Drug Interactions in the Treatment of Chronic Heart Failure: Analysis of Clinical Guidelines

Full Text

Обоснование

В 1997 г. сердечная недостаточность была объявлена новой эпидемией [1, 2]. По данным российских эпидемиологических исследований распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) в общей популяции высока и составляет 7–10% [3].

Сердечная недостаточность — основная причина госпитализации людей старше 65 лет [4]. Около половины повторных госпитализаций связана с сопутствующими заболеваниями, приемом нескольких лекарственных препаратов и инвалидностью, связанной с сердечной недостаточностью [5]. Прогноз сердечной недостаточности хуже, чем у многих форм рака [6]. Ведение таких больных — сложная задача, поскольку это состояние имеет множество причин и проявлений — от снижения качества жизни до регулярных госпитализаций, сердечных приступов и преждевременной смерти.

Очевидно, что необходим индивидуальный подход к пациенту, при котором адаптируются рекомендации и лечение, включая медикаментозное, диета, физические упражнения, кардиостимуляторы и сердечная ресинхронизирующая терапия, основываясь на раннем прогнозировании риска неблагоприятных исходов. Прогнозы показывают, что число пациентов, живущих с сердечной недостаточностью, к 2030 г. увеличится на 46% из-за старения населения и нездорового образа жизни, поэтому важно, чтобы мы действовали сейчас [7].

Терапия любого заболевания, а в особенности хронического сопряжена с назначением лекарственных препаратов (ЛП). По мере развития доказательной медицины и внедрения ее достижений в реальную клиническую практику во всем мире отмечается рост количества назначаемых препаратов. Этим объясняется высокая актуальность проблемы межлекарственного взаимодействия [8–10].

По данным исследования REPOSI (Италия, 2008 г.), наибольшее количество назначений ЛП было выявлено у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью в комплексе с другими заболеваниями, > 8 ЛП [11]. Увеличение количества применяемых ЛП приводит к межлекарственным взаимодействиям, которые зачастую не учитываются в реальной клинической практике и, как следствие, снижают эффективность и безопасность терапии.

Алгоритмы ведения больного, диагностики и выбора фармакотерапии устанавливаются клиническими рекомендациями. Рекомендации содержат логистическую структуру действий врача с использованием эффективных методов диагностики и лечения, выбор которых определяется индивидуальными особенностями течения болезни. Нормативное определение понятия «клинические рекомендации» установлено Федеральным законом от 25 декабря 2018 г. № 489-ФЗ.

Цель исследования — анализ межлекарственных взаимодействий ЛП, рекомендованных к назначению пациентам, страдающим ХСН.

Методы

На основании клинических рекомендаций (КР) был проведен анализ всех возможных межлекарственных взаимодействий рекомендуемых ЛП [12]. Информация о потенциальных взаимодействиях ЛП получена на специализированном сайте Drugs.com.Knowmore.Besure (https://www.drugs.com/interaction/list/). К нежелательным взаимодействиям (major interaction) относятся клинически высокозначимые взаимодействия ЛП (комбинации), которых стоит избегать (случаи, при которых риск взаимодействия превосходит пользу от назначения). К умеренным (moderate interaction) лекарственным взаимодействиям относятся комбинации, которых обычно стоит избегать (использование оправдано лишь при особых обстоятельствах), к минимально клинически значимым — комбинации, при назначении которых целесообразно оценить риск и рассмотреть альтернативный ЛП во избежание риска взаимодействия, назначение оправдано лишь при проведении мониторинга.

Результаты

Согласно отечественным РК, лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ, требующие особого внимания, включают следующие ЛП: калийсберегающие диуретики; альдостерона антагонисты (спиронолактон, эплеренон); терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА); нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), сульфометоксазол + триметоприм, заменители поваренной соли с высоким содержанием калия [12].

Всем пациентам с ХСН независимо от функционального класса показано назначение ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов. Пациентам с ХСН II–IV функциональных классов (ФК) и функцией выброса левого желудочка < 40% необходимо добавление антагониста альдостерона.

При непереносимости ингибитора АПФ с функцией выброса левого желудочка < 40% рекомендовано назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРАII).

Таким образом, ингибиторы АПФ/АРАII/валсартан + сакубитрил, бета-адреноблокаторы и альдостерона антагонисты рекомендуются в составе комбинированной терапии для лечения всем пациентам с симптоматической сердечной недостаточностью (II–IV ФК) и сниженной фракцией выброса левого желудочка < 40% для снижения госпитализации из-за сердечной недостаточности и смерти [13–15].

Комбинация валсартана/сакубитрила рекомендуется вместо ингибиторов АПФ либо антагонистов рецепторов ангиотензина у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью со сниженной функцией выброса левого желудочка и сохраняющимися симптомами сердечной недостаточности, несмотря на оптимальную терапию ингибиторами АПФ/АРАII, бета-адреноблокаторами и альдостерона антагонистами для снижения риска госпитализаций, обусловленных сердечной недостаточностью, и смерти.

Из ингибиторов АПФ в клинических рекомендациях приводится восемь международных непатентованных наименований (МНН): каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, хинаприл, спираприл, фозиноприл. Из группы бета-адреноблокаторов приводится четыре МНН: бисопролол, карведилол, метопролол, небиволол. Для данных МНН был проведен поиск потенциальных межлекарственных взаимодействий с использованием ресурса drugs.com. Поиск не дал результатов о наличии взаимодействий, что свидетельствует о безопасности комбинации ингибитор АПФ / бета-адреноблокатор. При этом следует обращать внимание и учитывать возможные взаимодействия, которые имеют место при терапии ХСН. Особого внимания требует совместный прием ингибиторов АПФ с калийсберегающими диуретиками, антагонистами альдостерона, АРАII, НПВП, сульфометоксазолом/триметопримом.

Пациентам с ХСН рекомендовано назначение амиодарона для лечения частых симптомных желудочковых экстрасистолий или неустойчивых желудочковых тахикардий [16].

Требуют особой осторожности комбинации бета-блокаторов с такими ЛП, как верапамил, дилтиазем, дигоксин, амиодарон (табл. 1).

 

Таблица 1. Риски межлекарственных взаимодействий бета-блокаторов

	Верапамил	Дилтиазем	Дигоксин	Амиодарон
Бета-блокаторы	Аддитивное снижение частоты сердечных сокращений, сердечной проводимости и сократительной способности сердца (Major)		Брадикардия (Moderate)	Тяжелая брадикардия, остановка сердца и фибрилляция желудочков (Major)

 

В КР по лечению тяжелой ХСН (IV ФК) указано, что на фоне лечения бета-блокаторами (а ЛП данной группы должны быть обязательно назначены всем пациентом с диагнозом ХСН) прием верапамила и дилтиазема должен быть прекращен.

Амиодарон, верапамил и дилтиазем относятся к ЛП, не рекомендованным к использованию у пациентов с диагнозом «тяжелая ХСН».

Амиодарон влияет на фармакокинетику многих лекарственных средств, которые обычно назначают людям с заболеваниями сердца. В частности, дозы дигоксина следует уменьшить вдвое у лиц, принимающих амиодарон. Амиодарон ингибирует CYP3A4, что может снижать метаболизм некоторых статинов и увеличивать риск мышечной токсичности, связанной со статинами. Предрасполагающими факторами риска развития мышечной токсичности являются возраст старше 65 лет, ожирение и нарушение функции почек/печени. Флувастатин и правастатин метаболизируются альтернативными путями, которые не влияют на метаболизм амиодарона, и их рекомендуется применять вместо симвастатина и аторвастатина. Если альтернативные статины не подходят, следует снизить дозы симвастатина до 20 мг/день или ловастатина до 40 мг/день при одновременном применении с амиодароном [17].

Взаимодействие между варфарином и амиодароном опосредовано ингибированием изоферментов CYP2C9, 1a2 и 3A4, что приводит к повышению концентрации варфарина и повышенному риску кровотечений. Эффекты этого взаимодействия обычно проявляются в течение первых нескольких дней, однако амиодарон имеет длительный период полувыведения, поэтому может потребоваться несколько корректировок дозы варфарина. Это необходимо до того, как взаимодействия полностью стабилизируются [17]. Амиодарон усиливает действие варфарина, ингибируя клиренс как (S), так и (R) варфарина. Лицам, принимающим оба этих препарата, следует корректировать дозы варфарина в зависимости от дозы амиодарона. У них антикоагулянтный статус (измеряемый по протромбиновому времени и международному нормализованному отношению) следует измерять чаще. Влияние амиодарона на концентрацию варфарина может проявиться уже через несколько дней после начала лечения, однако взаимодействие может не достичь пика в течение 7 нед.

Можно также рекомендовать эмпирическое снижение дозы варфарина на 30–50% после начала терапии амиодароном с последующим еженедельным мониторингом международного нормализованного отношения в течение нескольких недель для обеспечения оптимальной дозировки варфарина.

Прямое взаимодействие пероральных антикоагулянтов, которые ингибируют фактор Ха (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) или непосредственно тромбин (дабигатран) и являются альтернативой варфарину, так как не требуют мониторинга международного нормализованного отношения, с витамином К и пищевыми продуктами отсутствует. Однако могут быть их клинически значимые взаимодействия с ЛП при наличии общих метаболических путей с прямыми пероральными антикоагулянтами. ЛП, которые ингибируют как CYP3A4, так и транспортный белок P-гликопротеин (P-gp), могут вызывать наибольшее взаимодействие и увеличивать риск кровотечения при взаимодействии с пероральными антикоагулянтами. Препараты, которые могут увеличить риск кровотечения, включают в том числе амиодарон. При лечении тромбоэмболии следует избегать применения любых ингибиторов P-gp (например, амиодарона), если клиренс креатинина < 50 мл/мин на 1,73 м². При лечении фибрилляции предсердий следует избегать применения любых ингибиторов P-gp, если клиренс креатинина < 15 мл/мин на 1,73 м².

Помимо амиодарона, блокаторов медленных кальциевых каналов (верапила, дилтиазема) к нерекомендуемым ЛП при тяжелой ХСН относятся, согласно КР, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (аторвастатин, ловастатин, питавастатин, розувастатин, симвастатин, флувастатин), прямые ингибиторы ренина (алискирен), ингибиторы ЦОГ-2 (парекоксиб, полмакоксиб, целекоксиб, эторикоксиб).

Данные ЛП проанализированы на предмет межлекарственных взаимодействий с ЛП, применение которых оправдано КР (табл. 2).

 

Таблица 2. Риски межлекарственных взаимодействий нерекомендованных комбинаций лекарственных препаратов согласно клиническим рекомендациям

Нерекомендуемые к назначению ЛП при ХСН ЛП согласно КР	Амиодарон	Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы	Нерекомендуемые блокаторы «медленных» кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем)	Прямые ингибиторы ренина	Ингибитороы ЦОГ-2, НПВП
Нерекомендуемые к назначению ЛП при ХСН ЛП согласно КР	Амиодарон	Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы	Нерекомендуемые блокаторы «медленных» кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем)	Прямые ингибиторы ренина	Ингибитороы ЦОГ-2, НПВП
Ингибиторы АПФ	—	—	—	У пациентов с диабетом 2 типа и почечной недостаточностью совместное назначение алискирена с ингибиторами АПФ было связано с повышенным риском развития побочных явлений, включая почечные осложнения, гиперкалиемию и гипотонию (Major)	Снижение антигипертензивного эффекта (Moderate)
Бета-блокаторы	Тяжелая брадикардия, остановка сердца и фибрилляция желудочков (Major)	—	Аддитивное снижение частоты сердечных сокращений, сердечной проводимости и сократимости. Застойная сердечная недостаточность, тяжелая гипотензия и/или обострение стенокардии. Также сообщалось об асистолии желудочков (Major)	—	Снижение антигипертензивного эффекта (Moderate)
Валсартан/сакубитрил	—	Сочетание этих препаратов может значительно повысить уровень статина в крови. Это может увеличить риск побочных эффектов, таких как повреждение печени, почек (Moderate)	—	Почечные осложнения, гиперкалиемия и гипотензия (Major)	=
Антагонисты рецептора ангиотензина II	—	—	—	Почечные осложнения, гиперкалиемия и гипотензия (Major)	Снижение антигипертензивного эффекта (Moderate)
Антагонисты альдостерона	—	—	—	Риск развития гиперкалиемии (Moderate)	Влияние на функцию почек, риск развития застойной сердечной недостаточности (Moderate)
Дапаглифлозин	—	—	Гипотензия, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, обморок (Moderate)	Гипотензия, постуральное головокружение, обморок и обезвоживание (Moderate)
Петлевые диуретики	Гипокалиемия и/или гипомагниемия, может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию (Major)	—	—	Снижение концентрации петлевых диуретиков в крови (Moderate)	Влияние на функцию почек, риск развития застойной сердечной недостаточности (Moderate)
Гидрохлортиазид		—	—	—	Повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности (Moderate)
Ивабрадин	Брадикардия, желудочковая аритмия (Major)	—	Может значительно повысить концентрацию ивабрадина в плазме крови и увеличить риск чрезмерной брадикардии или других нарушений проводимости (Major)	—	—
Дигоксин	Повышение уровня дигоксина, нарушения зрения, замедленный пульс или нерегулярное сердцебиение (Major)	Повышает концентрацию дигоксина в плазме крови (Moderate)	Может вызывать повышение уровня дигоксина в плазме крови (Moderate)	—	Повышение концентрации и периода полувыведения дигоксина в плазме крови (Moderate)

 

При этом комбинация с антагонистами альдостерона рекомендована при ХСН II–IV ФК и функцией выброса левого желудочка < 40%. Из антагонистов альдостерона рекомендованы два МНН: спиронолактон и эплеренон (табл. 3).

 

Таблица 3. Межлекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов с антагонистами альдостерона согласно клиническим рекомендациям

	Спиронолактон	Эплеренон
Ингибитор АПФ	Опасная комбинация — гиперкалиемия (Major)	Нежелательная комбинация — гиперкалиемия (Moderate)
Бета-адреноблокатор	Гипергликемия, гипертриглицеридемия, удлинение интервала QT, замедление сердечного ритма	—

 

Антагонисты рецептора ангиотензина рекомендованы пациентам с симптомами ХСН при непереносимости ингибиторов АПФ для снижения риска госпитализаций из-за ХСН и смерти по сердечно-сосудистой причине. Антагонисты рецептора ангиотензина также должны приниматься в комбинации с бета-блокаторами и антагонистами альдостерона (табл. 4).

 

Таблица 4. Межлекарственные взаимодействия антагонистов рецептора ангиотензина с лекарственными препаратами, рекомендованными к применению при хронической сердечной недостаточности согласно клиническим рекомендациям

		Антагонисты рецептора ангиотензина
		Кандесартан	Валсартан	Лозартан
Бета-блокаторы		—	Неблагоприятное влияние на заболеваемость и смертность у больных сердечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен	—
Антагонисты альдостерона	Спиронолактон	Риск развития гиперкалиемии (Major)
	Эплеренон	Гиперкалиемия (Moderate)
Ингибиторы АПФ		Опасное взаимодействие (Major) — риск развития гиперкалиемии, гипотензии, обморока и нарушения функции почек

 

Согласно данным, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями чаще всего встречаются артериальная гипертония, ХСН, ишемическая болезнь сердца (ИБС), в том числе стенокардия напряжения (36,9%) и инфаркт миокарда в анамнезе (27,3%), а также бессимптомные атеросклеротические бляшки (41,1%) [18]. При этом ИБС и ХСН чаще встречались у пациентов старческого возраста, у которых была выше доля ХСН III и IV ФК (p = 0,018). Полипрагмазия (применение ≥ 5 препаратов) была зарегистрирована у 150 (53,2%) пациентов и чаще встречалась в возрастной группе ≥ 75 лет (р = 0,001). Среди всех обследованных пациентов старше 65 лет (171 (60,6%) человек) зарегистрировано 48 случаев неадекватного назначения ЛП по критериям Бирса у 46 (28,0%) пожилых пациентов; по 80 критериям STOPP — 75 случаев назначения потенциально нерекомендованных препаратов у 55 пациентов (32,1%); по 34 критериям START — 116 случаев отсутствия назначения необходимых препаратов у 52 (30,4%) пожилых пациентов. При оценке частоты назначения препаратов, влияющих на прогноз, установлено, что пациенты с ХСН в 107 (63,0%) случаях получали ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, а в 42 (24,5%) — APAII. 87,5% пациентов с ХСН получали блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Статины получали 225 (79,8%) пациентов, антиагреганты — 157 (67,9%), пероральные антикоагулянты при фибрилляции предсердий — 23 (9,9%) человека.

Поскольку полипрагмазия почти неизбежна у пожилых полиморбидных пациентов, введение любого нового препарата должно проводиться после тщательной оценки баланса риска и пользы. Для этого неоспоримую пользу должен оказать искусственный интеллект, который позволяет оценивать взаимодействие не только двух ЛП, а всех необходимых конкретному больному. Искусственный интеллект — это область компьютерных наук, которая изучает проблему выбора наилучшего пути лечения из возможных вариантов действий в конкретной ситуации [19]. Кардиология находится на переднем крае революции в области искусственного интеллекта в медицине. Искусственный интеллект позволяет прогнозировать сердечно-сосудистые исходы на основании результатов неинвазивной диагностики и правильного выбора фармакотерапии с учетом множественных лекарственных взаимодействий у пациентов с сердечной недостаточностью. Несомненно, достижения, связанные с использованием искусственного интеллекта, приведут к будущим инновациям в области сердечно-сосудистых исследований и разработок.

Заключение

Ингибиторы АПФ/АРАII/валсартан + сакубитрил, бета-адреноблокаторы и антагонисты альдостерона рекомендованы в составе комбинированной терапии для лечения, согласно КР, всем пациентам с симптоматической сердечной недостаточностью (II–IV ФК) и сниженной фракцией выброса левого желудочка < 40%.

Все рекомендуемые ЛП могут вступать в межлекарствнные взаимодействия как между собой, так и с другими ЛП. Важно, что для ингибиторов АПФ не выявлено отрицательного эффекта от взаимодействия с бета-блокаторами. Данная комбинация широко распространена и рекомендована КР. По типу Major для ингибиторов АПФ с ЛП, показанными к применению при ХСН, согласно КР, выявлены три потенциальных взаимодействия: с валсартаном/сакубитрилом; с APAII; с антагонистом альдостерона (спиронолактоном). Поэтому назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II проводится при неэффективности стартовой терапии ингибиторами АПФ, при смене тактики лечения. Данные ЛП не используются в комбинации друг с другом из-за риска гиперкалиемии. Назначение и применение диуретиков при приеме ингибиторов АПФ должно контролироваться врачом также из-за риска гиперкалиемии. По типу Moderate для ингибиторов АПФ с ЛП из КР установлено потенциальное взаимодействие с дапаглифлозином, эплереноном, сердечными гликозидами, петлевыми и тиазидными диуретиками и гепарином, что, в свою очередь, требует внимательного отношения врача и мониторинга состояния пациента. Для бета-блокаторов не выявлено ни одного потенциального взаимодействия по типу Major с ЛП, согласно КР. Особого внимания требуют комбинации с дапаглифлозином, петлевыми и тиазидными диуретиками, сердечными гликозидами, спиронолактоном и ивабрадином. Рекомендуется избегать комбинации бета-блокаторов с валсартаном. Из рекомендованных антагонистов рецепторов ангиотензина II не выявлено риска потенциальных взаимодействий с бета-блокаторами для кандесартана и лозартана.

Неуклонный рост полипрагмазии повышает возможность взаимодействия каждого ЛП с двумя или более другими ЛП, увеличивая вероятность того, что у пациента возникнут побочные реакции. Лекарственные взаимодействия повышают вероятность их развития вследствие того, что оба препарата имеют одинаковую мишень или эффект либо один ЛП подавляет метаболизм другого. Из этого следует, что вероятность того, что у пациентов возникнет побочная реакция, еще больше возрастет, если количество взаимодействующих ЛП будет повышаться, т.е. три препарата или более будут взаимодействовать друг с другом. Усиление может быть вызвано несколькими причинами, в том числе когда: три ЛП или более вызывают тот же самый побочный эффект (фармакодинамическое взаимодействие); два препарата или более снижают метаболизм третьего препарата (фармакокинетическое взаимодействие); один препарат увеличивает чувствительность к побочным реакциям, ассоциированным с двумя или тремя другими препаратами, изменяя физиологическое состояние пациента (косвенное взаимодействие). В решении данной проблемы врачам могут помочь системы поддержки принятия клинических решений (СППКР). Имеющиеся системы в электронных медицинских картах, которые предупреждают о возможности развития побочных реакций вследствие лекарственных взаимодействий, основанные на взаимодействии только между двумя препаратами, не всегда могут правильно оценивать истинный риск для пациентов при полифармакотерапии. Актуальной задачей в настоящее время является оценка роли возможных межлекарственных взаимодействий при совместном приеме двух и более ЛП. Применение статистики технологии машинного обучения на основе верифицированных медицинских текстов и экспертных знаний в форме факторных моделей позволит обеспечить снижение рисков при полифармакотерапии.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке РНФ, проект № 23-75-30012.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. О.В. Жукова — поисково-аналитическая работа, написание текста; Н.Л. Шимановский — концепция и дизайн исследования; В.В. Береговых — одобрение направления рукописи на публикацию. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

About the authors

Olga V. Zhukova

Plekhanov Russian University of Economics

Author for correspondence.
Email: ov-zhukova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6454-1346

PhD in Pharmacology, Assistant Professor

Россия, Moscow

Nikolay L. Shimanovsky

Plekhanov Russian University of Economics

Email: shimann@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8887-4420

MD, PhD, Professor, Corresponding Member of the RAS

Россия, Moscow

Valery V. Beregovykh

Russian Academy of Sciences

Email: beregovykh@ramn.ru
ORCID iD: 0000-0002-0210-4570

PhD in Technical Sciences, Professor, Academician of the RAS

Россия, Moscow

References

Supplementary files