Preview

Вестник Российской академии медицинских наук

Расширенный поиск

НОВЫЕ ВАРИАНТЫ ГЕНОМА РОССИЙСКИХ ДЕТЕЙ С ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННЫМИ КАРДИОМИОПАТИЯМИ, ВЫЯВЛЕННЫЕ МЕТОДОМ МАССОВОГО ПАРАЛЛЕЛЬНОГО СЕКВЕНИРОВАНИЯ

https://doi.org/10.15690/vramn872

Полный текст:

Аннотация

Обоснование. Кардиомиопатии у детей относятся к тяжелым, непрерывно прогрессирующим заболеваниям миокарда, характеризующимся разнообразием причин, симптомов и проявлений, высокой летальностью. В мировой литературе описано более 400 генов, мутации которых приводят к развитию генетически обусловленных болезней сердца и сосудов. Применение высокопроизводительного метода массового параллельного секвенирования позволяет проводить исследование протяженных таргетных областей генома для обнаружения вариантов и их дальнейшего биоинформатического анализа на предмет патогенности.

Цель исследования — выявление генетической этиологии развития наследственных кардиомиопатий среди детского населения России.

Методы. В исследование были включены 103 пациента с различными фенотипами кардиомиопатий в возрасте от 3 мес до 17 лет 9 мес на момент обследования, наблюдавшиеся в кардиологическом отделении и отделении восстановительного лечения детей с болезнями сердечно-сосудистой системы ФГАУ «НМИЦ здоровья детей». Всем пациентам методом массового параллельного секвенирования проведен анализ таргетных областей 404 генов, мутации в которых приводят к развитию наследственных болезней сердца и сосудов.

Результаты. Разработан диагностический алгоритм на основе метода массового параллельного секвенирования. Идентифицировано 176 258 минорных вариантов у 103 пациентов в исследуемых целевых регионах генома. В среднем у каждого пациента выявлено 1711 нуклеотидных замен, отличающихся от референсной последовательности. Установлено, что около 40% обнаруженных нами вариантов приходится на гены MYH7, MYBPC3, TTN, MYH6, SCN5A, DSC2 и TPM1. Биоинформатический анализ позволил выявить 68 новых вариантов генома, ассоциированных с развитием кардиомиопатий. Обнаружена достоверная ассоциация носительства патогенного варианта гена MYBPC3 с развитием гипертрофической кардиомиопатии у российских детей — OR 3,17 (1,36–11,72; p=0,009).

Заключение. Применение предложенного алгоритма позволило установить лабораторные диагнозы 99 (96,1%) пациентам из 103 обследованных, в том числе с синдромальными и несиндромальными формами наследственных болезней сердца и сосудов, проявляющимися фенотипом кардиомиопатии.

Об авторах

Кирилл Викторович Савостьянов
Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей
Россия

Кандидат биологических наук, заведующий лабораторией молекулярной генетики и клеточной биологии.

119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1, тел.: +7 (499) 134-09-19.

SPIN-код: 6377-3090



Лейла Сеймуровна Намазова-Баранова
Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей
Россия

Доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заместитель директора ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» МР по научной работе, директор НИИ педиатрии.

119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1, тел.: +7 (495) 967-14-14.

SPIN-код: 1312-2147



Елена Николаевна Басаргина
Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей
Россия

Доктор медицинских наук, профессор, заведующая кардиологическим отделением.

119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1, тел.: +7 (499) 134-01-93.

SPIN-код: 5302-0767



Нато Джумберовна Вашакмадзе
Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей
Россия

Кандидат медицинских наук, заведующая отделением восстановительного лечения детей с болезнями сердечно-сосудистой системы.

119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1, тел.: +7 (499) 134-08-15.

SPIN-код: 2906-9190



Наталия Вячеславовна Журкова
Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей
Россия

Кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики и клеточной биологии.

119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1, тел.: +7 (499) 134-09-19.

SPIN-код: 4768-6310



Александр Алексеевич Пушков
Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей
Россия

Кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики и клеточной биологии.

119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1, тел.: +7 (499) 134-09-19.

SPIN-код: 2928-5764



Илья Сергеевич Жанин
Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей
Россия

Младший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики и клеточной биологии .

119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1, тел.: +7 (499) 134-09-19.

SPIN-код: 6108-2016



Наталия Андреевна Сдвигова
Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей
Россия

Аспирант кардиологического отделения.

119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1, тел.: +7 (499) 134-01-93.

SPIN-код: 1765-5309



Валентина Юрьевна Луканина
Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей
Россия

Врач-кардиолог отделения восстановительного лечения детей с болезнями сердечно-сосудистой системы.

119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1, тел.: +7 (499) 134-08-15.

SPIN-код: 3237-2986


Алексей Георгиевич Никитин
Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей
Россия

Кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики и клеточной биологии.

119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1, тел.: +7 (499) 134-09-19.

SPIN-код: 3367-0680



Список литературы

1. McCartan C, Mason R, Jayasinghe SR, Griffiths LR. Cardiomyopathy classification: ongoing debate in the genomics era. Biochem Res Int. 2012;2012:796926. doi: 10.1155/2012/796926.

2. Arbustini E, Narula N, Tavazzi L, et al. The MOGE(S) classification of cardiomyopathy for clinicians. J Am Coll Cardiol. 2014;64(3):304–318. doi: 10.1016/j.jacc.2014.05.027.

3. Maron BJ, Towbin JA, Thiene G, et al. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies: an American Heart Association Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation. 2006;113(14):1807–1816. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.174287.

4. Barsheshet A, Brenyo A, Moss AJ, Goldenberg I. Genetics of sudden cardiac death. Curr Cardiol Rep. 2011;13(5):364–376. doi: 10.1007/s11886-011-0209-y.

5. Maron BJ, Gardin JM, Flack JM, et al. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a general population of young adults. Echocardiographic analysis of 4111 subjects in the CARDIA Study. Coronary Artery Risk Development in (Young) Adults. Circulation. 1995;92(4):785–789. doi: 10.1161/01.cir.92.4.785.

6. Niimura H, Patton KK, McKenna WJ, et al. Sarcomere protein gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy of the elderly. Circulation. 2002;105(4):446–451. doi: 10.1161/hc0402.102990.

7. Landstrom AP, Ho CY, Ackerman MJ. Mutation type is not clinically useful in predicting prognosis in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2010;122(23):2441–2450. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.954446.

8. Rubiś P, Wiśniowska-Śmiałek S, Rudnicka-Sosin L, et al. Overlap cardiomyopathy — coexistence of hypertrophic and restrictive cardiomyopathy phenotypes in one patient (RCD code: III-2A.1). JRCD. 2014;1(6):21–28. doi: 10.20418/jrcd.vol1no6.119.

9. Lopes LR, Zekavati A, Syrris P, et al. Genetic complexity in hypertrophic cardiomyopathy revealed by high-throughput sequencing. J Med Genet. 2013;50(4):228–239. doi: 10.1136/jmedgenet-2012-101270.

10. Ackerman MJ, Priori SG, Willems S, et al. HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies: this document was developed as a partnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart Rhythm Association (EHRA). Heart Rhythm. 2011;8(8):1308–1339. doi: 10.1016/j.hrthm.2011.05.020.

11. Mestroni L, Rocco C, Gregori D, et al. Familial dilated cardiomyopathy: evidence for genetic and phenotypic heterogeneity. J Am Coll Cardiol. 1999;34(1):181–190. doi: 10.1016/S0735-1097(99)00172-2.

12. Рабочая группа по диагностике и лечению гипертрофической кардиомиопатии Европейского общества кардиологов (ESC). Рекомендации ESC по диагностике и лечению гипертрофической кардиомиопатии 2014 // Российский кардиологический журнал. ― 2015. — №5 — С. 7–57. [The task force for the diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). 2014 ESC Guidelines on Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy. Rossiiskii kardiologicheskii zhurnal. 2016;(5):7–57. (In Russ).] doi: 10.15829/1560-4071-2015-05-7-57.

13. Jenni R, Oechslin EN, van der Loo B. Isolated ventricular non-compaction of the myocardium in adults. Heart. 2007;93(1):11–15. doi: 10.1136/hrt.2005.082271.

14. Макаренко В.Н., Александрова С.А., Дарий О.Ю., и др. Оценка структурно-функционального состояния миокарда с помощью магнитно-резонансной томографии у пациентов с синдромом «некомпактный миокард» // Диагностическая и интервенционная радиология. — 2011. — Т.5. ― №2 (Приложение). — С. 256. [Makarenko VN, Aleksandrova SA, Darii OYu, et al. Otsenka strukturno-funktsional’nogo sostoyaniya miokarda s pomoshch’yu magnitno-rezonansnoi tomografii u patsientov s sindromom «nekompaktnyi miokard». Diagnosticheskaya i interventsionnaya radiologiya. 2011;5(2 suppl.):256. (In Russ).]

15. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с кардиомиопатиями. — М.: Союз педиатров России, Ассоциация детских кардиологов в России; 2014. — 23 с. [Federal’nye klinicheskie rekomendatsii po okazaniyu meditsinskoi pomoshchi detyam s kardiomiopatiyami. Moscow: Soyuz pediatrov Rossii, Assotsiatsiya detskikh kardiologov v Rossii; 2014. 23 p. (In Russ).]

16. Opitz CA, Kulke M, Leake MC, et al. Damped elastic recoil of the titin spring in myofibrils of human myocardium. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(22):12688–12693. doi: 10.1073/pnas.2133733100.

17. Cahill TJ, Ashrafian H, Watkins H. Genetic cardiomyopathies causing heart failure. Circ Res. 2013;113(6):660–675. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.113.300282.

18. Walsh R, Thomson KL, Ware JS, et al. Reassessment of Mendelian gene pathogenicity using 7,855 cardiomyopathy cases and 60,706 reference samples. Genet Med. 2017;19(2):192–203. doi: 10.1038/gim.2016.90.

19. Jordan DM, Kiezun A, Baxter SM, et al. Development and validation of a computational method for assessment of missense variants in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Hum Genet. 2011;88(2):183–192. doi: 10.1016/j.ajhg.2011.01.011.

20. Teirlinck CH, Senni F, El Malti R, et al. A human MYBPC3 mutation appearing about 10 centuries ago results in a hypertrophic cardiomyopathy with delayed onset, moderate evolution but with a risk of sudden death. BMC Med Genet. 2012;13:105. doi: 10.1186/1471-2350-13-105.

21. Helms AS, Davis FM, Coleman D, et al. Sarcomere mutation-specific expression patterns in human hypertrophic cardiomyopathy. Circ Cardiovasc Genet. 2014;7(4):434–495. doi: 10.1161/Circgenetics.113.000448.

22. Ehlermann P, Weichenhan D, Zehelein J, et al. Adverse events in families with hypertrophic or dilated cardiomyopathy and mutations in the MYBPC3 gene. BMC Med Genet. 2008;9:95. doi: 10.1186/1471-2350-9-95.

23. Karam S, Raboisson MJ, Ducreux C, et al. A de novo mutation of the beta cardiac myosin heavy chain gene in an infantile restrictive cardiomyopathy. Congenit Heart Dis. 2008;3(2):138–143. doi: 10.1111/j.1747-0803.2008.00165.x.

24. Lukanina V, Vashakmadze N, Zhurkova N, et al. P123 Rare hereditary cardiomyopathy caused by novel homozygous mutation in the myl3 gene. Arch Dis Child. 2017;102(Suppl. 2):A81–A82. doi: 10.1136/archdischild-2017-313273.211.

25. Green RC, Berg JS, Grody WW, et al. ACMG recommendations for reporting of incidental findings in clinical exome and genome sequencing. Genet Med. 2013;15(7):565–574. doi: 10.1038/gim.2013.73.

26. Smigielski EM, Sirotkin K, Ward M, Sherry ST. dbSNP: a database of single nucleotide polymorphisms. Nucleic Acids Res. 2000;28(1):352–355. doi: 10.1093/nar/28.1.352.

27. Bamshad MJ, Ng SB, Bigham AW, et al. Exome sequencing as a tool for Mendelian disease gene discovery. Nat Rev Genet. 2011;12(11):745–755. doi: 10.1038/nrg3031.


Для цитирования:


Савостьянов К.В., Намазова-Баранова Л.С., Басаргина Е.Н., Вашакмадзе Н.Д., Журкова Н.В., Пушков А.А., Жанин И.С., Сдвигова Н.А., Луканина В.Ю., Никитин А.Г. НОВЫЕ ВАРИАНТЫ ГЕНОМА РОССИЙСКИХ ДЕТЕЙ С ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННЫМИ КАРДИОМИОПАТИЯМИ, ВЫЯВЛЕННЫЕ МЕТОДОМ МАССОВОГО ПАРАЛЛЕЛЬНОГО СЕКВЕНИРОВАНИЯ. Вестник Российской академии медицинских наук. 2017;72(4):242-253. https://doi.org/10.15690/vramn872

For citation:


Savostyanov K.V., Namazova-Baranova L.S., Basargina E.N., Vashakmadze N.D., Zhurkova N.V., Pushkov A.A., Zhanin I.S., Sdvigova N.А., Lukanina V.Y., Nikitin A. THE NEW GENOME VARIANTS IN RUSSIAN CHILDREN WITH GENETICALLY DETERMINED CARDIOMYOPATHIES REVEALED WITH MASSIVE PARALLEL SEQUENCING. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2017;72(4):242-253. (In Russ.) https://doi.org/10.15690/vramn872

Просмотров: 515


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0869-6047 (Print)
ISSN 2414-3545 (Online)