендритных клеток и макрофагов в межтрабекулярном пространстве, а также более выраженное присутствие антигенпрезентирующих клеток в нефильтрующей части трабекулярной сети и в области увеосклерального оттока, а также в области наружной стенки шлеммова канала и коллекторных канальцев [18]. На модели пигментной глаукомы было продемонстрировано, что, фагоцитировав пигментные гранулы, моноциты свободно проникали в полость шлеммова канала и далее в венозное русло [17, 19]. Кроме того, была выявлена свободная циркуляция моноцитов в трабекулярной сети и в обычных условиях [20]. С возрастом вследствие «воспалительного старения» (инфламэйджинга) клеток иммунной системы происходят снижение фагоцитарной функции и дисрегуляция секреции воспалительных цитокинов [21].

Клетки трабекулярной сети, кроме фагоцитарной функции, в физиологических условиях вырабатывают MCP-1, CXCL6 (GCP2, белок хемотаксиса гранулоцитов 2) и IL-8, что способствует привлечению моноцитов из окружающих тканей. Под действием различных стимулов (лазерного излучения, механического растяжения, воздействия провоспалительных цитокинов) клетки трабекулярной сети, а также моноциты, выделяя IL-1β, IL-1α, TNF-α, IL-8, IL-6 и др., улучшают отток ВВ, повышая проницаемость эндотелия шлеммова канала. Однако какой подтип моноцитов — CD14highCD16⁻ или CD14lowCD16⁺ — участвует в этом процессе, не ясно [19]. В то же время известно, что нарушение взаимодействия различных фенотипов моноцитов/макрофагов или длительная активация этих клеток могут приводить к повреждению ткани. Таким образом, в поддержании гомеостаза путей оттока ВВ и постоянства ВГД принимают активное участие клетки иммунной системы, однако точные механизмы взаимодействия макрофагов/моноцитов и эндотелия шлеммова канала / трабекулярной сети и их роль в патогенезе глаукомы остаются недостаточно изученными.

Эпителиально/эндотелиально-мезенхимальная трансдифференцировка

В организме в процессе эмбрионального развития и в течение всей жизни постоянно протекают процессы ремоделирования в различных тканях [22]. Происходящие при этом синтез и деградация компонентов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) являются результатом динамического взаимодействия различных типов клеток, ростовых факторов, воспалительных цитокинов и компонентов ЭЦМ. При нарушении данного взаимодействия происходит выраженное неконтролируемое отложение компонентов ЭЦМ с изменением нормальной структуры ткани, которое лежит в основе многих заболеваний, связанных с фиброзом [23]. Этот процесс, обычно продолжающийся на протяжении многих месяцев/лет, в конечном итоге приводит к полной потере функции органа. Основой фиброзных изменений является эпителиально/ эндотелиально-мезенхимальная трансдифференцировка (ЭМТ), при которой различные клетки трансформируются в миофибробласты. Данные клетки синтезируют в повышенном количестве белки ЭЦМ (коллагены I, III, IV, VI, фибронектин, тенасцин-С) и компоненты актинового цитоскелета (α-гладкомышечный актин), приводя к нарушению состава, организации и механических свойств ЭЦМ и ткани в целом. Повышение ригидности матрикса приводит к нарушению функционирования клеток, вызывая хронический стресс, что усугубляет имеющиеся нарушения. Процесс ЭМТ контролируется через Smad-зависимый и независимые (MAPK (p38, JNK, ERK1, ERK2), а также PI3K/Akt/mTOR) сигнальные пути. В норме миофибробласты гибнут вследствие апоптоза. Однако ригидность, плотность тканей/ ЭЦМ (механический стресс), локальные ростовые факторы (трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1), эндотелин-1 (ЭЛ-1)) подавляют апоптоз, стимулируют трансформацию и поддерживают активность миофибробластов через положительную обратную связь. Механический стресс, сокращение миофибробластов активируют латентную форму TGF-β1, что способствует дальнейшей выработке ЭЦМ и сократимости миофибробластов [24]. Кроме фибробластов, эпителиальных клеток, подобная трансформация происходит и с эндотелиальными клетками. В результате этого комплексного процесса клетки отслаиваются от подлежащего слоя, за счет перестройки цитоскелета становятся вытянутыми, приобретая веретенообразную форму, теряют присущие им маркеры (VE-кадгерин, CD31/PECAM-1, фактор Виллебранда) и приобретают свойства и маркеры миофибробластов (α-гладкомышечный актин, фибробласт специфический белок 1, виментин и коллаген I, IV типов). Также этот процесс характеризуется повышенной продукцией тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ [23]. В регулировании данного процесса принимают активное участие различные цитокины и ростовые факторы: TGF-β1, TGF-β2, IL-1β, TNF-α, эндотелиальный фактор роста сосудов А (VEGFА), ЭЛ-1, фактор, индуцированный гипоксией-1α (HIF-1α), кавеолин-1 (играет роль в интернализации, трафике и деградации рецептора к TGF-β), интерферон γ (IFN-γ). Наряду с этим показано сочетанное воздействие ряда цитокинов (TNF-α, IL-1β, TGF-β1) на данную трансформацию [25]. Таким образом, в инициации и поддержании ЭМТ активное участие принимают различные медиаторы. Кроме того, трансформированные клетки сами могут продуцировать различные цитокины (IL-6, IL-8 и TNF-α) в значительно большем количестве, чем исходные клетки. Данные цитокины вовлечены в процессы регуляции проницаемости, адгезии иммунных клеток и трансэндотелиальной миграции [26]. Однако причины, по которым мезенхимальные клетки начинают бесконтрольно продуцировать в повышенном количестве коллаген и другие белки ЭЦМ, не совсем ясны.

ЭМТ, хроническое воспаление, оксидативный стресс являются процессами, которые могут усиливать действие друг друга, и они непосредственно вовлечены в процессы ремоделирования тканей и патогенез глаукомы, вызывая эндотелиальную дисфункцию [27]. В трабекулярной сети этот процесс проявляется изменением фенотипических и функциональных характеристик эндотелиальных клеток, снижением количества функционирующих клеток [28] и повышенным отложением ЭЦМ в юкстаканаликулярной ткани вследствие дисбаланса ферментов ЭЦМ и ЭМТ. Это приводит к повышению ригидности тканей, снижению оттока ВВ, вследствие чего повышается ВГД и развивается симптомокомплекс глаукомы [6]. В сетчатке и зрительном нерве срыв механизмов ауторегуляции и хроническая гиперактивация микроглии вследствие продолжительной ее стимуляции под действием различных факторов, в том числе на фоне дисбаланса различных цитокинов, сопровождаются гибелью ганглиозных клеток. При повреждении клеток и ЭЦМ высвобождаются многочисленные антигенные детерминанты, которые участвуют в инициации и поддержании гуморального и клеточного иммунного ответа и способствуют хронизации воспаления. Следует отметить, что у ряда пациентов глаукома прогрессирует даже после нормализации ВГД, а при глаукоме псевдонормального давления развивается при нормальных значениях ВГД. Это позволило некоторым исследователям рассматривать выявленные при глаукоме изменения клеток иммунной системы, такие как активация микроглии, наличие плазматических клеток и CD3+Т-клеток, и отложение депозитов IgG в сетчатке как основной механизм развития атрофии зрительного нерва при глаукоме [29]. Различные медиаторы принимают непосредственное участие в регулировании данных процессов, но точные механизмы, посредством которых осуществляется эта регуляция, неясны.

Исследование цитокинов при глаукоме

В литературе приведены данные исследований, в которых оценивался уровень цитокинов в биологических жидкостях и тканях у больных с различными формами глаукомы: сыворотке крови [30–33], ВВ [33–40], слезе [40, 41, 43–45], лизате клеток трабекулярной сети [46]. Определение уровня цитокинов в ВВ проводилось и при других заболеваниях и изменениях в тканях как переднего, так и заднего отрезка глаза. Основные цитокины, выявленные в биологических средах у больных с ПОУГ и ПЭ-глаукомой, представлены в табл.

А. Micera et al. (2016) при исследовании белкового профиля (лизата) трабекулярной ткани от пациентов с ПОУГ обнаружили повышенные по сравнению с группой контроля уровни IL-10, IL-6, IL-7, IL-12p40/70, VCAM-1 (сосудистая молекула клеточной адгезии 1), MIP-1δ/α, sTNFRI, а также IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, MMP-2 (матриксная металлопротеиназа-2), VEGFА, TGFβ1, что указывает на происходящие процессы ремоделирования тканей и хронического воспаления в трабекулярной сети [46]. Роль выявленных цитокинов в межклеточных взаимодействиях, развитии клеточной дисфункции, в том числе при глаукоме, ранее была продемонстрирована в ряде работ. Показано, что IL-6 самостоятельно или в комбинации с другими цитокинами (TNF-α, IL-1β, INF-γ) способствует повышению сосудистой проницаемости посредством влияния на клеточный цитоскелет и эндотелиальные контакты и привлечению иммунных клеток (макрофагов, лимфоцитов) через повышение экспрессии молекул клеточной адгезии и факторов хемотаксиса VCAM-1, ICAM-1 и MCP-1 [47]. Таким образом, степень повышения концентрации данного цитокина может быть ассоциирована с выраженностью васкулопатии радужной оболочки и хронического нарушения гематоофтальмического барьера, что особенно характерно для ПЭ-глаукомы [48]. Также IL-6 стимулирует образование ЭЦМ в трабекулярной сети посредством влияния на выработку профиброгенного ростового фактора TGF-β1. IL-6 оказывает прямое действие на активность и экспрессию эндотелиальной нитрит-оксид-синтетазы (eNOS), а также повышает содержание супероксида, который инактивирует NO, снижая его биодоступность. Следствием этого является усиление оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции [49]. Экспрессия IL-6 повышается под действием IL-1α/β, TNF-α, ЭЛ-1, IFN-γ, PDGF (фактора роста, продуцируемого тромбоцитами), TGF-β1, а также в условиях гипоксии. Повышенные уровни IL-7 могут быть объяснены его способностью противодействовать активности TGFβ1-сигнального пути [50]. С другой стороны, увеличение концентрации IL-10 может опосредовать развитие фиброзных процессов посредством противовоспалительного действия через подавление выделения TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, МIP1α и МIP2α моноцитами и макрофагами, повышения активности тканевых ингибиторов матриксных протеиназ и снижения активности матриксных металлопротеиназ [51]. Полученные A. Micera et al. (2016) данные по ряду медиаторных молекул согласуются с результатами других исследований, в которых оценивался уровень цитокинов в различных биологических средах при глаукоме, и могут свидетельствовать о неэффективности локальных воспалительных реакций и генерализованной (системной) активации иммунной системы, что характерно для интенсивных или длительных воспалительных процессов.

ПЭ-глаукома характеризуется повышенными уровнями TGF-β1, IL-6, а также CTGF (фактора роста соединительной ткани), bFGF (основного фактора роста фибробластов), VEGFА в ВВ. Причем при ПЭ-глаукоме уровни TGF-β1, IL-8, IL-6 выше, чем при ПОУГ [35]. В то же время Y. Takai et al. (2012) не обнаружили повышения уровня VEGFА в ВВ пациентов с ПЭ-глаукомой по сравнению с пациентами группы контроля и ПОУГ [38]. При ПЭ-синдроме концентрация IL-6 в ВВ была выше, чем при ПЭ-глаукоме. Причем содержание данного цитокина в ВВ пациентов с ПЭ-глаукомой и в группе контроля статистически значимо не отличалось [52]. Активированная форма TGF-β2, экспрессирующаяся клетками трабекулярной сети, обнаруживается в повышенном количестве в ВВ больных ПОУГ [53], и концентрация данного фактора роста при ПОУГ больше, чем при ПЭ-глаукоме.

ПЭ-синдром является фактором риска развития ПЭ-глаукомы [54] и представляет собой ассоциированное с возрастом системное нарушение фибриллогенеза, которое возникает в результате повышенного образования и неправильной сборки компонентов эластиновых микрофибрилл, что приводит к отложению в различных тканях аномального фибриллярного материала [55]. Данный процесс регулируется посредством взаимодействия TGF-β1-сигнального пути, провоспалительных цитокинов, матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов, шаперонов и других факторов в условиях оксидативного стресса и затрагивает многие ткани и органы. При ПЭ-глаукоме отложение фибриллярного материала отмечается субэндотелиально на внутренней стенке шлеммова канала. При этом на ранних стадиях не отмечается резкого снижения количества клеток трабекулярной сети [56]. ПЭ-синдром выступает многофакторным процессом, в котором задействованы многие сигнальные пути, однако не ясно, какой из них является пусковым.

Таким образом, ВВ содержит широкий спектр цитокинов, хемокинов, факторов роста и других белковых молекул, которые участвуют в регуляции различных процессов, происходящих в структурах глаза. Данные медиаторы продуцируются как клетками трабекулярной сети и шлеммова канала, так и глиальными клетками сетчатки, эпителиальными клетками цилиарного тела, эндотелиальными клетками, макрофагами и другими клетками иммунной системы [57]. Уровень этих биомолекул ассоциирован с выраженностью изменений различных тканей глазного яблока. При глаукоме состав ВВ отражает происходящие процессы активации апоптоза, повреждения митохондрий, нарушения межклеточных контактов, снижения антиоксидантной защиты, активации иммунной системы и воспаления [58]. Кроме того, на состав ВВ оказывают влияние длительность, количество и характер применяемых лекарственных препаратов для лечения глаукомы, уровень ВГД [59], а также наличие в анамнезе внутриглазных хирургических вмешательств (показано повышение уровня MCP-1 и IL-8) [60]. Мы не нашли работ, в которых исследовался состав супернатанта трабекулярной ткани при ПЭ-глаукоме. В связи с этим определение уровня цитокинов в культуре клеток трабекулярной сети и ВВ, взятых от одного и того же пациента, имеет особый интерес, так как полученные данные позволят более полно охарактеризовать происходящие в трабекулярном аппарате процессы и будут способствовать уточнению механизмов межклеточных взаимодействий при ПЭ-глаукоме.

Таблица. Цитокины, обнаруженные в различных биологических средах при глаукоме (по данным литературы)

	Контроль (катаракта)			Первичная открытоугольная глаукома			Псевдоэксфолиативная глаукома
	Водянистая влага [14, 34, 35–39]	Слеза [41–45]	Сыворотка крови [31, 32, 37]	Водянистая влага [35–40]	Слеза [40–45]	Сыворотка крови [30, 32]	Водянистая влага [33–35, 38]	Слеза [44]	Сыворотка крови [31, 33]
Провоспалительные цитокины	IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-12(p70), IL-16, IL-17, IL-23, TNF-α, IFN-γ	IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-12(p70), IL-15, IL-17, TNF-α, IFN-γ	TNF-α, IL-2, IL-6, IL-17	IL-1β, IL-2, IL-6, IL-12(p70), IL-15, IL-17, IL-23, TNF-α, IFN-γ	IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-12(p70), IL-15, IL-17, TNF-α, IFN-γ	TNF-α, IL-1β	IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-16, TNF-α	TNF-α	TNF-α
Противовоспалительные цитокины	IL-10, IL-13, TGF-β1	IL-10, IL-13, TGF-β1	IL-10, TGF-β1	IL-10, IL-13, TGF-β1	IL-10, IL-13, TGF-β1	TGF-β1	IL-10, TGF-β1	TGF-β1	TGF-β1
Хемокины	IL-8, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CXCL9, CXCL10	IL-8, CCL2, CCL4, CCL5, CXCL9, CXCL10	IL-8, CCL2	IL-8, CCL2, CCL4, CCL5, CXCL9, CXCL10	IL-8, CCL2, CCL4, CCL5, CXCL9, CXCL10	Н/д	IL-8, CCL2, CCL3, CXCL9, CXCL10	Н/д	IL-8
Ростовые факторы	VEGF, GM-CSF, PlGF, bFGF, CTGF	VEGF, GM-CSF, G-CSF, bFGF, PDGF	VEGF	VEGF, GM-CSF, G-CSF, bFGF, PDGF, PlGF, CTGF	VEGF, GM-CSF, G-CSF, bFGF, PDGF	VEGF	GM-CSF, EGF, IGF, VEGF, PDGF, bFGF, CTGF	Н/д	EGF, PDGF, IGF
Другие цитокины	IL-5, IL-7, IL-9	IL-5, IL-7, IL-9	IL-7	IL-7, IL-9	IL-5, IL-7, IL-9	Н/д	Н/д	Н/д	Н/д

Примечание. Н/д – нет данных.

Заключение

Суммируя описанные в литературе и представленные в табл. 1 данные, необходимо отметить, что спектр оцениваемых белковых молекул, методы, используемые в исследованиях, размер и состав выборок по нозологическим формам отличаются своей вариабельностью. Это относится и к результатам работ, которые часто носят противоречивый характер. Необходимо отметить, что корректное сравнение концентраций цитокинов, полученных в разных работах, затруднено в силу существенного влияния описанных выше факторов. Кроме того, определение уровня цитокинов в сыворотке крови, слезной жидкости не может точно и полностью отражать внутриглазной статус, так как биологически активные молекулы могут секретироваться клетками различных тканей. По этой же причине по изменению уровня медиаторов в ВВ нельзя точно охарактеризовать процессы, происходящие в области трабекулярного аппарата. До настоящего времени, несмотря на достаточно большое количество исследований, нет четкого представления о характере, механизмах межклеточных взаимодействий и их роли в происходящих структурных, биохимических и функциональных изменениях в трабекулярном аппарате, зрительном нерве и сетчатке при глаукоме. Понимание роли этих изменений в патогенезе данного заболевания позволит выявить прогностические биомаркеры и разработать новые терапевтические подходы в лечении глаукомы.

Дополнительная информация

Участие авторов. В.В. Рахманов, Д.И. Соколов, С.А. Сельков, Ю.С. Астахов, С.Ю. Астахов — концепция и дизайн обзорной работы; В.В. Рахманов — сбор и обработка материала, подготовка рукописи статьи; Д.И. Соколов, С.А. Сельков, Ю.С. Астахов, С.Ю. Астахов — редактирование. Все авторы внесли значимый вклад в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи до публикации.

Об авторах

В. В. Рахманов

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Автор, ответственный за переписку.
Email: rakhmanoveyes@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9503-1824
SPIN-код: 3964-7662

к.м.н.

Россия, Санкт-Петербург

Д. И. Соколов

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта

Email: falcojugger@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5749-2531
SPIN-код: 3746-0000

д.б.н

Россия, Санкт-Петербург

С. А. Сельков

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта

Email: selkovsa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1560-7529
SPIN-код: 7665-0594

д.м.н., профессор

Россия, Санкт-Петербург

Ю. С. Астахов

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: astakhov73@mail.ru
SPIN-код: 7164-4749

д.м.н., профессор 

Россия, Санкт-Петербург

С. Ю. Астахов

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: astakhov73@mail.ru
SPIN-код: 7732-1150

д.м.н., профессор

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы