Biochemical and Signaling Functions of Plasmalogens in the Norm and in Various Diseases

Full Text

Введение

Этерные липиды, или липиды с простой эфирной связью, подразделяются на алкилэфирные и алкенилэфирные (плазмалогены, ПЛ) глицерофосфолипиды, различающиеся химической структурой, физико-химическими свойствами и функциями [1]. Плазмалогены — наиболее изученный подкласс этерных липидов [2, 3]. Особенностью строения ПЛ является наличие в положении sn-1 остатка глицерина ненасыщенных спиртов, в положении sn-2 — полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), а в положении sn-3 — холина, этаноламина или серина [4–6]. Простая эфирная связь, сопряженная с виниловой связью в положении sn-1 остатка глицерина, определяет уникальные физические, химические и биологические свойства ПЛ [4, 7]. При этом ω-3 и ω-6 ПНЖК, входящие в состав ПЛ, превращаются в провоспалительные и эндогенные специализированные проразрешающие медиаторы (СПМ), регулирующие воспаление [8, 9]. Первоначально ПЛ были идентифицированы как соединения, выполняющие функции эндогенных антиоксидантов [3, 7, 10–14], однако позже были обнаружены их уникальные роли в организации биомембран и участии в различных сигнальных путях [6, 15].

Так, в настоящее время известно, что ПЛ определяют физико-химические свойства биомембран (текучесть, толщину и латеральное давление) и вовлечены в локальные изменения их целостности, направленные на создание новых структур [3, 7, 16, 17]. Плазмалогены регулируют воспаление [10, 18–21], вовлечены в передачу клеточных сигналов, экспрессию генов и дифференцировку клеток [15, 18, 22, 23], являются депо ПНЖК [6, 24] и источниками для синтеза фактора активации тромбоцитов и выступают в качестве его антагонистов [6, 10, 20]. Плазмалогены также участвуют в биосинтезе холестерина [2, 10, 25], вовлечены в ферроптоз [26–28] и адаптацию клеток к гипоксии [29].

Первичный дефицит ПЛ имеет генетический компонент [2, 5, 30], вторичный дефицит может быть результатом снижения их синтеза или повышенной деградации [31]. Плазмалогены вовлечены в патогенез кардиометаболических нарушений [32], старения и нейродегенеративных заболеваний [6, 18, 31, 33–36], болезней органов дыхания [7], вирусных заболеваний [17], онкологии [37–39], сахарного диабета [40], пероксисомных [2, 5, 30], митохондриальных заболеваний [30] и рядa других патологий. Данные состояния объединены развитием хронического воспаления, вызванного окислительным стрессом (ОС) [4, 41].

Заместительная терапия ПЛ ингибирует воспаление, однако молекулярные механизмы связи ПЛ с воспалением окончательно не раскрыты [21, 42–46]. Интересно, что ПЛ инициируют как противовоспалительный, так и провоспалительный ответ [10], а также не только защищают клетки от ОС, но и при определенных условиях способствуют их повреждению в результате активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [47, 48]. Деградация ПЛ приводит к высвобождению арахидоновой кислоты (АК, С20:4ω-6), образованию эйкозаноидов и фактора активации тромбоцитов, которые в низких концентрациях оказывают трофическое действие, а в высоких инициируют развитие воспалительных реакций [10, 49]. Вероятно, эндогенные ПЛ могут регулировать передачу клеточных сигналов посредством выработки свободных жирных кислот, таких как АК (С20:4ω-6), которые активируют сигнальные пути ERK–AKT [22, 23]. Известно, что ПНЖК высвобождаются из мембранных фосфолипидов при участии фосфолипаз PLA2 (phospholipase A2, PLA2) и окисляются с образованием широкого спектра метаболитов с про- или противовоспалительной активностью (эйкозаноидов из АК и специализированных проразрешающих медиаторов из ω-3 ПНЖК) [9]. Недавно установлено, что PLA2 проявляет селективность в отношении ПЛ in vitro [50–54]. В связи с данными функциями ПЛ активно изучается роль этих глицерофосфолипидов в патогенезе хронического воспаления. Также в настоящее время исследуется роль хлорированных ПЛ в патогенезе воспаления и сепсисе [52, 53]. Известно, что хроническое системное воспаление низкой степени интенсивности ассоциировано с постоянной активацией провоспалительных иммунных путей и секрецией провоспалительных медиаторов, которые ассоциированы с многочисленными хроническими неинфекционными заболеваниями [51].

В базах данных PubMed и Elibrary был проведен систематический поиск статей, опубликованных в период с 2019 по 2022 г. В обзор включали источники информации, в которых освещались вопросы, касающиеся цели настоящего обзора. Информационные запросы включали следующую совокупность ключевых слов: плазмалогены, воспаление, структура, биосинтез, глицерофосфолипиды (табл. 1).

 

Таблица 1. Результаты систематического поиска статей в базе данных PubMed по теме исследования, 2019-2022 гг.

Ключевые слова	Число статей за период 2019–2022 гг.
«plasmalogenes»	417
«plasmalogenes» and inflammation	49
«plasmalogenes» and biosynthesis	288
«plasmalogenes» and structure	64
«plasmalogenes» and glycerophospholipids	183

 

Найденные по запросу названия статей просматривали и, в случае их соответствия тематике литературного обзора, подвергали анализу рефераты статей. При соответствии реферата критериям включения проводили поиск и анализ полнотекстового варианта статьи. Интерес к этерным липидам растет, о чем свидетельствует увеличение количества публикаций в базе данных PubMed, содержащих слово «плазмалоген», до 417 за последние три года, что составляет 15,4% по отношению к общему числу публикаций за период с 1950 по 2022 г. (2,692). За последние три года было опубликовано 48 систематических обзоров. В 2019–2022 гг. в Elibrary было процитировано 25 работ, из них 4 — систематические обзоры, содержащие термин «плазмалоген», что составляет 30,4% по отношению к общему числу публикаций за период с 1994 по 2022 г.

Цель данного обзора — анализ современных знаний о структуре и биосинтезе ПЛ, их функциях в качестве антиоксидантов, модуляторов биомембран, регуляторов воспаления, а также их участие в гомеостазе холестерина, ферроптозе, устойчивости клеток к гипоксии, роли депо для ПНЖК, источников липидов для предшественника фактора активации тромбоцитов и его антагонистов.

Структура плазмалогенов

На основании строения полярной группы молекулы ПЛ выделяют плазменилхолины, или холиновые плазмалогены (choline plasmalogens, PlsCho), плазменилэтаноламины, или этаноламиновые плазмалогены (ethanolamine plasmalogens, PlsEtn), и плазменилсерины, или сериновые плазмалогены (serine plasmalogens, PlsSer) [55, 56]. В положении sn-1 ПЛ обычно находится α,β-ненасыщенный спирт с цепью от 12 до 18 углеродных атомов (чаще остаток пальмитиновой (C16:0ω-7) или олеиновой (C18:1ω-9) кислоты), в положении sn-2 — арахидоновая (АК, С20:4ω-6) или докозагексаеновая (ДГК, С22:6ω-3) кислота [6].

На рис. 1 представлена общая формула ПЛ. Наличие в ПЛ простой эфирной связи определяет физические, химические и биологические свойства данных глицерофосфолипидов. Виниловая эфирная связь в положении sn-1 более гидрофобна, подвержена окислению, лабильна к действию кислот, меньше вовлечена в образование водородных связей [4, 7].

 

Рис. 1. Алкенильные фосфолипиды (плазмалогены): R1 — углеводородный фрагмент жирных спиртов и альдегидов; R2 — углеводородные фрагменты жирных кислот; X — этаноламин, холин или серин

 

Биосинтез плазмалогенов

Биосинтез ПЛ инициируется в пероксисомах, однако заканчивается в эндоплазматической сети [3, 34, 57]. Данный процесс начинается при участии ацил-КоА и дигидроксиацетонфосфата (DHAP) (рис. 2).

 

Рис. 2. Путь биосинтеза плазмалогена:

Plazmalogen. In Wikipedia. https://cs.wikipedia.org/wiki/Plazmalogen

Created: 2019-10-29. Updated: 2019-10-29 11:40:16. License: CC BY-SA 4.0.Usage terms: Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0. Credit: Own work | Phaeton68

FAR1(fatty alcohol reductase 1) — редуктаза жирных спиртов; GNPАТ (glycerone phosphate O-acyltransferase) — глицеронфосфат ацилтрансфераза; AGPS (alkylglycerone phosphate synthase) — алкилглицеронфосфатсинтаза; acyl/alkyl DHAP reductase — алкилацил DHAP редуктаза

 

DHAP под действием глицеронфосфат ацилтрансферазы превращается в 1-ацил-DНАР, после чего алкилглицеронфосфатсинтаза катализирует замену ацильной группы 1-O-ацил-DHAP длинноцепочечным жирным спиртом с образованием 1-O-алкил-DHAP [58].

Далее 1-O-алкил-DHAP переносится из пероксисомы в эндоплазматический ретикулум, где алкилацил DHAP редуктаза катализирует его восстановление с образованием 1-O-алкил-2-гидрокси-sn-глицерин-3-фосфата. Затем алкилацил глицерофосфат ацилтрансфераза катализирует ацилирование ацил-КоА в положении sn-2 с образованием 1-O-алкил-2-ацил-G3P [58]. Фосфатная группа -O-алкил-2-ацил-G3P удаляется фосфогидролазой с образованием 1-O-алкил-2-ацилглицерина. Головная группа этаноламина фосфата добавляется к 1-O-алкил-2-ацилглицерину с помощью этаноламинфосфотрансферазы с образованием плазманилэтаноламина, который превращается в PlsEtn под действием 1’-алкилдесатуразы в присутствие молекулярного кислорода и НАДФН. PlsCho образуются после гидролиза PlsEtn в 1-O-(1Z-алкенил)-2-ацил-sn-глицерин [33, 43].

Биосинтез ПЛ регулируется механизмом отрицательной обратной связи, который в зависимости от уровня ПЛ контролирует активность редуктазы жирных кислот FAR1 (fatty alcohol reductase 1) [59]. FAR1 катализирует восстановление насыщенных жирных кислот до жирного спирта, необходимого для синтеза ПЛ [27, 59].

Асимметричное распределение ПЛ в биомембране опосредовано ион-транспортирующей АТФазой класса ATP8B2 (ATPase phospholipid transporting 8B2) [59]. М. Honsho et al. предполагают, что ATP8B2 вовлечен в подавление синтеза ПЛ за счет уменьшения уровня белка FAR1 и снижения экспрессии ферментов, катализирующих биосинтез ПЛ [59].

Таким образом, уровни ПЛ регулируются механизмом отрицательной обратной связи и деградации FAR1, но молекулярные механизмы передачи сигналов до настоящего времени остаются неопределенными [59].

Распространенность плазмалогенов

Плазмалогены впервые возникли у анаэробных бактерий. На сегодняшний день ПЛ встречаются у простейших, беспозвоночных и млекопитающих. Растения, грибы, облигатно- или факультативно-аэробные бактерии лишены ПЛ. Содержание ПЛ варьируется в зависимости от организмов, клеточных органелл и тканей [55].

Плазмалогены эукариот высокосконцентрированы в микродоменах (липидных рафтах) липидного бислоя цитоплазматических мембран [17], тем самым обеспечивая функционирование липидных рафтов, мембранных белков, передачи клеточных сигналов и дифференцировки клеток [15, 44, 60]. Также ПЛ входят в состав мембранных гликозилфосфатидилинозитол-заякоренных белков (glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins, GPI-AP), выполняющих функции транспортеров [61].

Помимо цитоплазматических мембран ПЛ также обнаружены в мембранах митохондрий, лизосом и эндоплазматического ретикулума, однако внутриклеточные функции ПЛ практически не исследованы [32].

ПЛ являются медиаторами многих физиологических процессов, их содержание в организме колеблется в разных органах и тканях, а также в зависимости от возраста и многих других параметров [62–64]. Содержание ПЛ в тканях (мозге, сердце, почках, легких, скелетных мышцах и нейтрофилах) достаточно высоко, составляя 18–22% суммарного содержания фосфолипидов у человека. Наибольшее количество ПЛ обнаружено в центральной нервной системе (ЦНС) [35, 58], наименьшее — в печени [62]. Сетчатка, являясь продолжением ЦНС, также богата ПЛ, в частности PlsEtn [63]. PlsCho преобладают в сердечных и скелетных мышцах и менее распространены в других органах и тканях, в то время как PlsEtn составляют около 30% общего количества фосфолипидов мозга [32, 40].

Функции плазмалогенов

Основные известные функции ПЛ суммированы в табл. 2.

 

Таблица 2. Функции плазмалогенов

Функция	Литературный источник
Антиоксидантная функция	[3, 7, 10–14]
Прооксидантная функция	[48, 52]
Влияние на физико-химические свойства биомембран	[3, 7, 16, 17]
Сигнальная функция	[15, 18, 21]
Регуляция воспаления	[10, 18–20]
Источник липидов для PAF, антагонист PAF	[6, 10, 20]
Депонирование ПНЖК	[6, 24]
Биосинтез холестерина	[2, 10, 25]
Участие в ферроптозе	[26–28]
Адаптация к гипоксии	[29]

 

Антиоксидантная функция плазмалогенов. Хорошо известно, что ПЛ играют роль эндогенных антиоксидантов, защищающих фосфолипиды, ненасыщенные жирные кислоты липопротеинов и клеточных мембран от деструктивного влияния ОС [3, 7, 10–14]. Так как активные формы кислорода (АФК) преимущественно окисляют виниловую эфирную связь ПЛ, считается, что данные глицерофосфолипиды нейтрализуют АФК.

Е.Е. Pohl et al. показали защитное влияние PlsEtn на функции мембранных транспортеров, каналов, рецепторов и ферментов в условиях ОС [13]. А. Ikuta et al. обнаружили, что ПЛ являются биомаркерами ранних стадий ОС при неалкогольном стеатогепатите [11]. Исследование Y. Wu et al. показало, что PlsEtn и PlsCho способны предотвращать индуцированное свинцом ПОЛ на клеточной линии гепатоцеллюлярной карциномы человека [12]. Так, PlsEtn и PlsCho элиминировали АФК и подавляли накопление гидропероксидов фосфатидилхолина (с 63,6 ± 1,8 до 80,3 ± 2,9%) и гидропероксидов фосфатидилэтаноламина (с 25,7 ± 9,3 до 76,1 ± 3,7%) [12]. Кроме того, ПЛ значительно повышали уровень экспрессии генов ряда антиоксидантных ферментов [14].

Прооксидантная функция плазмалогенов. ПЛ не только играют роль эндогенных антиоксидантов, но также обладают прооксидантными свойствами и способны ухудшать жизнеспособность некоторых клеток в условиях ОС. Так, АФК-зависимый катаболизм ПЛ способствует накоплению цитотоксических лизофосфолипидов и α-гидроксиальдегидов, повреждению клеток [48]. Активация FAR1, вовлеченного в синтез ПЛ, снижает жизнеспособность кардиомиоцитов во время ОС, инициированного ишемией-реперфузией. Данные результаты подразумевают, что ПЛ могут оказывать неблагоприятное воздействие на жизнеспособность кардиомиоцитов в условиях ОС [47].

В настоящее время изучается роль хлорированных липидов в патогенезе воспаления и сепсисе [52, 53].

Обычно в положении sn-1 ПЛ находится α,β-ненасыщенный спирт с цепью от 12 до 18 углеродных атомов [6], однако в PlsEtn нейтрофилов человека в данном положении обнаружены очень длинные углеродные цепи из 20-, 22- и 24-углеродных атомов [52]. Известно, что роль миелопероксидазы (МПО) нейтрофилов заключается в формировании высокореактивных прооксидантов (хлорноватистая кислота (HOCl), реактивные производные азота и свободные радикалы), направленных на нейтрализацию токсического эффекта эндотоксинов при воспалении. Однако МПО способна реагировать не только с патогенами, но и с клетками человека. Так, HOCl инициирует окислительное хлорирование ПЛ. Во время активации нейтрофилов PlsEtn подвергаются МПО-зависимому окислению с образованием 2-хлоржирного альдегида (2-chlorofatty aldehyde, 2-ClFALD) и 2-хлоржирной кислоты (2-chlorofatty acid, 2-ClFA) [52]. 2-CLFA связана со снижением барьерной функции эндотелия in vitro, образованием внеклеточных ловушек нейтрофилов и активацией апоптоза моноцитов [65–67].

F. Dorninger et al. показали, что ПЛ выступают источниками липидов для синтеза предшественника фактора активации тромбоцитов — эндогенного провоспалительного липида [6]. Антагонисты фактора активации тромбоцитов действуют как противовоспалительные агенты [20]. Р. Rong et al. обсудили роль плазмалогенных аналогов данного фактора в качестве антагонистов фактора активации тромбоцитов для терапии воспалительных заболеваний [49]. Деградация ПЛ приводит к образованию АК, эйкозаноидов и фактора активации тромбоцитов, которые в зависимости от концентрации оказывают трофическое или провоспалительное действие [10, 68].

Роль плазмалогенов в ферроптозе. Ферроптоз — это регулируемая гибель клеток, связанная с неконтролируемым ПОЛ и разрушением клеточных биомембран [69].

М.А. Perez et al. не обнаружили широко описанной в литературе антиоксидантной роли ПЛ для защиты от ферроптоза [25]. Вместо этого они показали, что дефицит этерных липидов приводит к изменению соотношения содержания насыщенных и мононенасыщенных жирных кислот (МНЖК) в клеточных мембранах, подчеркивая полезную роль эндогенных и пищевых МНЖК в профилактике ферроптоза. Кроме того, М.А. Perez et al. показали, что дигомо-гамма-линоленовая кислота (DGLA, С20:3ω-6) вызывает ферроптоз в экперименте, а при дефиците этерных липидов повышается чувствительность клеток к DGLA-индуцированному ферроптозу [25].

Участие ПЛ в ферроптозе обусловлено высоким содержанием ПНЖК в положении sn-2 их молекулы, которые склонны к окислению [26]. Интересно, что фермент биосинтеза ПЛ — FAR1 — также активирует ферро-птоз [27]. Изучается роль в ферроптозе еще одного фермента биосинтеза ПЛ — Δ1’-десатуразы PEDS1 [70]. Последние исследования предполагают роль опосредованного TMEM189 синтеза ПЛ при ферроптозе [26–28]. Повышенная экспрессия TMEM189, кодирующего фермент плазманилэтаноламиндесатуразу, ответственный за образование виниловой связи в PlsEtn [54], наблюдается при большинстве видов рака [27].

Таким образом, ПЛ играют важную роль в ферроптозе, так как являются субстратами ПОЛ, которое индуцирует ферроптоз.

Было показано, что ферроптоз характерен для сердечно-сосудистых заболеваний [39, 71], патологии почек [67], нейродегенеративных заболеваний [72] и онкологии [26, 27, 73–75]. Во всех этих исследованиях установлено, что специфические ингибиторы ферроптоза защищают от развития данных патологий. Возможно, что регуляция уровня ПЛ также будет влиять на активность ферроптоза и процессы ПОЛ и в конечном итоге — предопределять молекулярный механизм развития многих хронических заболеваний.

В последние годы в многочисленных исследованиях сообщается о роли метаболизма холестерина в регуляции ферроптоза и онкогенеза [73–75]. Повышение уровня клеточных ПЛ снижает биосинтез холестерина за счет деградации скваленмонооксигеназы (squalene monooxygenase, SQLE), катализирующей первую окислительную стадию биосинтеза холестерина. Напротив, дефект синтеза ПЛ вызывает повышение экспрессии SQLE, что приводит к снижению количества 2,3-эпоксисквалена, необходимого для синтеза холестерина [59]. Ассоциация метаболизма холестерина и ПЛ требует дальнейших исследований, в том числе в контексте онкологических заболеваний, учитывая тот факт, что гиперхолестеринемия влияет на развитие онкологических заболеваний путем формирования резистентности клеток к ферро-птозу [39].

Роль плазмалогенов в структурной организации мембран клеток. А. Angelova et al. отмечают, что ПЛ вносят весомый вклад в организацию и функцию клеточных мембран, поэтому важность дальнейшего изучения их структурных свойств несомненна [16]. ПЛ определяют физико-химические свойства биомембран (текучесть, толщину, кривизну, латеральное давление), а также участвуют в их слиянии [7, 3]. К.А. Wilson et al. обнаружили, что ПЛ оказывают незначительное влияние на биофизические свойства эпителиальной плазматической мембраны, в то время как гликосфинголипиды Форссмана инициируют образование богатых гликосфинголипидами, фосфатидилэтаноламином, сфингомиелином и холестерином наноразмерных липидных доменов [76]. Это снижает латеральную диффузию и площадь липидов, образующих домены. Данное исследование отражает модулирующее влияние разнообразных липидов на свойства мембран.

Известно, что краткосрочные локальные изменения целостности биомембраны направлены на создание новых структур через слияние клеток. Слияние мембран вовлечено в экзоцитоз, секрецию и образование вторичных лизосом. При слиянии мембран накапливаются небислойные липиды, формирующие искривленные небислойные структуры. Это приводит к существенному уменьшению жесткости биомембраны и перераспределению липидов. Полиморфизм ПЛ выражается в их способности образовывать структуры разной формы, в частности трубчатых или гексагональных (HII) структур, а также кубических фаз [16]. При изучении свойств синтетических производных PlsCho и PlsEtn с длинными полиненасыщенными цепями (докозапентаеновая кислота (ДПА), С22:5ω6) А. Angelova et al. обнаружили склонность ДПA-PlsEtn к формированию кубической фазы (Im3m) с инвертированной гексагональной (HII) фазой, ДПА-PlsCho — кубической и пластинчатой жидкокристаллических фаз, фосфоэтаноламинового ПЛ — к образованию кубической фазы Pn3m [16]. Способность ДПA-PlsEtn к одновременному образованию неламеллярных фаз и структурных интермедиатов может в какой-то мере объяснять изменения биологических мембран в условиях ОС. Одномоментное существование кубической и HII фаз предполагает, что количество двойных связей в длинной полиненасыщенной цепи ДПA (22:5ω6) выше порога образования инвертированной гексагональной (HII) фазы, которая характерна для ПЛ с более низкой степенью ненасыщенности цепей, например для олеиновой (С18:1ω9) и линолевой (С18:2ω6) кислот. Проведенные исследования показали, что производные PlsCho и PlsEtn с ДПА способны к образованию многофазных жидкокристаллических структур, которые влияют на передачу сигналов, метаболизм липидов и ряд других процессов [16]. Способность к изменению кривизны мембран и формированию короткоживущих промежуточных продуктов проливает новый свет на роль ПЛ в организации и активности мембранных белков [77]. Результаты исследования А. West et al. продемонстрировали значительное утолщение бислоя мембран при включении PlsEtn в противовес доказанному ранее факту, что одноцепочечные ПНЖК уменьшают толщину мембраны [77]. Это свидетельствует о том, что ПЛ с ПНЖК существенно влияют на организацию мембранных белков и передачу сигналов [24].

Таким образом, включение ПЛ в мембраны клеток вызывает изменение их кривизны и утолщение бислоя, что изменяет активность мембранных белков. Хотя многие аспекты участия ПЛ в трансформации мембран еще предстоит подтвердить in vivo, уже сейчас очевидно, что ПЛ играют важную роль в структурных и морфологических изменениях биомембран.

Так как в молекуле ПЛ положение sn-2 в основном занято ПНЖК, это послужило основой предположения, что ПЛ являются депо для данных ЖК [24]. F. Dorninger et al. обратили внимание, что другие классы фосфолипидов также депонируют ПНЖК [6]. Кроме того, снижение уровня ПЛ не обязательно сопряжено с дефицитом ПНЖК. В настоящее время роль ПЛ в депонировании ПНЖК продолжает изучаться, кроме того, неизвестно о преимуществах депонирования данных ЖК в ПЛ перед другими фосфолипидами.

Изменения уровня ПЛ сопровождается изменением свойств клеточных мембран, тем самым влияя на ключевые сигнальные пути, которые опосредуют воспалительные каскады и иммунные реакции.

Сигнальная функция плазмалогенов. В недавних исследованиях продемонстрировано нарушение ряда сигнальных каскадов вследствие недостатка ПЛ (табл. 3). Так, нарушение синтеза или деградации ПЛ приводит к нарушению сигнального пути PI3K/AKT-mTOR (the phosphoinositide 3-kinase (PI3K) / AKT-mTOR signaling pathway). Активация данного сигнального пути связана с нарушением регуляции аксонов, выработкой АФК, снижением уровня окислительного фосфорилирования и апоптозом нейронов. На экспериментальных моделях дефицита ПЛ обнаружено нарушение рекрутирования киназ AKT на плазматическую мембрану нервных клеток, результирующееся в развитии дефекта миелинизации [78].

 

Таблица 3. Плазмалогены и их ключевые сигнальные пути

Ключевые сигнальные пути и их компоненты	Литературный источник
PI3K-AKT/mTOR	[78–80]
MAPK (ERK, ERK5, JNK, p38)	[21–23]
BDNF/TrkB/CREB	[81]
PPAR	[82]
iPLA2	[83, 84]

 

Уровень ПЛ влияет на активность сигнального пути MAPK (mitogen-activated protein kinase). У млекопитающих известно четыре основных пути MAPK: протеинкиназы, регулируемые внеклеточными сигналами (extracellular signal-regulated kinase, ERK), ERK5 (extracellular signal-regulated kinase 5), c-Jun N-теминальные киназы (c-Jun N-terminal kinase, JNK) и семейство киназ p38. Все пути МАРК вовлечены в регуляцию клеточного метаболизма, внутриклеточных сигнальных путей и экспрессию ряда генов, а также контроль роста, деления, дифференцировки, апоптоза клеток и ответы клеток на температурные, осмотические и оксидативные воздействия. Снижение синтеза ПЛ снижает фосфорилирование ERK в коре головного мозга мышей [22, 23], а также активирует p38MAPK, JNK и NF-kB, вызывая активацию микроглии в мозге мышей, сопровождающей нейродегенеративные заболевания [79, 80–85].

Стоит отметить, что JNK и p38 участвуют в регуляции экспрессии PPARs (PPARα (NR1C1), PPARβ/δ (NR1C2) и PPARγ (NR1C3)), обладающих противовоспалительным механизмом действия. ПЛ продуцируют сигнальные медиаторы, модулирующие воспалительные и иммунные процессы за счет активации ядерного рецептора PPARα [82].

Уровень ПЛ также влияет на сигнальный путь BDNF (brain-derived neurotrophic factor) / TrkB (tropomyosin receptor kinase B) / CREB (cAMP response element-binding protein). Установлено, что нейропротективное действие PlsEtn частично обусловлено активацией пути BDNF/ TrkB/CREB и ингибированием апоптоза нейронов [81]. CREB — это цАМФ-зависимый транскрипционный фактор, регулирующий транскрипцию некоторых генов, в частности гена BDNF, и участвующий в формировании нейрональной пластичности и долговременной памяти. Астроцитарные пероксисомы регулируют экспрессию BDNF, поддерживая целостность нейронов [85]. Прием ПЛ модулирует сигнальные пути, связанные с AKT, ERK, а также уровень BDNF, уменьшая выраженность воспаления в микроглии [18, 19, 22–23, 79] и защищая нейроны от апоптоза [81]. Кроме того, PlsEtns подавляют гибель нейронов гиппокампа за счет ингибирования каспазы-9 и каспазы-3 [86].

Значительная часть передачи сигналов липидов в норме и патологии связана с ферментом iPLA2. Данный фермент занял центральное место в исследованиях окислительного стресса и воспаления благодаря участию в регуляции метаболических процессов и ферроптозе [84]. В исследовании D. Hayashi et al. было показано, что цитозольная Ca²⁺-зависимая PLA2α (cPLA2α) проявляет селективность в отношении ПЛ in vitro [50]. Кроме того, iPLA2β предпочтительно взаимодействует с мембранными фосфолипидами, имеющими в положении sn-1 остаток пальмитиновой кислоты (C16:0ω-7) или стеароилфосфолипиды [87]. Вероятно, субстратная специфичность cPLA2α определяется фосфолипидным составом компартмента, в котором он действует. В результате активации PLA2 ПНЖК мембранных глицерофосфолипидов окисляются с образованием широкого спектра метаболитов с про- или противовоспалительной активностью. Неметаболизированные свободные ПНЖК также могут подвергаться нитрированию, сульфатированию и окислению, инициируя образование широкого спектра биологически активных соединений. Фагоцитоз и ферроптоз характеризуются синтезом оксигенированных метаболитов АК и других ПНЖК. Обогащение этаноламиновых плазмалогенов АК ясно указывает на центральную роль этих видов ПЛ в гомеостазе АК, однако их функция все еще остается неясной [88].

Таким образом, очевидно, что нарушение функций ПЛ способно изменять сигнальные пути, участвующие в воспалительном каскаде.

Плазмалогены и хронические воспалительные заболевания

Хроническое воспаление лежит в основе патогенеза нейродегенеративных, онкологических и большинства хронических заболеваний. Основные хронические воспалительные заболевания, при которых нарушены функции ПЛ, суммированы в табл. 4 [88–101].

 

Таблица 4. Хронические воспалительные заболевания и патологические состояния, при которых нарушены функции плазмалогенов

Группа заболеваний / патологических состояний	Заболевание / патологическое состояние	Литературный источник
Бронхолегочная патология	Бронхиальная астма	[64, 88–90]
	Хроническая обструктивная болезнь легких	[91]
Хронические воспалительные заболевания кишечника	Язвенный колит	[92–94]
	Болезнь Крона	[94]
Кардиометаболические заболевания	Неалкогольная жировая болезнь печени	[95]
	Сахарный диабет	[40, 96]
	Диабетическая ретинопатия	[63, 97]
	Атеросклероз	[98]
	Ожирение	[40, 89, 99–101]
	Гипертония	[40]

 

Бронхолегочные заболевания. Изменение уровня ПЛ связано с бронхолегочной патологией [64, 88–90].

В обзоре R. Zhuo et al. рассматривается способность ПЛ изменять структуру легочного сурфактанта [7]. Так, под воздействием АФК наблюдается снижение уровня ПЛ легочного сурфактанта, что приводит к развитию бронхолегочной дисплазии у младенцев, астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у взрослых.

Бронходилатационный ответ у пациентов с бронхиальной астмой снижается на 0,24% в год [64]. J.E. Sordillo et al. впервые показали, что снижение бронходилатационного ответа с течением времени может быть частично объяснено возрастными сдвигами уровней ПЛ [64]. Авторы резюмировали, что ПЛ могут рассматриваться в качестве возможных медиаторов возрастных изменений функций легких у лиц с бронхиальной астмой и служить потенциальными фармакологическими мишенями для улучшения функции легких у таких пациентов [64].

А. Ben Anes et al. обнаружили, что уровни некоторых молекулярных видов ПЛ (36:1, 36:2, 36:3, 36:4, 38:4, 38:5), триглицеридов (50:0, 50:1, 52:1, 52:2, 52:3, 52:4, 54:4) и фосфатидилхолинов (34:3, 36:0, 36:4, 36:5, 40:6, 40:7) значительно снижены при ХОБЛ [91]. Фосфатидилхолин (34:3) и ТГ (52:3) также коррелируют с измененной функцией легких и ОС (p < 0,001) [91].

Обычно в положении sn-2 плазмалогена находятся АК или ДГК, которые являются субстратами для синтеза простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов и резолвинов [6]. S. Shakya et al. обнаружили, что ПЛ эпителиальных клеток в положении sn-2 содержит олеиновую кислоту (C18:1ω-9), в отличие от эндотелиальных клеток, которые содержат АК [53]. Это исследование впервые демонстрирует различное распределение молекулярных видов ПЛ в эндотелии и эпителиальных клетках дыхательных путей, что может отражать роль ПЛ эпителия как компонента секретируемого сурфактанта, в то время как эндотелиальные ПЛ могут играть более важную роль в производстве биоактивных липидов [53].

Хронические воспалительные заболевания кишечника. У пациентов с хроническим воспалением толстой кишки повышен уровень провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин IL-6, IL-1β, IL-8 и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α). На моделях воспалительного заболевания кишечника и рака толстой кишки in vitro продемонстрировано, что PlsCho [92] и PlsEtn [93] блокируют воспаление за счет антиапоптотического действия. В то же время A.F. Di’Narzo et al. показали, что повышенные уровни PlsCho повышают риск развития болезни Крона [94]. Установленные противоречивые функции ПЛ в патогенезе хронических заболеваний кишечника требуют дальнейшего исследования.

Кардиометаболические заболевания. Снижение уровня ПЛ связано с многочисленными метаболическими заболеваниями [40, 89, 99–101]. Было высказано предположение, что снижение содержания ПЛ способствует развитию ожирения и сопутствующих ему сердечно-сосудистых заболеваний, диабета 2 типа и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) несколькими путями, включая разрушение клеточных мембран, окислительный стресс, стресс эндоплазматического ретикулума и воспаление [40, 95]. В недавнем обзоре Y.L. Schooneveldt были обобщены результаты исследований функциональной и защитной роли ПЛ при ожирении, а также терапевтический потенциал добавок ПЛ для лечения данного заболевания [99]. Между сниженным уровнем циркулирующего ПЛ, ожирением и индексом массы тела выявлены достаточно сильные корреляции, что привело к активному изучению новой роли ПЛ в регуляции термогенеза и образовании белой жировой ткани в раннем возрасте [32].

Ряд исследований S. Shakya et al. показал, что HOCl инициирует окислительное хлорирование ПЛ эпителия дыхательных путей, что приводит к выработке 2-ClFALD и 2-ClFA [53]. Хлорированные липиды связаны с воспалительными заболеваниями и состояниями, такими как эндотоксемия, атеросклероз, инфаркт миокарда, острый респираторный дистресс-синдром, сепсис. Хлоржирные кислоты являются биомаркерами смертности от сепсиса, а также опосредуют дисфункцию эндотелиального и эпителиального барьеров в экспериментах in vitro [66]. H. Yu et al. впервые представлены доказательства, что свободная 2-ClFA играет важную роль в индукции сепсиса с помощью механизма, зависящего от ингибитора активатора плазминогена-1 и тучных клеток [67]. Эти наблюдения требуют дальнейшего изучения биосинтеза PlsEtn, их специфической роли в нейтрофилах и клинического значения хлорированных липидов при воспалении и сепсисе.

Исследование М. Lange et al. показало, что при ожирении более высокий уровень ПЛ с длинноцепочечными ПНЖК наблюдается в подкожной жировой ткани, в то время как PlsEtn накапливаются в висцеральной жировой ткани [101]. Различия в составе липидов, по-видимому, очень специфичны для депо жировой ткани. Подкожная жировая ткань считается метаболически более здоровой, в то время как висцеральная является основным фактором риска развития кардиометаболических заболеваний. Интересно, что PlsEtn и PlsCho оказывают противоположное влияние на стабильность мембран, поскольку PlsEtn определяют жесткость мембраны, в то время как PlsCho поддерживают ее текучесть. Авторами исследования было высказано предположение, что разрастание жировой ткани при ожирении запускает ремоделирование мембранных фосфолипидов для поддержания состава и функции мембран [101]. Однако роль различных видов ПЛ остается неясной.

V.D. De Mello et al. показали, что ПЛ вместе с насыщенными ЖК и ПНЖК были связаны со снижением частоты развития микроаневризм сетчатки, ассоциированных с диабетической ретинопатией [97]. У мышей с дефицитом ПЛ наблюдаются аномальное развитие сосудов сетчатки и активация макроглиальных клеток Мюллера. Плазмалогены имеют решающее значение для регуляции экспрессии мозгового коннексина 43 (Cx43), входящего в состав глиальных клеток сетчатки, и для характеристик глиальных клеток Мюллера сетчатки [63]. В исследовании R. Karadayi et al. было показано, что дефицит плазмалогена связан с подавлением Cx43 и гена Gja1 в сетчатке 13-недельных мышей, что согласуется с уже опубликованными результатами аналогичных исследований для мозга и сердца мышей с дефицитом плазмалогена (Todt) [63]. R. Karadayi et al. предполагают, что различные ткани могут сталкиваться со схожими механизмами дисрегуляции экспрессии Cx43 и это может быть общим механизмом развития сосудов и глиальных аномалий [63].

В исследовании J.C. Chai et al. было выявлено несколько липидов плазмы (в частности, фосфатидилэтаноламин-плазмалоген (36:2) и фосфатидилсерин-плазмалоген (36:3)), связанных с образованием атеросклеротических бляшек и прогрессированием атеросклероза сонных артерий у больных с ВИЧ [98]. Наиболее высокий уровень данных липидов характерен для больных, получающих антиретровирусную терапию. Авторы полагают, что изменения уровней данных липидов могут быть связаны с ВИЧ-инфекцией и антиретровирусной терапией, так как не зависят от традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Интересно, что фосфатидилхолин (36:4) был связан со снижением риска образования атеросклеротических бляшек.

Плазмалогены, пероксисомные болезни и нейродегенеративная патология

Пероксисомные болезни и нейродегенеративные заболевания, при которых нарушены функции плазмалогенов, суммированы в табл. 5.

 

Таблица 5. Пероксисомные болезни и нейродегенеративная патология, при которых нарушены функции плазмалогенов

Группа заболеваний / патологических состояний	Заболевание / патологическое состояние	Литературный источник
Пероксисомные болезни	Точечная ризомелическая хондродистрофия	[102, 103]
	Неонатальная адренолейкодистрофия	[59]
	Инфантильная болезнь Рефсума	[59]
	Синдром Цельвегера и цельвегероподобный синдром	[59]
Нейродегенеративная патология	Болезнь Альцгеймера	[35, 42, 60, 80, 86, 104–111]
	Болезнь Паркинсона	[22, 43, 59, 78, 112, 113]

 

Пероксисомные болезни. Дефекты в генах, кодирующих пероксисомальные белки, могут приводить к пероксисомальным нарушениям, включающим дефицит отдельных пероксисомальных ферментов из-за мутации гена, контролирующего тот или иной фермент, и нарушения биогенеза пероксисом [60].

С нарушениями биогенеза пероксисом связывают болезнь Рефсума новорожденных, неонатальную адренолейкодистрофию, ризомиелическую точечную хондродисплазию, синдром Цельвегера и цельвегероподобный синдром [59]. С дефицитом одного пероксисомного фермента с дефектом бета-окисления связаны псевдонеонатальная адренолейкодистрофия, X-сцепленная адренолейкодистрофия, псевдосиндром Цельвегера и дефицит бифункционального фермента [60]. С дефицитом одного пероксисомного фермента без дефекта бета-окисления связаны болезнь Рефсума взрослых, псевдохондродис-плазия тазобедренного сустава, ди- и тригидрохолестановая ацидемия, мевалоновая ацидурия.

Патогенез пероксисомных болезней связан с нарушениями синтеза ПЛ, ведущего к накоплению в клетках метаболитов и их токсического действия, результирующегося в атрофии коры надпочечников, демиелинизации белого вещества мозга, фиброзе печени. Дефицит ПЛ также отмечается при болезни Нимана–Пика типа C, болезни Дауна, синдроме Барта (BTHS), нейрональном цероидном липофусцинозе [102].

При анализе фосфатидилэтаноламина плазмалогенового типа М. Saitoh et al. установили, что олеиновая (C18:1ω-9), АК (С20:4 ω-6) и ДГК (С22:6ω-3) были обнаружены в сером веществе мозга лиц группы контроля, но отсутствовали в группе с синдромом Цельвегера. При этом уровень диацил-фосфатидилэтаноламина с ПНЖК С20:4, С22:4, С22:5 и С22:6 в мозге лиц с синдромом Цельвегера был выше, чем в контроле. Увеличение количества ПНЖК в ответ на снижение ПЛ в головном мозге пациентов с синдромом Цельвегера показывает чрезмерную уязвимость к ОС [103]. F. Dorninger et al. получили аналогичный эффект на моделях точечной ризомелической хондродистрофии [6].

При BTHS обнаружено снижение уровня и молекулярных видов кардиолипина и ПЛ. J.C. Jr. Bozelli et al. представлен обзор доказательств данной связи и предлагаемых механизмов, играющих роль в этом взаимодействии [4]. Эта взаимозависимость подтверждается и при других патологических состояниях [60].

Болезнь Альцгеймера. Ряд литературных обзоров посвящен связи между ПЛ и болезнью Альцгеймера (БА) — нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся прогрессирующей потерей нервных клеток в гиппокампе и активацией глиальной ткани, ведущими к нарушению памяти, дисфазии, диспраксии и агнозии [80]. Патогенез при БА связывают с отложением бета-амилоида и образованием нейрофибриллярных клубков, состоящих из тау-белка, которые нарушают синаптическую пластичность, функции эндосом, лизосом, протеасом, митохондрий и приводят к гибели нейронов [35]. Процесс нейродегенерации при БА объясняется запуском аномального процессинга белка-предшественника амилоида (гипотеза амилоидного каскада) и изменениями цитоскелета (гипотеза дегенерации цитоскелета нейронов). При БА наблюдается изменение экспрессии генов, которые регулируют везикулярный транспорт, энергетический метаболизм, убиквитин-протеосомную систему, аутофагию и ответственны за развитие воспаления. В нарушение внутриклеточной передачи сигнала при БА также вовлечены белки, принимающие участие в гомеостазе кальция, апоптозе и сворачивании белков.

Внутриклеточный сигнальный путь PI3K/AKT-mTOR считается основным в патогенезе БА [104]. Помимо этого, обсуждается роль пути MAPK и провоспалительного ядерного фактора NF-κB [105]. Нарушение активности киназ GSK3β, CDK5, MARK и фосфатаз, ответственных за фосфорилирование тау-белка, может активировать его агрегацию.

Дефицит ПЛ при БА может быть следствием дисфункции пероксисом, их усиленной деградации из-за активности цитохрома С, ОС и воспаления [35, 106]. Уровень ПЛ коррелирует с тяжестью БА и начинает снижаться задолго до развития клинических симптомов [86, 107]. По данным Т. Fujino et al., снижение уровней PlsEtns в плазме крови незначительно при легких когнитивных нарушениях и наиболее выражено при болезни Паркинсона (БП) [42]. Т. Kimura et al. обнаружено резкое снижение содержания ПЛ в белом веществе мозга на ранних стадиях БА и в сером веществе при развитии тяжелой деменции [106]. Снижение уровней ПЛ мозга мышей активирует NF-kB, p38MAPK и JNK, вызывая длительную активацию микроглии, что снижает нейропротекцию мозга при нейродегенеративных заболеваниях [80].

Feng et al. была проанализирована значимость сигнального пути PI3K-AKT/mTOR и MAPK, эндоцитоза, транспорта синаптических везикул, аутофагии и апоптоза в патогенезе БA [108]. Они обнаружили, что первичным ответом клеток на отложение Аβ является активация аутофагии, за которой следует снижение синтеза АТФ и протеолитической активности лизосом [108]. Применение ПЛ в эксперименте ингибирует активацию сигнального пути PI3K-AKT/mTOR и MAPK. Терапевтическая роль ПЛ, полученных из морепродуктов, опосредована ускорением токсического клиренса Aβ, содействием транспорту и синаптическому высвобождению нейротрансмиттеров [108]. У пациентов с БА изменяется экспрессия генов, регулирующих везикулярный транспорт, цитоскелет, энергетический метаболизм, воспаление, убиквитин-протеосомную систему и аутофагию. J. Feng et al. также обнаружили, что уровни экспрессии мРНК ADORA2A, ATP6V1C2, CELF6 и SLC18A2 изменились после обработки ПЛ [108]. MATR3 является одним из генов, вызывающих деменцию [109], ADORA2A ответствен за синаптическую передачу и возбудимость нейронов в центральной нервной системе [110], CELF6 кодирует РНК-связывающий белок, который экспрессируется в клетках гипоталамуса, а также белки, участвующие в синаптической передаче [111]. Предполагается, что ПЛ улучшают течение БА через модуляцию транспорта синаптических пузырьков [108].

Ali et al. (2022) продемонстрировали способность ПЛ поддерживать стабильность ненейрональных или микроглиальных клеток при воздействии длительных апоптотических стимулов [18]. Авторы полагают, что благодаря своим антиоксидантным и противовоспалительным свойствам ПЛ ингибируют некроптоз микроглии на фоне длительного введения липополисахарида. В других своих работах F. Ali et al. показали, что ПЛ ингибируют опосредованный липосахаридами эндоцитоз толл-подобного рецептора 4 (TLR4) и активацию каспазы-8 и каспазы-3, которые контролируют экспрессию провоспалительных цитокинов [19]. Примечательно, что эндоцитоз TLR4 был выше в коре головного мозга старых мышей и мышей с БА, что указывает на значительную связь между возрастным снижением уровня ПЛ и активацией микроглии. Таким образом, авторы продемонстрировали, что ПЛ могут ингибировать нейровоспаление посредством влияния на TLR4 и передачу сигналов каспазы-8 и каспазы-3 в клетках микроглии.

M.S. Hossain et al. сообщили, что ПЛ усиливают эндогенную экспрессию BDNF в гиппокампе посредством активизации сигнальных путей ERK-AKT в нейрональных клетках и способствуют нейрогенезу, улучшающему память у мышей [22, 23].

Поскольку функция пероксисом нарушена при БА, для устранения дефицита ПЛ необходимо применять предшественники ПЛ, которые не задействуют пероксисомальные стадии их синтеза, например 1-0-алкилглицеролы [35]. Данное направление требует дальнейшего изучения.

Болезнь Паркинсона. Болезнь Паркинсона — второе по распространенности после БА нейродегенеративное заболевание [112]. У многих пациентов с БП наблюдалось снижение уровня фосфолипидов в периферической крови [43]. М. Honsho et al. предполагают, что нарушение асимметричного распределения ПЛ в дофаминовых нейронах, опосредованное ATP8B2, является причиной БП [22].

Дефицит ПЛ инактивирует AKT, протеинкиназу mTOR в комплексе mTORC1 и активирует белки ULK1 (serine/threonineproteinkinase ULK1). Т. Ferreira da Silva et al. показали, что запуск данного сигнального каскада вызывает дистальное репозиционирование начального сегмента аксона (axon initial segment, AIS), который за счет высокой концентрации потенциал-управляемых натриевых каналов специализирован для быстрого проведения нервных импульсов [78]. Смещение AIS в более дистальное положение приводило к пониженной возбудимости нервной клетки. Эти результаты раскрывают новый механизм, который связывает уровень ПЛ нейрональной мембраны с позиционной сборкой AIS [78]. J. Radulovic et al. показали, что AIS черной субстанции особенно чувствителен к опосредованному стрессом нарушению нейромодуляции и является вероятным местом инициации нейродегенерации при БП. Это может объяснить, почему дегенерация черной субстанции при БП наиболее обширна [113].

Заместительная терапия плазмалогенами

Воспалительный процесс снижает содержание ПЛ в клетках, тогда как заместительная терапия ПЛ ингибирует воспаление [22, 23]. Предшественники ПЛ обнаружены в гребешках, моллюсках, масле акулы, яйцах и коровьем вымени [43].

Плазмалогены показали многообещающие эффекты при ингибировании нейровоспаления и улучшении когнитивной функции за счет модулирующего влияния на липидный компонент биомембран, активацию GPCR и антиоксидантного действия.

Fujino et al. представили отчет о терапевтической эффективности перорально вводимых ПЛ при легких когнитивных нарушениях, легкой и тяжелой степени тяжести БА и БП, базируемый на 24-недельном многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании [42]. Авторы показали значительное улучшение когнитивной функции и других клинических симптомов заболевания при повышении уровня ПЛ в крови. Пероральное введение очищенных эфирных фосфолипидов в дозе 1 мг/сут также повышало содержание эфирных фосфолипидов в плазме до нормального уровня через 24 нед приема у больных БП. Одновременно отмечено улучшение некоторых немоторных симптомов БП (проблемы со сном, депрессия и деменция) [43].

Плазмалогены, содержащие ДГК (С22:6ω-3), ингибировали индуцибельную форму синтазы оксида азота (NOS₂) и продукцию оксида азота (NO) в клетках микроглии, активированных липополисахаридом [80]. Установлено, что экспериментальное применение ПЛ, полученных из морского гребешка, блокировало активацию провоспалительных транскрипционных факторов NF-κB и AP1, а также MAPK (JNK и p38 MAPK) [80]. Интересно, что обработка липополисахаридом подавляла экспрессию ферментов, вовлеченных в биосинтез ПЛ (GNPAT и AGPS) (см. рис. 2), через пути p38MAPK и JNK [80]. При этом нокдаун генов GNPAT и AGPS ускорял индуцированную липополисахаридом активацию p38MAPK и JNK, что приводило к увеличению продукции NO [80].

В исследовании J. Gu пожилые мыши, получавшие ПЛ, продемонстрировали лучшие когнитивные способности, чем мыши из группы контроля [46]. Прием ПЛ в течение двух месяцев уменьшает возраст-ассоциированную потерю синапсов гиппокампа, ингибирует активацию микроглии, ослабляет нейровоспаление и способствует образованию синаптических пузырьков в мозге стареющих мышей. Авторы полагают, что введение ПЛ может быть стратегией остановки развития нейродегенерации [46].

D.B. Goodenowe et al. в течение 4 мес проводили экспериментальное клиническое исследование с участием 22 человек с когнитивными нарушениями, оценившее влияние возрастающего режима (с 900 до 3600 мг/ день) перорального дозирования предшественника ПЛ 1-O-алкил-2-ацилглицерина, содержащего ДГК (С22:6ω-3) в положении sn-2, на уровень ПЛ сыворотки крови и маркеры ОС [45]. Уровни ПЛ увеличивались с ростом дозы и оставались повышенными при всех дозах в течение всего периода лечения. Данная добавка нормализовала активность каталазы, уровень малонового диальдегида и супероксиддисмутазы. Когнитивные способности улучшились у 40% участников, не изменились также у 40% лиц и ухудшились у 20%. Подвижность улучшилась у 55% участников, не изменилась у 23% и снизилась у остальных участников. Добавка хорошо переносилась во всех дозах, побочных реакций не наблюдалось.

Fallatah et al. дали предварительную характеристику нового синтетического ПЛ — PPI-1040 (novel vinyl-ether synthetic plasmalogen, PPI-1040) в качестве перорального терапевтического варианта для RCDP. Эти результаты впервые показывают, что синтетический ПЛ доступен при пероральном введении и может повышать уровень ПЛ в эксперименте. Требуется дальнейшее изучение его клинической пользы [102].

Интересное направление — прекондиционирование ПЛ в качестве противовирусной стратегии [17]. Молекулы ПЛ участвуют в формировании кубической мембраны клетки человека, которая действует как система антиоксидантной защиты [16], поэтому предварительное кондиционирование ПЛ может способствовать защите клеток от ОС, инфекции и гипоксии. Дальнейшие исследования мембранных липидов необходимы для разработки новых терапевтических стратегий [17].

Заключение

В последнее время наши знания о биологической функции ПЛ и их участии в развитии хронических заболеваний значительно расширились. ПЛ вовлечены во множество клеточных сигнальных механизмов, процессы воспаления и антиоксидантной защиты, фагоцитоз и ферроптоз, регуляцию активности ферментов и рецепторов, показывающие их эссенциальную роль в биологической функции клетки. Высокая активность ПЛ и доказанное влияние дефицита этерных глицерофосфолипидов на развитие хронических заболеваний представляют большой интерес для разработки плазмалоген-заместительной терапии.

В то же время необходимы дальнейшие исследования гомеостаза плазмалогенов, включая изучение экспрессии белков, регулирующих их биосинтез. Это позволит понять, какие нарушения гомеостаза ПЛ ответственны за патогенез заболеваний, сопровождающихся изменением их уровня. В настоящее время активно изучается роль хлорированных ПЛ в патогенезе воспаления, это открывает новые перспективы для понимания механизма развития хронического воспаления и разработки противовоспалительных препаратов. Также важно отметить, что ПЛ взаимодействуют с другими глицерофосфолипидами и различными классами липидов, которые, в свою очередь, по-разному влияют на свойства мембран и могут искажать ответ клетки на проводимое лечение, несмотря на то что заместительная терапия ПЛ достаточно успешна.

Таким образом, несмотря на то что многие аспекты участия ПЛ в передаче клеточных сигналов подтверждены, существует много неизученных функций и механизмов действия этих глицерофосфолипидов, которые должны инициировать дальнейшие исследования.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование проводилось за счет бюджетных средств организации. Номер госрегистрации НИР АААА-А19-119100290026-5.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. О.Ю. Кытикова — анализ источников литературы, формулирование заключения, написание статьи; Т.П. Новгородцева — редактирование текста, формулирование заключения, написание статьи; Ю.К. Денисенко — проверка и редактирование текста. Все авторы внесли значимый вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку рукописи, прочли и одобрили финальную версию текста перед публикацией.

About the authors

Oxana Yu. Kytikova

Vladivostok Branch of Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration — Research Institute of Medical Climatology and Rehabilitation Treatment

Author for correspondence.
Email: kytikova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5018-0271
SPIN-code: 3006-5614

MD, PhD

Russian Federation, Vladivostok

Tatyana P. Novgorodceva

Vladivostok Branch of Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration — Research Institute of Medical Climatology and Rehabilitation Treatment

Email: nauka@niivl.ru
ORCID iD: 0000-0002-6058-201X
SPIN-code: 5888-6099

PhD in Biology, Professor

Russian Federation, Vladivostok

Yulia K. Denisenko

Vladivostok Branch of Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration — Research Institute of Medical Climatology and Rehabilitation Treatment

Email: karaman@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-4130-8899
SPIN-code: 4997-3432

PhD in Biology

Russian Federation, Vladivostok

References

Supplementary files