Effectiveness and safety of liraglutide in the treatment of childhood obesity

Full Text

Обоснование

Несмотря на широкое изучение данной проблемы, ожирение продолжает стремительно распространяться. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, ни одно государство в Европейском регионе не достигнет цели по прекращению роста ожирения к 2025 г. [1]. В настоящий период времени около 39 млн детей до 5 лет и более 340 млн детей в возрасте 5–19 лет во всем мире страдают ожирением [1]. Среди школьников в Европе каждый третий, а среди подростков — каждый четвертый имеет избыточную массу тела или ожирение [1]. Согласно прогнозу Всемирной федерации по борьбе с ожирением, к 2035 г. 39% детей будут иметь избыточную массу тела или ожирение по сравнению с 22% в 2020 г. [2]. По данным метаобзора данных за прошедшие 15 лет, который был опубликован В.Л. Грицинской и соавт. в 2022 г., в Российской Федерации распространенность детского ожирения отличается в разных регионах, наибольшая — в Республике Бурятия (24,5%) и Омской области (23,9%). В среднем избыточная масса тела и ожирение встречались у 23,5% детского населения России [3]. В Воронежской области прирост заболеваемости ожирением среди детей до 14 лет с 2012 по 2021 г. составил 72,2%, подростков 15–17 лет с 2012 по 2019 г. — 171,7% [4], с 2012 по 2023 г. отмечается рост заболеваемости и распространенности ожирения у детей и подростков, превышающий показатели по Российской Федерации [5]. Также увеличивается число коморбидных ожирению заболеваний — неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), артериальной гипертензии (АГ), нарушений углеводного обмена и пр. [6, 7].

Терапия ожирения основана на диетотерапии и подборе дозированных физических упражнений, однако, как показывает практика, часто данные меры не являются достаточно эффективными [8, 9]. Исследование, выполненное в Эндокринологическом центре ВДКБ ВГМУ им. Н.Н. Бурденко, показало, что за 6–12 мес получить положительные результаты по снижению или удержанию массы тела удалось только 17,1% пациентов [10]. Выбор лекарственных препаратов, применяемых в терапии ожирения у детей, ограничен. В 2021 г. в России одобрено применение лираглутида — аналога глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) для лечения ожирения у детей с 12 лет. Препарат замедляет переваривание пищи и кишечную перистальтику, кроме того, к его действию чувствительны нейроны центральной и периферической нервной системы, их стимуляция приводит к длительному сохранению чувства насыщения и подавлению чувства голода. Итогом действия лираглутида будет уменьшение содержания жировой ткани в организме и снижение массы тела [11, 12].

Клинические исследования свидетельствуют об эффективности применения лираглутида не только для снижения массы тела, но и для уменьшения распространенности осложнений ожирения [13].

Цель исследования — оценка эффективности и безопасности применения лираглутида в терапии конституционально-экзогенного ожирения у детей.

Методы

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое обсервационное одновыборочное проспективное неконтролируемое исследование применения лираглутида для лечения ожирения у детей в возрасте от 12 до 18 лет, проживающих в г. Воронеже и районах Воронежской области.

Критерии соответствия

Популяция: дети 12–18 лет, проживающие в г. Воронеже и районах Воронежской области, с учетом критериев включения и исключения.

Критерии включения: дети в возрасте от 12 до 18 лет, вне зависимости от пола, имеющие ожирение II–III степени и морбидное ожирение (стандартное отклонение (standard deviation score) индекса массы тела (SDS ИМТ) ≥ 2,5), масса тела — 60 кг и более.

Критерии невключения: возраст пациентов менее 12 лет; больные с гипоталамическим, моногенным, синдромальным, ятрогенным ожирением и ожирением при нейроэндокринных заболеваниях, а также нежелание пациентов участвовать в исследовании.

Условия проведения

Эндокринологическое отделение ВДКБ ВГМУ им. Н.Н. Бурденко, г. Воронеж, Россия.

Продолжительность исследования

С июля 2022 по июнь 2024 г.

Описание медицинского вмешательства

Пациенты получали лираглутид в виде подкожных инъекций с увеличением дозы каждую неделю с 0,6 до 3,0 мг. Эффективность и безопасность применения препарата оценивались через 1, 4, 8 и 12 мес от начала терапии.

Исходы исследования

Основной исход исследования: снижение SDS ИМТ на 0,25 единицы и более.

Дополнительные исходы исследования:

• уменьшение частоты встречаемости осложнений ожирения у детей;
• наличие или отсутствие жалоб и других реакций при применении препарата.

Анализ в подгруппах

Дополнительный анализ результатов исследования проведен в подгруппах детей с разной динамикой массы тела:

• снизили SDS ИМТ более 0,25;
• снизили SDS ИМТ менее 0,25;
• без динамики;
• увеличили массу тела.

Методы регистрации исходов

Проводились следующие исследования:

1. оценка длины тела, массы тела, расчет ИМТ и SDS ИМТ до терапии и через 1, 4, 8, 12 мес от начала лечения;
2. опрос пациентов для выявления жалоб, возникающих при применении препарата;
3. диагностика осложнений ожирения — на основании результатов биохимического исследования крови (холестерин, липопротеиды низкой плотности, липопротеиды высокой плотности, триглицериды, глюкоза, амилаза, креатинин, билирубин), данных ультразвукового исследования печени, суточного мониторирования артериального давления.

Основной критерий оценки эффективности лечения — снижение SDS ИМТ на 0,25 [14]. Достижение данного уровня снижения ИМТ является значимым показателем эффективности терапии ожирения [15].

Этическая экспертиза

Исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России (протокол № 4 от 25 сентября 2019 г.). Стадии исследования соответствуют законодательству Российской Федерации и международным этическим нормам. От всех пациентов и законных представителей получено информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки. Размер выборки предварительно не рассчитывался, включены все дети, которые начали получать лираглутид в 2022–2023 гг.

Методы статистического анализа данных. Статистический анализ данных выполнен с использованием программ Microsoft Office Excel 2010 и Statistica 5.1. Проверка соответствия полученного распределения с нормальным выполнялась с применением критерия Шапиро–Уилка. Данные указаны в виде средней арифметической (М), стандартного отклонения (СО), 95%-го доверительного интервала (ДИ), а также медианы и интерквартильного размаха (Ме [25; 75]). Для качественных признаков рассчитаны абсолютная и относительная частоты встречаемости. Для сравнения независимых выборок применялся критерий χ² Пирсона.

Сравнение групп детей до и после терапии проводилось методом дисперсионного анализа повторных измерений. Оценка степени согласованности между разными группами пациентов выполнена с применением коэффициента конкордации Кендалла. При проверке статистических гипотез принимался 5%-й уровень значимости.

Результаты

Объекты (участники) исследования

Дети получали лираглутид в течение 12 мес в виде подкожных инъекций в область живота, бедра или плеча ежедневно в следующей дозировке: 0–1-я нед — 0,6 мг; 1–2-я нед — 1,2 мг; 3–4-я нед — 1,8 мг; 5–6-я нед — 2,4 мг; с 6-й нед и далее — 3,0 мг. Безопасность и эффективность лечения оценивались на стационарном визите спустя 1, 4 мес от начала лечения и при амбулаторном посещении эндокринолога через 8 мес. Спустя 12 мес терапии препаратом ребенок проходил стационарное обследование для заключительной оценки применения лираглутида.

Терапия проводилась у 68 пациентов 12–18 лет, имеющих ожирение II–III степени и морбидное ожирение, медиана возраста — 14,3 года (13,2; 15,3). Среди детей было больше мальчиков — 43 ребенка (63,2%), девочки — 25 детей (36,8%).

Ожирение II степени было у 14 (20,6%) пациентов, III степени — у 40 (58,8%), морбидное ожирение — у 14 (20,6%) обследуемых. Соотношение пациентов по полу и возрасту приведено в табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристики пациентов с разной степенью ожирения

Показатель	Ожирение			р
	II степени	III степени	Морбидное
Пол, абс. (%): мальчики девочки	5 (35,7) 9 (64,3)	24 (60,0) 16 (40,0)	9 (64,3) 5 (35,7)	0,225
Возраст, лет, абс. (%): 12–14 15–18	5 (35,7) 9 (64,3)	11 (27,5) 29 (72,5)	4 (28,6) 10 (71,4)	0,842
Коморбидная патология, абс. (%): неалкогольная жировая болезнь печени нарушения углеводного обмена артериальная гипертензия дислипидемия	6 (42,9) 4 (28,6) 0 3 (21,4)	23 (57,5) 13 (32,5) 14 (35,0) 8 (20,0)	12 (85,7) 11 (78,6) 7 (50,0) 3 (21,4)	0,046 0,006 0,355 0,964
Всего детей	14 (100)	40 (100)	14 (100)

 

Среди детей с ожирением II степени преобладали девочки, тогда как среди детей с более тяжелыми степенями ожирения чаще встречались мальчики, достоверных отличий между группами не получено. Во всех группах пациентов преобладали подростки в возрасте от 15 до 18 лет.

Среди всех пациентов 61 (89,7%) ребенок имел коморбидную патологию, наиболее часто встречалась НАЖБП (табл. 1, 2). АГ чаще наблюдалась у детей, имеющих морбидное ожирение, а частота регистрации дислипидемии была сопоставима в разных группах исследуемых (см. табл. 1).

НАЖБП была самым частым осложнением ожирения (60,3% пациентов), нарушения углеводного обмена регистрировались в 41,1% случаев, реже наблюдались АГ и дислипидемия. Среди пациентов с различными осложнениями ожирения было больше мальчиков (см. табл. 2). Это связано с тем, что мальчики преобладали среди пациентов с III степенью ожирения и морбидным ожирением. Не имели осложнений 7 детей с ожирением II степени (6 девочек, 1 мальчик). Кроме указанных осложнений ожирения у пациентов отмечались нарушения полового развития у 8 детей (11,8%), гинекомастия — у 21 (30,9%), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — у 5 (7,4%) детей.

 

Таблица 2. Структура коморбидной патологии у детей с ожирением

Показатель	Всего, абс. (%)*	Пол, абс. (%)		р
		Мальчики	Девочки
Неалкогольная жировая болезнь печени	41 (60,3)	27 (65,9)	14 (34,1)	0,222
Нарушения углеводного обмена	28 (41,1)	15 (53,6)	13 (46,4)	1,000
Артериальная гипертензия	21 (30,9)	13 (61,9)	8 (38,1)	0,651
Дислипидемия	14 (20,6)	9 (64,3)	5 (35,7)	0,703

* Указана доля всех пациентов, вошедших в исследование.

 

Все пациенты получали медикаментозную терапию ожирения аналогом ГПП-1 лираглутидом длительностью до 12 мес. Один из пациентов отказался от продолжения терапии через 1 мес от начала лечения. Через 4 мес терапии отказались от дальнейшего лечения 5 пациентов, все они снизили массу тела в период приема препарата. Снижение SDS ИМТ у пациентов, которые закончили терапию лираглутидом раньше 12 мес, составило от 0,26 до 0,4.

Основные результаты исследования

Для анализа эффективности терапии лираглутидом выполнена оценка динамики SDS ИМТ у пациентов (рис. 1).

 

Рис. 1. Изменение SDS ИМТ у пациентов с ожирением на фоне терапии лираглутидом

 

Положительная динамика (уменьшение SDS ИМТ на 0,25 и более) отмечена у 47 детей (69,1% всех пациентов, вошедших в исследование), 5 (7,4%) детей снизили SDS ИМТ, но менее чем на 0,25. Сохранили массу тела (динамика SDS ИМТ ± 0,05) 3 (4,4%) ребенка и 7 (10,3%) пациентов увеличили массу тела (SDS ИМТ увеличился более 0,05) (см. рис. 1).

Отказались от лечения через 8 мес и позже от начала терапии 10 пациентов. Один ребенок продолжал прибавлять массу тела (динамика SDS ИМТ составила 0,06), остальные дети снизили SDS ИМТ тела от 0,09 до 0,98.

За 1-й мес терапии уменьшили степень с морбидного ожирения до III степени — 2 пациента (2,9% от всех детей, получавших лираглутид), с III до II степени — 9 (13,2%) пациентов, со II до I степени — 3 (4,4%) детей. Динамика уменьшения SDS ИМТ детей в период проведения терапии представлена в табл. 3 и на рис. 2.

 

Таблица 3. Динамика снижения SDS ИМТ пациентов на фоне терапии лираглутидом

Показатель*	До лечения	Период терапии лираглутидом, мес				р
		1	4	8	12
SDS ИМТ	3,49 ± 0,66	3,21 ± 0,63	3,01 ± 0,71	2,79 ± 0,78	2,82 ± 1,12	< 0,001

* Значения указаны в виде среднего значения и стандартного отклонения.

 

Рис. 2. Снижение SDS ИМТ у детей в процессе терапии лираглутидом (данные представлены в виде среднего значения и 95%-го ДИ)

 

Результаты попарного сравнения SDS ИМТ до лечения, через 1, 4 и 8 мес показали статистически значимые различия (p < 0,001). Это означает, что динамика SDS ИМТ с течением времени является значимой, а не просто случайными колебаниями. Коэффициент конкордации Кендалла W = 0,71278, что указывает на высокую степень согласованности в рангах между разными группами SDS ИМТ.

Средние значения снижения массы тела за 1-й мес составили 4,8 кг (4,6%); за 4 мес терапии — 8,1 кг (7,7%); за 8 мес — 9,7 кг (9,2%); за 12 мес терапии — 6 кг (5,7%). У отдельных пациентов потеря массы тела составила более 20 кг (23–25%).

Так как за время наблюдения изменялась не только масса тела, но и рост пациентов, об эффективности препарата судили по изменению SDS ИМТ пациентов. Средние значения снижения SDS ИМТ детей за 1-й мес терапии составили 0,30 (8,6%); за 4 мес — 0,48 (13,8%); за 8 мес — 0,70 (20,1%); за 12 мес — 0,67 (19,2%). Часть детей, снизивших SDS ИМТ более чем на 0,25, отказалась от продолжения терапии после 8 мес исследования.

Наилучшая динамика массы тела наблюдалась после 8 мес терапии. К 12 мес медиана процентного снижения массы тела оказалась меньше, чем через 8 мес терапии, так как часть детей, снизивших массу тела, отказалась от терапии, а часть пациентов прибавила массу тела.

Эффективность применения лираглутида у пациентов с разной степенью ожирения представлена в табл. 4. Введение препарата у детей с ожирением III и II степени было более эффективным, чем у пациентов, имеющих морбидное ожирение.

 

Таблица 4. Динамика SDS ИМТ у пациентов с разной степенью ожирения

Динамика SDS ИМТ	Ожирение			р
	II степени	III степени	Морбидное
Снижение более 0,25, абс. (%)	10 (71,4)	30 (75,0)	7 (50,0)	0,214
Снижение менее 0,25, абс. (%)	1 (7,15)	3 (7,5)	1 (7,1)
Без динамики, абс. (%)	1 (7,15)	2 (5,0)	0
Повышение, абс. (%)	1 (7,15)	2 (5,0)	4 (28,6)
Отказ от лечения, абс. (%)	1 (7,15)	3 (7,5)	2 (14,3)
Всего	14 (100)	40 (100)	14 (100)

 

Дополнительные результаты исследования

Проведен анализ групп детей с разной динамикой массы тела (табл. 5).

 

Таблица 5. Сравнительная характеристика пациентов, имеющих разную динамику массы тела

Показатель	Динамика SDS ИМТ				р
	Снижение более 0,25	Снижение менее 0,25	Без динамики	Повышение
Число детей, абс.	47	5	3	7
Возраст, лет (медиана)	16 (14; 17)	16 (15; 17)	15 (14,5; 16)	16 (16; 16,5)	0,826
Пол, абс. (%): мальчики девочки	28 (59,6) 19 (40,4)	2 (40,0) 3 (60,0)	0 3 (100)	5 (71,4) 2 (28,6)	0,204
SDS ИМТ до лечения, М ± СО	3,48 ± 0,64	3,19 ± 0,59	3,07 ± 0,56	3,91 ± 0,82	0,170
Пациенты, получавшие дозу лираглутида, мг, абс. (%): 2,4 3,0	4 (8,5) 43 (91,5)	1 (20,0) 4 (80,0)	0 3 (100)	0 7 (100)	—
Продолжительность лечения, мес (медиана)	12 (12; 12)	12 (8; 12)	12 (12; 12)	12 (12; 12)	0,432

 

Пациенты в группах не отличались по возрасту, мальчики преобладали среди детей, снизивших и прибавивших массу тела, что связано с тем, что их больше во всей группе пациентов. Лучше снижали массу тела дети, имеющие более высокие значения SDS ИМТ, но не имеющие морбидного ожирения. На положительный эффект терапии не влияла доза препарата — у 5 пациентов лечение было эффективным при применении дозы 2,4 мг. А все дети, не изменившие или прибавившие массу тела, получали максимально допустимую дозу — 3,0 мг.

Проведен анализ частоты встречаемости осложнений ожирения у детей до и после терапии аналогом ГПП-1 (рис. 3). Наблюдалось уменьшение распространенности осложнений ожирения у пациентов по окончании терапии. У детей нормализовались показатели артериального давления, распространенность АГ достоверно снизилась с 30,9 до 4,8% (см. рис. 3). Более чем вдвое снизилась частота встречаемости нарушений углеводного обмена и дислипидемии. Проявления НАЖБП уменьшались в меньшей степени и сохранялись после окончания терапии у 50% обследуемых детей.

 

Рис. 3. Осложнения ожирения у пациентов до и после терапии лираглутидом

 

Нежелательные явления

Оценка безопасности применения препарата лираглутид включала оценку жалоб пациентов и лабораторных показателей.

За все время наблюдения жалобы наблюдались у 10 пациентов (14,7%) при плановом повышении дозы препарата (6 девочек, 4 мальчика). Тошнота возникла у 8 пациентов (11,7%), рвота — у 4 (5,9%), боли в животе — также у 4 (5,9%), жидкий стул — у 3 (4,4%), отрыжка — у 1 (1,5%) ребенка. У 1 (1,5%) пациента с НАЖБП и дисхолией через 1 мес терапии лираглутидом выявлен холелитиаз. Гипогликемических состояний отмечено не было. Часть жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта была связана с продолжающимся приемом пациентами больших порций пищи. Коррекция пищевого поведения приводила к нормализации состояния детей.

Из всего количества обследуемых 5 (7,4%) пациентов в связи с данными жалобами не смогли увеличить дозу до рекомендованных 3,0 мг — максимальная переносимая доза у них составила 2,4 мг. Одна пациентка отказалась от терапии спустя 4 мес лечения по личным причинам.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Лираглутид показал хорошую эффективность — положительная динамика массы тела по окончании терапии через 8–12 мес достигнута у 76,5% больных, 4,4% детей стабилизировали массу тела. Наилучшие результаты получены к 8-му мес терапии, в последующем часть детей отказывалась от дальнейшего применения препарата. Среди пациентов с морбидным ожирением только 50% детей снизили SDS ИМТ более 0,25. Не наблюдалось связи динамики массы тела и получаемой дозы препарата. Жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта отмечались в период увеличения дозы у 14,7% больных и не требовали отмены терапии. Нормализация массы тела пациентов сопровождалась уменьшением выявления осложнений ожирения.

Обсуждение основного результата исследования

Эффективность и безопасность применения лираглутида у детей продолжают изучаться. Большинство исследований препарата выполнено на основании малых выборок пациентов и краткосрочных курсов терапии.

Получен положительный эффект у 76,5% пациентов за 12 мес терапии, средние значения снижения SDS ИМТ составили 0,67–19,2%. Описано снижение стандартного отклонения ИМТ на 56-й нед терапии на 0,22; 43,3% подростков снизили ИМТ на 5% и более; 26,1% — на 10% [13]. В исследовании T. Danne и et al. (2017) на фоне лечения лираглутидом описано снижение ИМТ на 0,12 кг/м² через 5 нед терапии, среднее снижение массы тела составило 2,55 кг [16]. В группе детей 7–11 лет изменение z-score ИМТ составило 0,28 [17]. Среди 7 подростков, получавших терапию в течение 3 мес, среднее снижение массы тела составило 5,4 кг, ИМТ снизился на 2,1 кг/м² [18]. В другом исследовании среди 39 подростков, получавших лираглутид в течение не менее 12 нед, 23,1% снизили массу тела более чем на 10%; в диапазоне 5–10% — 51,3%; менее 5% — 25,6% обследуемых. Среднее уменьшение массы тела составило 6,5 ± 4,2 кг, ИМТ — 2,35 ± 1,30 кг/м² [19]. В представленном исследовании спустя 4 мес терапии средние значения редукции массы тела составили –8,1 кг (7,7%), через 8 мес — –9,7 кг (9,2%). Выполненное исследование показывает более значительную динамику массы тела на фоне длительного (8–12 мес) введения лираглутида.

Полученные результаты, как и данные других авторов, не установили взаимосвязь между максимальной дозой препарата и динамикой SDS ИМТ [20].

Среди жалоб, возникающих при использовании аналогов ГПП-1, чаще описаны изменения со стороны желудочно-кишечного тракта. В крупном исследовании лираглутида у взрослых пациентов частота отмены терапии из-за возникновения нежелательных реакций составила 6,4% по сравнению с 0,7% в контрольной группе [21]. Среди 125 подростков нежелательные проявления со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались у 64,8% пациентов, но лираглутид был отменен только в 10,4% случаев [13]. Большинство реакций были легкими, и их частота существенно не различалась в группах лираглутида и плацебо. Нежелательные реакции также преимущественно проявлялись жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта, не требовали полной отмены терапии и купировались при уменьшении дозы препарата. Авторами также отмечено, что нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта чаще возникали во время планового повышения дозы, а в дальнейшем беспокоили реже [13]. В исследовании A.S. Kelly et al. (2020) было указание о развитии желчнокаменной болезни у 1 пациента [13]. В выполненном исследовании холелитиаз был выявлен у 1 ребенка на фоне проводимой терапии. Другие исследования не установили взаимосвязи между получаемой дозой препарата и развитием указанных жалоб [16, 20].

В исследовании А.В. Витебской и соавт. (2023), проведенном с участием 10 подростков, практически все пациенты (90%) предъявляли временные жалобы на чувство тошноты, но только для 1 пациентки дозу уменьшили до 1,2 мг [20]. В представленном исследовании 5 детей (7,4%) не смогли получать дозу 3,0 мг из-за плохой переносимости. Можно предположить, что большое количество жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта может быть связано с сохранением пищевых привычек и употреблением больших объемов пищи, несмотря на чувство насыщения.

Также среди нежелательных реакций описывают гипогликемические состояния, которые не относятся к жизнеугрожающим. T. Danne et al. (2017) при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования лираглутида у 21 пациента на протяжении 5 нед наблюдали гипогликемии (уровень глюкозы менее 3,1 ммоль/л) у 8 исследуемых [16]. В выполненном исследовании, как и по данным I.S. Kochar и A. Sethi (2019), гипогликемии зафиксировано не было [19].

Ограничения исследования

В исследовании приняли участие дети, мотивированные на снижение массы тела. Также участвующие в исследовании нуждались в регулярном контроле, прохождении амбулаторных и стационарных обследований.

Заключение

Лираглутид является эффективным и безопасным препаратом терапии ожирения у детей. Значимое уменьшение массы тела наблюдалось у 69,1% детей. Наилучшая динамика массы тела регистрировалась у мальчиков с III степенью ожирения на 8-й мес терапии. Жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта отмечались у 14,7% пациентов при повышении дозы препарата, в дальнейшем купировались и не требовали отмены терапии. Уменьшение массы тела сопровождалось снижением распространенности осложнений ожирения у детей.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование выполнено по протоколу клинической апробации и на средства обязательного медицинского страхования.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. Т.В. Чубаров — разработка концепции и дизайна исследования, внесение правок в рукопись статьи; О.Г. Шаршова — получение данных и интерпретация результатов, написание статьи; В.А. Петеркова — разработка концепции и дизайна исследования, внесение правок с целью повышения научной ценности статьи; О.А. Жданова — анализ и интерпретация данных, написание текста статьи; А.И. Артющенко — анализ и интерпретация данных, написание текста статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающию надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

About the authors

Olga G. Sharshova

Voronezh State Medical University Named after N.N. Burdenko

Author for correspondence.
Email: genvgma@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0412-7853
SPIN-code: 9257-3944
Russian Federation, Voronezh

Timofey V. Chubarov

Voronezh State Medical University Named after N.N. Burdenko

Email: chubarov25@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1352-7026
SPIN-code: 6559-1476

MD, PhD

Russian Federation, Voronezh

Valentina A. Peterkova

Endocrinology Research Center

Email: peterkovava@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5507-4627
SPIN-code: 4009-2463

MD, PhD, Professor, Academician of the RAS

Russian Federation, Moscow

Olga A. Zhdanova

Voronezh State Medical University Named after N.N. Burdenko

Email: olga.vr9@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3917-0395
SPIN-code: 1235-9770

MD, PhD, Assistant Professor

Russian Federation, Voronezh

Anna I. Artyushchenko

Voronezh State Medical University Named after N.N. Burdenko

Email: anna.artyushchenko@gmail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4088-398X
SPIN-code: 4811-1900
Russian Federation, Voronezh

References

Supplementary files