Background: Cardiomyopathies in children are serious, continuously progressing myocardium diseases which are characterized by a variety of the causes, symptoms, implications, and high lethality. More than 400 genes that can cause hereditary heart and vessels diseases are described in scientific literature. The application of a high-performance method of massive parallel sequencing allows to conduct the investigation of genome extended targeted areas revealing the variants and analyzing them (bioinformatics) for pathogenicity.
Aims: Identification of a genetic etiology of hereditary cardiomyopathies development in children’s population of the Russian Federation.
Materials and methods: The research included 103 patients with various phenotypes of cardiomyopathies aged from 3 months up to 17 years 9 months who at the moment of examination were observed in the cardiology department and the department of recovery treatment with cardiovascular diseases in the NMRCCH. All patients were performed massive parallel sequencing analyzing the targeted areas of 404 genes which mutations lead to the development of heart and vessels hereditary diseases.
Results: The diagnostic algorithm based on the method of a massive parallel sequencing was developed. 176 258 minor options were identified in the explored target areas of genome of 103 patients. An average number of the revealed nucleotide replacements different from the reference sequence was 1711. We observed that about 40% of all variants founded by our means were found in MYH7, MYBPC3, TTN, MYH6, SCN5A, DSC2 and TPM1 genes. Bioinformatics analysis allowed revealing 68 novel genome variants associated with cardiomyopathy development. The reliable association of carriage of pathogenic option in MYBPC3 gene with development of hypertrophic cardiomyopathy in the Russian children was found.
Conclusions: The application of the offered algorithm allowed establishing laboratory diagnoses to 99 (96.1%) patients out from 103 investigated subjects including the syndromal and non-syndromal forms of heart and vessels hereditary diseases which showed a cardiomyopathy phenotype.
Обоснование. Кардиомиопатии у детей относятся к тяжелым, непрерывно прогрессирующим заболеваниям миокарда, характеризующимся разнообразием причин, симптомов и проявлений, высокой летальностью. В мировой литературе описано более 400 генов, мутации которых приводят к развитию генетически обусловленных болезней сердца и сосудов. Применение высокопроизводительного метода массового параллельного секвенирования позволяет проводить исследование протяженных таргетных областей генома для обнаружения вариантов и их дальнейшего биоинформатического анализа на предмет патогенности.
Цель исследования — выявление генетической этиологии развития наследственных кардиомиопатий среди детского населения России.
Методы. В исследование были включены 103 пациента с различными фенотипами кардиомиопатий в возрасте от 3 мес до 17 лет 9 мес на момент обследования, наблюдавшиеся в кардиологическом отделении и отделении восстановительного лечения детей с болезнями сердечно-сосудистой системы ФГАУ «НМИЦ здоровья детей». Всем пациентам методом массового параллельного секвенирования проведен анализ таргетных областей 404 генов, мутации в которых приводят к развитию наследственных болезней сердца и сосудов.
Результаты. Разработан диагностический алгоритм на основе метода массового параллельного секвенирования. Идентифицировано 176 258 минорных вариантов у 103 пациентов в исследуемых целевых регионах генома. В среднем у каждого пациента выявлено 1711 нуклеотидных замен, отличающихся от референсной последовательности. Установлено, что около 40% обнаруженных нами вариантов приходится на гены MYH7, MYBPC3, TTN, MYH6, SCN5A, DSC2 и TPM1. Биоинформатический анализ позволил выявить 68 новых вариантов генома, ассоциированных с развитием кардиомиопатий. Обнаружена достоверная ассоциация носительства патогенного варианта гена MYBPC3 с развитием гипертрофической кардиомиопатии у российских детей — OR 3,17 (1,36–11,72; p=0,009).
Заключение. Применение предложенного алгоритма позволило установить лабораторные диагнозы 99 (96,1%) пациентам из 103 обследованных, в том числе с синдромальными и несиндромальными формами наследственных болезней сердца и сосудов, проявляющимися фенотипом кардиомиопатии.