Preview

Вестник Российской академии медицинских наук

Расширенный поиск

Кардиоваскулярные эффекты инкретиномиметиков и их терапевтический потенциал

https://doi.org/10.15690/vramn732

Полный текст:

Аннотация

Лекарственные препараты с инкретиновой активностью помимо выраженного гипогликемического действия, вызывают умеренное снижение артериального давления, массы жировой ткани и улучшение липидного профиля у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа. В клинических исследованиях добавление к терапии СД 2 типа аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) значимо снижало риск развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений СД. Также было показано, что аналоги ГПП-1 в условиях СД оказывают эндотелиопротективное, а при ишемически-реперфузионном поражении миокарда кардиопротективное действие.
Накопленные к настоящему времени результаты исследований (клинических и с использованием лабораторных животных) позволяют говорить о плейотропных эффектах инкретиномиметиков, в частности кардио- и эндотелиопротективных. Эти эффекты реализуются благодаря наличию рецептора к ГПП-1 на эндотелио- и кардиомиоцитах, нейронах, моноцитах и макрофагах. Также установлена связь данного рецептора с важнейшими внутриклеточными сигнальными каскадами (через активацию протеинкиназы А и B), посредством чего реализуется влияние ГПП-1 на функционирование, а также процессы апоптоза и регенерации клеток-мишеней.
В обзоре представлены результаты исследований кардиоваскулярных эффектов инкретиномиметиков в терапии СД, а также предполагаемые механизмы их эндотелио- и кардиопротективного действия. Показано их влияние на функциональное состояние эндотелия, воспаление в сосудистой стенке (экспрессию молекул адгезии и провоспалительных цитокинов), а также апоптоз эндотелио- и кардиомиоцитов.

Об авторах

Иван Николаевич Тюренков
Волгоградский государственный медицинский университет
Россия

Доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАН, заведующий кафедрой фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей.

Адрес: 400001, Волгоград, ул. Пугачевская, д. 3. 

SPIN-код: 6195-6378



Дмитрий Александрович Бакулин
Волгоградский государственный медицинский университет
Россия

Ассистент, аспирант кафедры фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей. 

Адрес: 400001, Волгоград, ул. Пугачевская, д. 3

SPIN-код: 3339-7228



Денис Владимирович Куркин
Волгоградский государственный медицинский университет
Россия

Кандидат фармацевтических наук, ассистент кафедры фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей.

Адрес: 400001, Волгоград, ул. Пугачевская, д. 3

SPIN-код: 8771-1461



Елена Владимировна Волотова
Волгоградский государственный медицинский университет

Кандидат медицинских наук, ассистент кафедры фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей.

Адрес: 400001, Волгоград, ул. Пугачевская, д. 3

SPIN-код: 1483-0915



Список литературы

1. International Diabetes Federation. IDF diabetes atlas. 7th ed. [Internet]. Brussels: IDF; 2015. p. 144. [cited 2016 Dec 26] Available from: www.idf.org/diabetesatlas.

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Клинические рекомендации / Под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В. 7-й выпуск. [Algoritmy spetsializirovannoi meditsinskoi pomoshchi bol’nym sakharnym diabetom. Klinicheskie rekomendatsii. Ed by Dedov I.I., Shestakova M.V. 7th ed. (In Russ).] Доступно по: http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/algosd.pdf. Ссылка активна на 22.12.2016.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. ― Т.19. ― №2 ― С.104–112. [Dedov II, Shestakova MV, Galstyan GR. The prevalence of type 2 diabetes mellitus in the adult population of Russia (NATION study). Sakharnyi diabet. 2016;19(2):104−112. (In Russ).] doi: 10.14341/DM2004116-17.

4. Saraiva F, Sposito AC. Cardiovascular effects of Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonists. Cardiovasc Diabetol. 2014;13:142. doi: 10.1186/s12933-014-0142-7.

5. Lorber D. GLP-1 Receptor Agonists: Effects on Cardiovascular Risk Reduction. Cardiovasc Ther. 2013;31(4):238–249. doi: 10.1111/1755-5922.12000.

6. Anagnostis P, Athyros VG, Adamidou F, et al. Glucagon-like peptide-1-based therapies and cardiovascular disease: looking beyond glycaemic control. Diabetes Obes Metab. 2011;13(4):302–312. doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01345.x.

7. Eriksson L, Nystrom T. Antidiabetic agents and endothelial dysfunction - beyond glucose control. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117(1):15–25. doi: 10.1111/bcpt.12402.

8. Tate M, Chong A, Robinson E, et al. Selective targeting of glucagon-like peptide-1 signalling as a novel therapeutic approach for cardiovascular disease in diabetes. Br J Pharmacol. 2015;172(3):721–736. doi: 10.1111/bph.12943.

9. Ceriello A, Assaloni R, Da Ros R, et al. Effect of atorvastatin and irbesartan, alone and in combination, on postprandial endothelial dysfunction, oxidative stress, and inflammation in type 2 diabetic patients. Circulation. 2005;111(19):2518–2524. doi: 10.1161/01.cir.0000165070.46111.9f.

10. Astrup A, Rössner S, Van Gaal L, et al. Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2009;374(9701):1606−1616. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61375-1.

11. Oyama J, Higashi Y, Node K. Do incretins improve endothelial function? Cardiovasc Diabetol. 2014;13:21. doi: 10.1186/1475-2840-13-21.

12. Ravassa S, Zudaire A, Díez J. GLP-1 and cardioprotection: from bench to bedside. Cardiovasc Res. 2012;94(2):316–323. doi: 10.1093/cvr/cvs123.

13. Романцова Т.И. Ингибитор дипептидилпептидазы-IV ― ситаглиптин: новые возможности терапии сахарного диабета 2 типа // Ожирение и метаболизм. ― 2006. ― №4 ― С.22–28. [Romantsova TI. Ingibitor dipeptidilpeptidazy-IV ― sitagliptin: novye vozmozhnosti terapii sakharnogo diabeta 2 tipa. Obesity and Metabolism. 2006;(4):22−28. (In Russ).] doi: 10.14341/2071-8713-5140.

14. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Первый аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1: эффекты лираглутида по данным клинических исследований // Сахарный диабет. ― 2011. ― №4 ― С. 39–45. [Ametov AS, Kamynina LL. First GLP-1 analog liraglutide: the result of clinical trails on efficacy. Diabetes Mellitus. 2011;14(4):39−45. (In Russ).] doi: 10.14341/2072-0351-5815.

15. Куркин Д.В., Волотова Е.В., Бакулин Д.А., и др. Система инкретинов как перспективная фармакологическая мишень для сахароснижающей терапии // Фарматека. 2016. ― №5 ― С. 45–50. [Kurkin DV, Volotova EV, Bakulin DA, et al. Incretin system as promising pharmacological target for hypoglycemic therapy. Farmateka. 2016;(5):45−50. (In Russ).]

16. Сухарева О.Ю., Шмушкович И.А., Шестакова Е.А., Шестакова М.В. Система инкретинов при сахарном диабете 2-го типа: сердечно-сосудистые эффекты // Проблемы эндокринологии. ― 2012. ― Т.58. ― №6 ― С. 33–42. [Sukhareva OI, Shmushkovich IA, Shestakova EA, Shestakova MV. The incretin system in type 2 diabetes mellitus: cardiovascular effects. Probl Endokrinol (Mosk). 2012;58(6):33−42. (In Russ).] doi: 10.14341/probl201258633-42.

17. Ugleholdt R. Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP): From prohormone to actions in endocrine pancreas and adipose tissue. Dan Med Bull. 2011;58(12):B4368.

18. Wei R, Ma S, Wang C, et al. Exenatide exerts direct protective effects on endothelial cells through the AMPK/Akt/eNOS pathway in a GLP-1 receptor-dependent manner. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2016;310(11):947−957. doi: 10.1152/ajpendo.00400.2015.

19. Аметов А.С., Камынина Л.Л., Ахмедова З.Г. Кардиопротективные эффекты агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 // Кардиология. — 2014. ― Т.54. ― №7 ― С. 92–96. [Ametov AS, Kamynina LL, Akhmedova ZG. Cardioprotective effects of glucagon-like peptide 1 receptor agonists. Kardiologiia. 2014;54(7):92−96. (In Russ).] doi: 10.18565/cardio.2014.7.92-96.

20. Власов Т.Д., Симаненкова А.В., Дора С.В., Шляхто Е.В. Механизмы нейропротективного действия инкретиномиметиков // Сахарный диабет. ― 2016. ― Т. 19. ― №1. ― C. 16–23. [Vlasov TD, Simanenkova AV, Dora SV, Shlyakhto EV. Mechanisms of neuroprotective action of incretin mimetics. Diabetes Mellitus. 2016;19(1):16−23. (In Russ).] doi: 10.14341/DM7192.

21. Zhan Y, Sun HL, Chen H, et al. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) protects vascular endothelial cells against advanced glycation end products (AGEs) ― induced apoptosis. Med Sci Monit. 2012;18(7):286−291. doi: 10.12659/msm.883207.

22. Ban K, Kim KH, Cho CK, et al. Glucagon-like peptide (GLP)-1(9-36)amide-mediated cytoprotection is blocked by exendin(9-39) yet does not require the known GLP-1 receptor. Endocrinology. 2010;151(4):1520−1531. doi: 10.1210/en.2009-1197.

23. Deacon CF, Plamboeck A, Rosenkilde MM, et al. GIP-(3-42) does not antagonize insulinotropic effects of GIP at physiological concentrations. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;291(3):468−475. doi: 10.1152/ajpendo.00577.2005.

24. Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Волотова Е.В., и др. Десять новых мишеней для разработки лекарственных средств лечения СД 2 типа и метаболического синдрома // Сахарный диабет. ― 2015. ― Т.18. ― №1 ― С.101–109. [Tyurenkov IN, Kurkin DV, Volotova EV, et al. Drug discovery for type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: ten novel biological targets. Diabetes Mellitus. 2015;18(1):101–109. (In Russ).] doi: 10.14341/dm20151101-109.

25. Tomlinson B, Hu M, Zhang Y, et al. An overview of new GLP-1 receptor agonists for type 2 diabetes. Expert Opin Investig Drugs. 2016;25(2):145−158. doi: 10.1517/13543784.2016.1123249.

26. Singh AK. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: Novel mechanism of actions. Indian J Endocrinol Metab. 2014;18(6):753–759. doi: 10.4103/2230-8210.141319.

27. Candeias EM, Sebastião IC, Cardoso SM, et al. Gut-brain connection: the neuroprotective effects of the anti-diabetic drug liraglutide. World J Diabetes. 2015;6(6):807–827. doi: 10.4239/wjd.v6.i6.807.

28. Дедов И.И. Инновационные технологии в лечении и профилактике сахарного диабета и его осложнений // Сахарный диабет. ― 2013. ― №3 ― С. 4−11. [Dedov II. Novel technologies for the treatment and prevention of diabetes mellitus and its complications. Diabetes Mellitus. 2013:16(3):4−11. (In Russ).] doi: 10.14341/2072-0351-811.

29. Спасов А.А., Петров В.И., Чепляева Н.И., Ленская К.В. Фундаментальные основы поиска лекарственных средств для терапии сахарного диабета 2-го типа // Вестник Российской академии медицинских наук. ― 2013. ― №2 ― С. 43−49. [Spasov AA, Petrov VI, Cheplyaeva NI, Lenskaya KV. Fundamental bases of search of medicines for therapy of a diabetes mellitus type 2. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2013;68(2):43–49. (In Russ).] doi: 10.15690/vramn.v68i2.548.

30. Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Куркин Д.В., и др. Агонисты GPR119 рецепторов: характеристика, физиологическая роль и перспективы использования в терапии сахарного диабета 2 и метаболического синдрома // Успехи физиологических наук. ― 2015. ― Т.46. ― №4 ― С. 28−37. [Tyurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, et al. GPR 119 receptor agonists: characteristics, physiological role, prospects of use in the treatment of diabetes mellitus type 2 and metabolic syndrome. Usp Fiziol Nauk. 2015;46(4):28−37. (In Russ).]

31. Ritter K, Buning C, Halland N, et al. G protein-coupled receptor 119 (GPR119) agonists for the treatment of diabetes: recent progress and prevailing challenges. J Med Chem. 2016;59(8):3579−3592. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01198.

32. Arakawa M, Mita T, Azuma K, et al. Inhibition of monocyte adhesion to endothelial cells and attenuation of atherosclerotic lesion by a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, exendin-4. Diabetes. 2010;59(4):1030–1037. doi: 10.2337/db09-1694.

33. Hogan AE, Gaoatswe G, Lynch L, et al. Glucagon-like peptide 1 analogue therapy directly modulates innate immune-mediated inflammation in individuals with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2014;57(4):781–784. doi: 10.1007/s00125-013-3145-0.

34. Green BD, Hand KV, Dougan J.E, et al. GLP-1 and related peptides cause concentration-dependent relaxation of rat aorta through a pathway involving KATP and cAMP. Arch Biochem Biophys. 2008;478(2):136–142. doi: 10.1016/j.abb.2008.08.001.

35. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311–322. doi: 10.1056/NEJMoa1603827.

36. Gupta P, White WB. Cardiovascular safety of therapies for type 2 diabetes. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(1):13−25. doi: 10.1080/14740338.2017.1239707.

37. Ratner R, Han J, Nicewarner D, et al. Cardiovascular safety of exenatide BID: an integrated analysis from controlled clinical trials in participants with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 27011;10:22. doi: 10.1186/1475-2840-10-22.

38. Scheen AJ. Safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treating type 2 diabetes. Expert Opin Drug Saf. 2015;14(4):505−524. doi: 10.1517/14740338.2015.1006625.

39. Avogaro A, de Kreutzenberg S, Fadini G. Dipeptidyl-peptidase 4 inhibition: linking metabolic control to cardiovascular protection. Curr Pharm Des. 2014;20(14):2387−2394. doi: 10.2174/13816128113199990474.

40. Wang XM, Yang YJ, Wu YJ. The emerging role of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in cardiovascular protection: current position and perspectives. Cardiovasc Drugs Ther. 2013;27(4):297−307. doi: 10.1007/s10557-013-6459-8.

41. Ha SJ, Kim W, Woo JS, et al. Preventive effects of exenatide on endothelial dysfunction induced by ischemia-reperfusion injury via KATP channels. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32(2):474−480. doi: 10.1161/atvbaha.110.222653.

42. O’Rourke B. Evidence for mitochondrial K+ channels and their role in cardioprotection. Circ Res. 2004;94(4)_:420−432. doi: 10.1161/01.res.0000117583.66950.43.

43. Basu A, Charkoudian N, Schrage W, et al. Beneficial effects of GLP-1 on endothelial function in humans: dampening by glyburide but not by glimepiride. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;293(5):1289−1295. doi: 10.1152/ajpendo.00373.2007.

44. Cicek FA, Tokcaer-Keskin Z, Ozcinar E, et al. Di-peptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin protects vascular function in metabolic syndrome: possible role of epigenetic regulation. Mol Biol Rep. 2014;41(8):4853−4863. doi: 10.1007/s11033-014-3392-2.

45. Xiao-Yun X, Zhao-Hui M, Ke C, et al. Glucagon-like peptide-1 improves proliferation and differentiation of endothelial progenitor cells via upregulating VEGF generation. Med Sci Monit. 2011;17(2):BR35−41. doi: 10.12659/msm.881383.

46. Goto H, Nomiyama T, Mita T, et al. Exendin-4, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, reduces intimal thickening after vascular injury. Biochem Biophys Res Commun. 2011;405(1):79−84. doi: 10.1016/j.bbrc.2010.12.131.

47. Nagayama K, Kyotani Y, Zhao J, et al. Exendin-4 prevents vascular smooth muscle cell proliferation and migration by angiotensin II via the inhibition of ERK1/2 and JNK signaling pathways. PLoS One. 2015;10(9):e0137960. doi: 10.1371/journal.pone.0137960.

48. Zhao L, Li AQ, Zhou TF, et al. Exendin-4 alleviates angiotensin II-induced senescence in vascular smooth muscle cells by inhibiting Rac1 activation via a cAMP/PKA-dependent pathway. Am J Physiol Cell Physiol. 2014;307(12):1130−1141. doi: 10.1152/ajpcell.00151.2014.

49. Choi SH, Park S, Oh CJ, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition by gemigliptin prevents abnormal vascular remodeling via NF-E2-related factor 2 activation. Vascul Pharmacol. 2015;73:11−19. doi: 10.1016/j.vph.2015.07.005.

50. Krasner NM, Ido Y, Ruderman NB, Cacicedo JM. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog liraglutide inhibits endothelial cell inflammation through a calcium and AMPK dependent mechanism. PLoS One. 2014;9(5):e97554. doi: 10.1371/journal.pone.0097554.

51. Eriksson L, Saxelin R, Röhl S, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor activation does not affect re-endothelialization but reduces intimal hyperplasia via direct effects on smooth muscle cells in a nondiabetic model of arterial injury. J Vasc Res. 2015;52(1):41−52. doi: 10.1159/000381097.

52. Jendle J, Nauck MA, Matthews DR, et al. Weight loss with liraglutide, a once-daily human glucagon-like peptide-1 analogue for type 2 diabetes treatment as monotherapy or added to metformin, is primarily as a result of a reduction in fat tissue. Diabetes Obes Metab. 2009;11(12):1163−1172. doi: 10.1111/j.1463-1326.2009.01158.x.

53. He L, Wong CK, Cheung KK, et al. Anti-inflammatory effects of exendin-4, a glucagon-like peptide-1 analog, on human peripheral lymphocytes in patients with type 2 diabetes. J Diabetes Investig. 2013;4(4):382−392. doi: 10.1111/jdi.12063.

54. Aravindhan K, Bao W, Harpel MR, et al. Cardioprotection resulting from glucagon-like peptide-1 administration involves shifting metabolic substrate utilization to increase energy efficiency in the rat heart. PLoS One. 2015;10(6):e0130894. doi: 10.1371/journal.pone.0130894.

55. Zhao T, Parikh P, Bhashyam S, et al. Direct effects of glucagon-like peptide-1 on myocardial contractility and glucose uptake in normal and postischemic isolated rat hearts. J Pharmacol Exp Ther. 2006;317(3):1106−1113. doi: 10.1124/jpet.106.100982.

56. Kim M, Platt MJ, Shibasaki T, et al. GLP-1 receptor activation and Epac2 link atrial natriuretic peptide secretion to control of blood pressure. Nat Med. 2013;19(5):567−575. doi: 10.1038/nm.3128.

57. Cameron-Vendrig A, Reheman A, Siraj MA, et al. Glucagon-like peptide 1 receptor activation attenuates platelet aggregation and thrombosis. Diabetes. 2016;65(6):1714−1723. doi: 10.2337/db15-1141.

58. Jia G, Aroor AR, Sowers JR. Glucagon-like peptide 1 receptor activation and platelet function: beyond glycemic control. Diabetes. 2016;65(6):1487−1489. doi: 10.2337/dbi16-0014.


Для цитирования:


Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Куркин Д.В., Волотова Е.В. Кардиоваскулярные эффекты инкретиномиметиков и их терапевтический потенциал. Вестник Российской академии медицинских наук. 2017;72(1):66-75. https://doi.org/10.15690/vramn732

For citation:


Tyurenkov I.N., Bakulin D.A., Kurkin D.V., Volotova E.V. Cardiovascular Effects of Incretin-Based Therapies and Their Therapeutic Potential. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2017;72(1):66-75. (In Russ.) https://doi.org/10.15690/vramn732

Просмотров: 427


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0869-6047 (Print)
ISSN 2414-3545 (Online)