Molecular Markers in Occupational Chronic Obstructive Pulmonary Disease Comorbid with Heart Failure

Lyubov A. Shpagina; Шпагина Любовь Анатольевна; Natal’ya V. Kamneva; Камнева Наталья Вадимовна; Ilya Semenovich Shpagin; Шпагин Илья Семенович; Olga S. Kotova; Котова Ольга Сергеевна; Ekaterina V. Anikina; Аникина Екатерина Валентиновна; Dmitrij A. Gerasimenko; Герасименко Дмитрий Алексеевич

doi:10.15690/vramn1381

Molecular Markers in Occupational Chronic Obstructive Pulmonary Disease Comorbid with Heart Failure

Authors: Shpagina L.A.¹, Kamneva N.V.¹, Shpagin I.S.¹, Kotova O.S.¹, Anikina E.V.¹, Gerasimenko D.A.¹
Affiliations:
1. Novosibirsk State Medical University
Issue: Vol 75, No 5 (2020)
Pages: 541-551
Section: PULMONOLOGY: CURRENT ISSUES
Published: 27.12.2020
URL: https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/1381
DOI: https://doi.org/10.15690/vramn1381
ID: 1381

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Background. Comorbid heart failure (HF) is common in chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Comorbid condition features are studied well in COPD due to tobacco smoke. There is a lack of data about mechanisms, clinical and functional specificity of occupational COPD and HF comorbidity. As occupational COPD and HF share common symptoms and sometimes lung function disorders, there is an unmet need in new markers of HF in occupational COPD. Aims — to establish molecular markers associated with occupational COPD with HF comorbidity. Methods. Subjects with occupational COPD were enrolled in a single-center prospective cohort observational study. Comparison group — COPD due to tobacco smoke. Then groups were stratified according to HF so the following subgroups were compared: occupational COPD with HF (n = 63), occupational COPD without HF (n = 52), COPD due to tobacco smoke with HF (n = 41), COPD due to tobacco smoke without HF (n = 74). Control group — healthy people (n = 115). Groups were matched by demographics, duration of COPD and HF. CODP was diagnosed according to GOLD 2011–2020 criteria, HF — according to Russian Federal clinical guidelines. Occupational etiological factors were silica dust, organic solvents, metal fumes. Clinical and functional characteristics of CODP and HF were obtained. Serum levels of pulmonary and activation-regulated chemokine (PARC/CCL-18), protein S100β, troponin, N terminal pro brain natriuretic peptide (NT-pro-BNP), von Willebrand factor, C-reactive protein were measured by enzyme linked immunosorbent assay, fibrinogen were measured by Clauss method, lactate dehydrogenase, creatine phosphokinase, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase were measured by standard biochemical method. Data are presented as median and interquartile range. Linear regression were used to explore relationships. Results. The molecular specificity of occupational COPD comorbid with HF were the largest increase in serum concentration of PARC-CCL18, NT-pro-BNP, protein S100β, troponin, von Willebrand factor and fibrinogen. This factors were associated with length of service. For PARC-CCL18 В = 1.1; for NT-pro-BNP В = 0.9; for protein S100β В = 1.3; for troponin В = 0.8, for von Willebrand factor В = 1.5 and for fibrinogen В = 1.1. Molecular factors also were related to phenotype characteristics of COPD and HF. In multiply regression model the best predictors of comorbidity of CODP and HF were PARC-CCL18 (В = 1.1; р = 0.002), NT-pro-BNP (В = 1.5; р = 0.001), protein S100β (В = 1.2; р = 0.002), troponin (В = 0.9; р = 0.003). The model was adjusted for gender, age, duration of CODP and HF, FEV1. Conclusions. Occupational CODP comorbid with heart failure is the distinct phenotype. The perspective molecular markers of this phenotype are serum levels of PARC-CCL18, NT-pro-BNP, protein S100β, troponin.

Keywords

CODP, heart failure, comorbidity, occupational diseases

Full Text

Обоснование

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — тяжелое прогрессирующее заболевание, характеризующееся необратимым ремоделированием и нарушением функции бронхолегочной системы. Несмотря на предпринимаемые меры по снижению распространенности курения, основного этиологического фактора ХОБЛ [1], заболеваемость и смертность остаются весьма значительными. По распространенности ХОБЛ занимает третий ранг из хронических неинфекционных заболеваний, смертность составляет 41,9 на 100 тыс. населения, или 5,7% всех случаев [2]. Промышленный аэрозоль — доказанный этиологический фактор ХОБЛ. По данным Global Burden of Disease Study, добавочный популяционный риск ХОБЛ, обусловленный воздействием профессиональных факторов, равняется 17%. Условия труда являлись причиной 460 100 смертельных случаев от ХОБЛ в 2016 г. [3]. Профессиональные этиологические факторы влияют на патогенетические и клинико-функциональные особенности ПХОБЛ, дифференцирующие профессиональное заболевание от общей популяции больных ХОБЛ. Это позволяет считать ПХОБЛ отдельным фенотипом [4, 5]. Вероятно, особенности системного воспаления могут определять и формирование паттерна коморбидности.

Хроническая обструктивная болезнь легких часто сочетается с другими заболеваниями и прежде всего — с сердечно-сосудистой патологией. ХОБЛ увеличивает риск ишемической болезни сердца (ИБС) на 74%, сердечной недостаточности (СН) — в 2,2 раза независимо от традиционных сердечно-сосудистых факторов риска [6]. В условиях коморбидности взаимное влияние биомеханизмов двух заболеваний приводит к их патоморфозу. Сердечная недостаточность увеличивает риск смерти больных ХОБЛ на 88% [7], риск госпитализаций по причине ХОБЛ — в 3 раза [8]. ХОБЛ увеличивает риск смерти больных СН на 31%, риск госпитализаций — на 33% [9]. Взаимосвязи ХОБЛ и дисфункции миокарда обусловлены несколькими биомеханизмами, главным из которых считают воспаление. Персистирующий неспецифический иммунный ответ респираторной системы на ингаляцию повреждающих частиц сопровождается уклонением цитокинов и других воспалительных факторов в системный кровоток, где они взаимодействуют с сосудистой стенкой и миокардом [10]. Это приводит к ремоделированию сосудов с повышением жесткости сосудистой стенки и прогрессированием атеросклероза, а также к гипертрофии, фиброзу и дисфункции миокарда [11–13]. Особый интерес представляет изучение сочетанной формы патологии ПХОБЛ и СН. Можно предположить отличия биомеханизмов коморбидности ПХОБЛ и СН от ХОБЛ у курильщиков табака с СН и их взаимосвязи с патогенетическими и клинико-функциональными особенностями ПХОБЛ. Дополнительно на формирование СН могут влиять кардиотоксичные компоненты промышленных аэрозолей [14]. Определение патогенетических отличий позволит выявить перспективные молекулярные маркеры сочетанной патологии. В клинической практике существуют объективные трудности диагностики СН у больных ПХОБЛ. Оба заболевания имеют сходные симптомы, такие как одышка, кашель, снижение переносимости физической нагрузки. Ограничение воздушного потока, подобное ПХОБЛ, может быть обусловлено отеком слизистой бронхиол и мелких бронхов при СН. Десатурация характерна для обоих состояний [15]. Повышение уровня биомаркера СН сывороточного N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) у больных ПХОБЛ может быть обусловлено легочной гипертензией [16]. Следовательно, дальнейших поиск маркеров сердечной недостаточности у больных ПХОБЛ является актуальным.

Цель исследования — определить молекулярные маркеры, ассоциированные с профессиональной хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с сердечной недостаточностью.

Методы

Дизайн исследования

Дизайн исследования — одноцентровое проспективное когортное наблюдательное. Исследуемых включали в три группы: основная — больные ПХОБЛ, группа сравнения — больные ХОБЛ вследствие курения табака, группа контроля — условно здоровые лица. После набора участников по критериям включения и невключения группы были сопоставлены методом подбора по индексу соответствия, или псевдорандомизации. Способ подбора пар 1:1 с помощью поиска «ближайшего соседа». Ковариатами для сопоставления были демографические данные (пол и возраст) и продолжительность респираторных симптомов. В итоге в каждую группу было включено по 115 человек. В дальнейшем основная группа и группа сравнения были стратифицированы на основании наличия или отсутствия сердечной недостаточности. Подгруппа ПХОБЛ и СН составила 63 больных, ПХОБЛ без СН — 52 человека, ХОБЛ у курящих в сочетании с СН — 41, без СН — 74 участника.

Диагноз ХОБЛ устанавливали на основании критериев GOLD 2011–2020 — отношения постбронходилаторного объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) 70% и менее [17]. Хроническую сердечную недостаточность определяли согласно Федеральным клиническим рекомендациям как наличие любых признаков нарушения функции миокарда при эхокардиографии (ЭхоКГ) и/или повышение NT-pro-BNP сыворотки более 125 пг/мл [18].

Все больные получали полный объем терапии согласно GOLD 2011–2020 и Федеральным клиническим рекомендациям [17, 18]. В подгруппе ПХОБЛ и СН для лечения бронхолегочной патологии монотерапию длительнодействующим антихолинергическим препаратом принимал 1 (1,6%) больной, двойную бронходилатацию длительнодействующим антихолинергическим препаратом и бета-2 агонистом — 62 (98,4%) больных, еще 25 (39,7%) больных дополнительно получали ингаляционные глюкокортикостероиды. В подгруппе ХОБЛ и СН монотерапию длительнодействующим антихолинергическим препаратом получал 1 (2,4 %) участник, двойную бронходилатацию — 40 (97,6%) больных, ингаляционные глюкокортикостероиды — 13 (31,7%) больных. Бета-блокаторы были назначены 29 (46,0%) больным ПХОБЛ и СН и 15 (36,6%) больным ХОБЛ у курящих с СН, включая всех больных СН с низкой фракцией выброса и больных ИБС. Все больные СН с низкой фракцией выброса принимали валсартан/сакубитрил. Терапию антагонистами минералокортикоидных рецепторов принимали 2 (3,2%) и 5 (12,2%) больных соответственно. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) получали 4 (6,3%) и 5 (12,2%) пациентов, блокаторы рецепторов ангиотензина 2 — 18 (28,6%) и 15 (36,6%) участников, дигидропиридиновые антигонисты кальция — 22 (34,9%) и 20 (48,8%) участников с гипотензивной целью. Диуретики принимали 7 (11,1%) больных ПХОБЛ с СН и 11 (26,8%) больных ХОБЛ с СН.

Критерии соответствия

Критерии включения и невключения в исследование представлены в табл. 1.

Таблица 1. Критерии включения и невключения в исследование

Критерии включения
ПХОБЛ	ХОБЛ вследствие курения табака	Группа контроля
Информированное согласие на участие в исследовании
Мужчины и женщины в возрасте от 45 до 70 лет
Диагноз ХОБЛ		Отсутствие выявляемых доступными в клинической практике методами острых заболеваний, травм, отравлений, хронических заболеваний, клинически значимых врожденных дефектов. Отсутствие факта работы в неблагоприятных условиях труда
Работа в условиях воздействия промышленных пылей, токсичных газов, паров, дымов с превышением ПДК в воздухе рабочей зоны. Стаж работы в указанных условиях на момент дебюта симптомов ХОБЛ не менее 10 лет. Отсутствие симптомов ХОБЛ при первом поступлении на работу в условиях воздействия промышленных аэрозолей по данным предварительного медицинского осмотра	Курение табака не менее 5 лет. Индекс пачко-лет не менее 10. Отсутствие факта работы в неблагоприятных условиях труда
Критерии невключения
ПХОБЛ	ХОБЛ вследствие курения табака	Группа контроля
Отсутствие информированного согласия больного на участие в исследовании
Наличие противопоказаний к диагностическим процедурам, предусмотренным протоколом исследования
Другие, кроме ХОБЛ, заболевания бронхолегочной системы: бронхиальная астма, интерстициальные болезни легких, муковисцидоз, нагноительные заболевания легких и плевры
Сердечно-сосудистые заболевания и СН до начала работы в условиях воздействия промышленных аэрозолей и появления респираторных симптомов
Заболевания клапанного аппарата сердца
Воспалительные заболевания миокарда
Тиреотоксикоз, сахарный диабет, ожирение 3-й степени по классификации ВОЗ

Условия проведения

База исследования — Городская клиническая больница № 2 г. Новосибирска (центр профессиональной патологии, отделение терапии стационара, отделение профилактики, терапевтические отделения поликлиники, региональный амбулаторный консультативно-диагностический центр).

Продолжительность исследования

Оценивали характеристики фенотипов ХОБЛ и СН исходно и через 12 мес. Исследование сывороточных биомаркеров выполняли при включении больных в исследование.

Исходы исследования

Объект исследования — закономерности развития сочетанной патологии ПХОБЛ и СН. Предмет исследования — молекулярные факторы воспаления и органных повреждений, их взаимосвязи с условиями труда и клинико-функциональными особенностями фенотипа.

Методы регистрации исходов

Для гигиенического анализа условий труда использовали данные из санитарно-гигиенических характеристик условий труда работника, составленных экспертами отдела надзора по гигиене труда, коммунальной гигиене Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Новосибирской области на момент первичной диагностики профессионального заболевания либо из результатов специальной оценки условий труда, предоставленных работодателями. Оценка условий труда соответствовала Р.2.2.2006-05 «Руководство по гигиенической оценке факторов рабочей среды и трудового процесса. Критерии и классификация условий труда».

Для определения особенностей ПХОБЛ при сочетании ее с СН выполнены следующие оценки. Частота всех обострений и обострений с госпитализацией. Обострение понимали как ухудшение симптомов ХОБЛ, которое выходит за рамки ежедневных обычных колебаний, сохраняется в течение 3 сут и более, приводит к изменению применяемой терапии [17]. Больные получили инструкции о необходимости сообщать в исследовательский центр о существенных изменениях их респираторных симптомов, при обострении назначали дополнительный визит. Кроме того, оценка обострений входила в программу запланированных визитов. Оценка тяжести симптомов была проведена при помощи анкеты COPD Assessment Test (CAT) [19]. Уровень тревожности и депрессии определяли при помощи шкалы HADS [20], состояние когнитивных функций — с применением Монреальской шкалы (МоСА) [20]. Выполнены спирография с пробой с бронхолитиком (спирограф MicroLab CareFusion, США) согласно стандарту ERS/ATS, оценка легочной гиперинфляции методом бодиплетизмографии, исследована диффузионная способность легких для монооксида углерода методом однократного вдоха с задержкой дыхания (DL_CO) (бодиплетизмограф Power Cube Body, Германия), тест 6-минутной ходьбы.

Структура и функция сердца исследованы методом эхокардиографии с тканевым допплером (ультразвуковой сканер Mindray DC-N3, «Шэньчжэнь Майндрэй Био-Медикал Электроникс Ко, Лтд.», КНР). Сердечную недостаточность с низкой фракцией выброса (ФВ) диагностировали, если ФВ левого желудочка была менее 40%, с промежуточной — если значения ФВ левого желудочка находились в диапазоне от 40 до 49%, с сохраненной — при значениях ФВ левого желудочка 50% и более [18]. Функциональный класс определяли согласно классификации Общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) [18].

Исследовали парциальное напряжение кислорода (РаО₂) артериальной крови (анализатор газов и электролитов крови автоматический OPTI (OPTI Medical Systems Inc., США)), проводили пульсоксиметрию (пульсоксиметр MD300 I («Бейджинг Чойс Електроник Технолоджи Ко, Лтд.», КНР)).

Для оценки клеточного типа воспаления выполнены цитологическое исследование индуцированной мокроты и определение эозинофилии крови. Эозинофильный тип воспаления диагностировали, если более 3% лейкоцитов было представлено эозинофилами, нейтрофильный тип — при количестве нейтрофилов 64% и более, пауцигранулоцитарный тип — при содержании эозинофилов менее 3 % и нейтрофилов менее 64%. Эозинофильный тип также диагностировали, если в периферической крови выявляли более 300 эозинофилов в 1 мкл и/или если более 3% лейкоцитов составляли эозинофилы.

Для определения особенностей молекулярных механизмов ПХОБЛ в сочетании с СН на системном уровне исследовали молекулярные маркеры воспаления и органных повреждений. Определяли сывороточные концентрации легочного хемокина, регулируемого активацией/хемокина лиганда 18 (PARC-CCL18), протеина S-100β, тропонина I, NT-pro-BNP, фактора Виллебранда, С-реактивного белка (СРБ) методом твердофазного иммуноферментного анализа «сэндвич»-типа (ELISA) на иммуноферментном 8-канальном планшетном фотометре Eхреrt Рlus фирмы ASYS HITECH (Австрия), стандартная длина волны измерения — 450 нм, наборами фирм-производителей. Для исследования уровня фибриногена плазмы применяли модифицированный метод Клаусса. Концентрации общей лактатдегидрогеназы (ЛДГ), общей креатинфосфокиназы (КФК), аланинаминотрансферазы (АлТ) и аспартатаминотрансферазы (АсТ) определяли стандартным УФ кинетическим методом.

Этическая экспертиза

Исследования проведены в соответствии с этическими принципами проведения научных медицинских исследований с участием человека, изложенными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, и с соблюдением этических норм и правил, предусмотренных Бюллетенем Высшей аттестационной комиссии Министерства образования России № 3 от 2002 г. «О порядке проведения биомедицинских исследований у человека». Проведение исследования одобрено комитетом по этике ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол № 111 от 29.11.2018 г.). Все больные подписали информированное согласие на участие в исследовании после подробной беседы с врачом-исследователем.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки. Объем выборки определялся с учетом требований к надежности и достоверности получаемых результатов при помощи расчета доверительного интервала, который принимался равным 95%.

Методы статистического анализа данных. Статистическая обработка данных проведена с использованием программного обеспечения SPSS 24. Применяли стандартные методы описательной статистики. Для шкалированных переменных определяли медиану и межквартильный интервал. Для ординальных и номинальных переменных рассчитывали доли. Группы сравнивали методом Краскела–Уоллиса. Так как число сравниваемых групп превышало 2, применяли поправку Бонферрони. Для сравнения качественных переменных использовали критерий χ². Взаимосвязи определяли методом линейной регрессии. Для исключения влияния вмешивающихся факторов в модели включали пол, возраст, длительность ХОБЛ, длительность сердечной недостаточности, ОФВ1. Критический уровень значимости р = 0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования

Характеристика больных представлена в табл. 2.

Таблица 2. Характеристики больных

Параметр	ПХОБЛ		ХОБЛ вследствие курения табака		Группа конроля (n = 115)	р
Параметр	Сердечная недостаточность (n = 63)	Без сердечной недостаточности (n = 52)	Сердечная недостаточность (n = 41)	Без сердечной недостаточности (n = 74)	Группа конроля (n = 115)	р
Возраст, лет	61 (53; 64)	59,5 (55; 68)	60,5 (54; 62)	59 (55; 68)	57 (54; 59)	0,4
Пол, n (%): • мужчины • женщины	44 (69,8) 19 (30,2)	35 (67,3) 17 (32,7)	29 (70,7) 12 (29,3)	50 (67,6) 24 (32,4)	79 (68,7) 36 (31,3)	0,1 0,1
Стаж работы, лет	34 (28; 37,5)	29 (23; 29)	—	—	—	0,01
Длительность курения, лет	31 (27; 38)	33 (25; 36)	32 (24; 40)	30 (23; 37)	30 (25; 37)	0,2
Индекс пачко-лет	25 (12; 28)	24 (13; 26)	29 (14; 31)	27 (15; 30)	27 (23; 31)	0,08
Доля курящих, n (%)	18 (31,7)	17 (34)	100	100	37 (32,3)	0,01¹
Продолжительность респираторных симптомов, лет	11 (8; 14)	10 (8; 13)	9 (7; 12)	10 (8; 13)	—	0,6
Продолжительность симптомов сердечной недостаточности, лет	5 (3; 8)	—	4 (3; 7)	—	—	0,2
ОФВ1, %	60 (55; 68)	61 (56; 68)2	51 (48; 55)	58 (55; 62)	102 (98; 106)	0,01^{2, 3, 5}
ОФВ1/ФЖЕЛ	64 (60; 67)	66 (61; 69)	53 (49; 58)	59 (55; 62)	104 (100; 108)	0,01^{2, 3, 5}
Частота тяжелых обострений в год	0,9	0,7	1,4	0,8	—	0,01^{3, 4, 5}
Тяжесть симптомов по САТ, баллы	17 (13; 24)	11,5 (8; 14)	14 (9; 16)	7 (5; 12)	—	0,01^{3, 4, 5}
СДЛА, мм рт. ст.	38,5 (32; 41)	30 (26; 37)	23 (20; 29)	18 (15; 24)	14 (12; 16)	0,01^{2, 3, 4, 5}
ФВ ЛЖ, %	69 (65; 71)	70 (65; 71,5)	56 (50; 62)	70 (66; 74)	72 (69; 78)	0,01^{3, 5}
Е/е’ ЛЖ	16 (12; 18)	7 (6; 8)	11 (9; 14)	6,5 (5; 8)	6 (5; 7)	0,01^{2, 3, 4, 5}
TAPSE, мм	22 (18; 24)	23 (18; 24)	18 (16; 21)	22 (18; 24)	22 (19; 24)	0,01^{3, 5}
Е/Е’ ПЖ	8 (5,5; 9)	5 (4; 6)	6 (4; 7)	5 (4; 6)	5 (3; 6)	0,01^{3, 4}
PaO₂, мм рт. ст.	68 (60; 70)	80 (75; 86)	83 (78; 92)	89 (85; 96)	91 (85; 96)	0,01^{2, 3, 4}
Этиология сердечной недостаточности, n (%): • ИБС в сочетании с АГ • ИБС • АГ	15 (23,8) 12 (19,1) 7 (11,1)		6 (14,6) 5 (12,2) 14 (34,1)			0,04 0,05 0,02
Вторичные кардиомиопатии, n (%)	14 (22,2)		2 (5,0)			0,01
Легочная гипертензия, n (%)	15 (23,8)		14 (34,1)			0,3

Примечание. Достоверность отличий: ¹ — по отношению к подгруппам ХОБЛ вследствие курения табака; ² — по отношению к контролю; ³ — между группами ПХОБЛ с СН и ХОБЛ с СН; ⁴ — между группами ПХОБЛ с СН и ПХОБЛ без СН; ⁵— между группами ХОБЛ с СН и ХОБЛ без СН.

ОФВ1 — объем форсированного выдоха за первую секунду; ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких; САТ — COPD Assessment Test; СДЛА — систолическое давление в легочной артерии; ФВ — фракция выброса; ЛЖ — левый желудочек; Е/е’ — отношение максимальных скоростей раннего диастолического наполнения ЛЖ и подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу; TAPSE — систолическая экскурсия фиброзного кольца трикуспидального клапана; ПЖ — правый желудочек; Е/Е’ — отношение максимальных скоростей раннего диастолического наполнения ПЖ и диастолического движения фиброзного кольца трикуспидального клапана в раннюю диастолу; PaO₂—парциальноенапряжение кислорода в артериальной крови; ИБС — ишемическая болезнь сердца; АГ — артериальная гипертензия.

Профессиональный генез ХОБЛ установлен по результатам экспертизы, проведенной в центре профпатологии г. Новосибирска.

На рабочих местах больные ПХОБЛ подвергались воздействию неорганической пыли в пределах 2–9,7 предельно допустимых концентраций (ПДК), органических растворителей, концентрации которых составляли 1,5–6,5 ПДК, паров металлов с превышением ПДК в 1,1–1,5 раза. Другими неблагоприятными производственными факторами были нагревающий микроклимат, вибрация, шум. По пылевому и/или химическому факторам условия труда соответствовали классам: 3.1 — у 31 (27,0%) больных; 3.2 — у 45 (39,1%) человек; 3.3 — у 39 (33,9%) участников группы ПХОБЛ.

Все больные получали терапию ХОБЛ и СН согласно действующим клиническим рекомендациям [17, 18].

Основные результаты исследования

Профессиональная ХОБЛ в сочетании с сердечной недостаточностью отличалась от других подгрупп: тяжестью симптомов (значение индекса САТ 17 (13; 24) баллов, при ПХОБЛ без СН — 11,5 (8; 14) балла, при ХОБЛ и СН — 14 (9; 16) баллов, при ХОБЛ без СН — 7 (5; 12) баллов, р = 0,01); низкой толерантностью к физической нагрузке (дистанция теста 6-минутной ходьбы 250 (210; 275) м, 310 (290; 340) м, 285 (250; 320) м и 260 (250; 275) м соответственно, р = 0,01); снижением DL_CO (45% (40; 52), 55% (50; 65), 70% (63; 75), р = 0,01); гипоксемией в состоянии покоя (РаО₂ 60 (56; 64) мм рт. ст., 68 (60; 72) мм рт. ст., 77 (75; 86) мм рт. ст. и 80 (75; 90) мм рт. ст., р = 0,01). Частота обострений с госпитализацией была выше, чем при ПХОБЛ без СН, но меньше, чем при ХОБЛ вследствие табакокурения с СН, — 0,9; 0,7 и 1,4 случая на больного в год, р = 0,01. Значения функциональной остаточной емкости (ФОЕ) у больных ПХОБЛ и СН были больше, чем при отсутствии коморбидности, — 170% (164; 176) и 162% (155; 165).

Сердечная недостаточность у больных ПХОБЛ характеризовалась выраженными симптомами. Тяжесть клинических проявлений СН соответствовала: III функциональному классу у 45 (71,4%) больных, тогда как в подгруппе с ХОБЛ у курящих — у 18 (43,9%) больных, р = 0,009; II функциональному классу — в 17 (27,0%) и 21 (51,2%) случаях соответственно, р = 0,022; I функциональному классу — у 1 (1,6%) и 2 (4,9%) больных. Одышка была у всех исследуемых. Доля больных с симптомами застоя, такими как периферические отеки и хрипы в легких, у больных профессиональным заболеванием была меньше, чем при ХОБЛ у курильщиков, — 7 (11,1%) и 11 (26,8%) больных, р = 0,037. Набухание шейных вен наблюдали преимущественно у больных ПХОБЛ — у 22 (34,9%) и 7 (17,1%), р = 0,048. Другими особенностями СН при ПХОБЛ были: сохраненная фракция выброса левого желудочка — у 47 (74,6%) больных в сравнении с 23 (56,1%) в подгруппе ХОБЛ и СН, р = 0,004; наибольшее нарушение диастолической функции (Е/е’ левого желудочка равнялась в подгруппе ПХОБЛ и СН 16 (12; 18), ХОБЛ и СН — 11 (9; 14), р = 0,01; Е/Е’ правого желудочка — 8 (5,5; 9) и 6 (4; 7) соответственно, р = 0,01; поражение обоих желудочков — у 44 (69,8%) и 19 (46,3%) больных, р = 0,02); легочная гипертензия (систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) более 25 мм рт. ст. — у 50 (79,4%) больных в сравнении с 29 (55,6%) у больных ПХОБЛ без СН, 15 (36,6%) больных ХОБЛ и СН, 15 (20,3%) больных ХОБЛ без СН, р = 0,02). Фракция выброса левого желудочка и TAPSE, показатели систолической функции желудочков у больных ПХОБЛ и СН были выше в сравнении с ХОБЛ у курящих в сочетании с СН. Значения размеров полостей сердца значимо не различались между подгруппами коморбидной патологии.

У всех исследуемых больных ХОБЛ значения HADS-A и HADS-D находились в пределах, соответствующих субклиническим уровням тревожности и депрессии. При этом наибольшие уровни наблюдали в подгруппе больных сочетанной патологией ПХОБЛ и СН: значения HADS-A составили 9 (8; 10) баллов в сравнении с 7 (6; 8) баллами у больных ПХОБЛ без СН и 6 (5; 8) баллами у больных ХОБЛ и СН, р = 0,01; результаты HADS-D — 8 (7; 9) баллов, 7 (6; 8) баллов и 6 (4; 8) баллов соответственно, р = 0,01. Результаты оценки по Монреальской шкале когнитивных функций определили легкое снижение у всех больных ХОБЛ, в наибольшей степени — у больных ПХОБЛ и СН (18 (16; 19) баллов, ПХОБЛ без СН — 21 (19; 22) балл, ХОБЛ и СН — 20,5 (17; 23) балла, ХОБЛ без СН — 22 (17; 24) балла, р = 0,01). Случаев тяжелого нарушения когнитивных функций в исследуемых группах не было.

Стратификация по наличию сердечной недостаточности не выявила различий клеточного типа воспаления. Эозинофильный тип воспаления наблюдали у 25 (39,7%) больных ПХОБЛ и СН, 20 (38,4%) ПХОБЛ без СН, 13 (31,7%) в подгруппе ХОБЛ и СН, 24 (32,4%) больных в подгруппе ХОБЛ без СН; χ²=5,1; р = 0,03. Пауцигранулоцитарный тип определен у 34 (54,0%), 28 (53,8%), 5 (12,2%) и 8 (10,8%) больных соответственно; χ²=6,4; р = 0,01. Нейтрофильный тип — у 4 (6,3%), 4 (7,7%), 23 (56,1%) и 42 (56,8%) больных соответственно; χ²=6,8; р = 0,01. Различия были достоверны между подгруппами ПХОБЛ и ХОБЛ вследствие табакокурения.

Исследование молекулярных маркеров показало повышение уровней фибриногена, протеина S100β, тропонина I, фактора Виллебранда у больных ХОБЛ в сравнении с контролем, в наибольшей степени — при ПХОБЛ и СН. Сывороточные уровни PARC-CCL18 были увеличены относительно результатов контрольной группы только при ПХОБЛ и СН, NT-pro-BNP — в подгруппах коморбидности с СН, преимущественно у больных профессиональной ХОБЛ. Уровень СРБ был увеличен у больных ХОБЛ в сравнении с контролем без различий между подгруппами. Наибольшая концентрация тропонина I в наблюдаемой когорте превышала референсные значения в 4 раза, что значительно меньше, чем при значимом очаге некроза миокарда (табл. 3).

Таблица 3. Результаты оценки молекулярных факторов

Параметр	ПХОБЛ		ХОБЛ вследствие курения табака		Группа контроля (n = 115)	р
Параметр	Сердечная недостаточность (n = 63)	Без сердечной недостаточности (n = 52)	Сердечная недостаточность (n = 41)	Без сердечной недостаточности (n = 74)	Группа контроля (n = 115)	р
PARC-CCL18, нг/мл	25,2 (21,1; 28,3)	20 (18,8; 21,5)	21 (18,0; 22,5)	20 (18,0; 22,0)	17,0 (15,5; 18,2)	0,001^{1, 2, 3}
Протеин S-100β, мкг/мл	0,33 (0,29;0,35)	0,19 (0,17;0,24)	0,1 (0,08;0,12)	0,09 (0,06;0,12)	0,06 (0,03; 0,1)	0,001^{1, 2, 3}
Тропонин I, нг/мл	0,08 (0,04; 0,09)	0,05 (0,01; 0,07)	0,03 (0,009; 0,05)	0,02 (0,008; 0,04)	0,002 (0,001–0,005)	0,001^{1, 2, 3}
NT-pro-BNP, пг/мл	2195 (1505; 3050)	115 (95; 135)	943 (820; 1100)	109 (90; 120)	105 (55; 114)	0,001^{1, 2, 3, 4}
Фактор Виллебранда, ЕД/л	4,1 (3,5; 5,0)	3,0 (2,5; 3.5)	1,9 (1,5; 2,6)	1,7 (1,5; 2,5)	1,1 (0,09; 1,5)	0,002^{1, 2, 3}
СРБ, мг/мл	12 (6; 24)	8,5 (4; 24)	12,5 (6; 24)	6,0 (4; 18)	2,4 (0,5;4)	0,02¹
Фибриноген, г/л	6,4 (4; 8,2)	3,1 (2,2; 4,0)	4,6 (3,5;–5,0)	3,2 (1,5;–3,8)	3,0 (2,0;–3,8)	0,002^{1, 2, 3}
Общая лактатдегидрогеназа, ЕД/л	245 (210; 265)	261 (215; 270)	253 (225; 270)	230 (210; 262)	240 (210; 270)	0,5
Общая креатинфосфокиназа, ЕД/л	102 (85; 115)	108 (101; 115)	95 (85; 102)	105 (90; 120)	95 (85; 120)	0,4
АлТ, ЕД/д	24 (18; 28)	22 (19; 27)	25 (18; 27)	25 (19; 31)	27 (25; 32)	0,5
АсТ, ЕД/л	25 (20; 31)	29 (20; 32)	28 (20; 33)	27 (20; 32)	29 (22; 31)	0,5

Примечание. Достоверность отличий: ¹ — по отношению к контролю; ² — между группами ПХОБЛ с СН и ХОБЛ с СН; ³ — между группами ПХОБЛ с СН и ПХОБЛ без СН; ⁴ — между группами ХОБЛ с СН и ХОБЛ без СН.

У больных ПХОБЛ и СН на концентрации PARC-CCL18, NT-pro-BNP, протеина S100β, тропонина I, фактора Виллебранда, фибриногена влияли стаж работы и кратность превышения ПДК химических факторов (при воздействии комплекса токсических веществ учитывали наибольшую кратность превышения ПДК) (табл. 4). В подгруппе ПХОБЛ без СН стаж работы и кратность ПДК не были ассоциированы с исследуемыми молекулярными маркерами.

Таблица 4. Взаимосвязь молекулярных маркеров с гигиеническими параметрами у больных ПХОБЛ и СН

Предиктор	Молекулярный фактор	B	Стандартная ошибка	p	R	R²	R², поправленный на авторешаемость
Стаж работы, лет	PARC-CCL18	1,1	0,31	0,002	0,88	0,77	0,70
	NT-pro-BNP	0,9	0,25	0,002	0,85	0,72	0,69
	Протеин S100β	1,3	0,15	0,001	0,92	0,85	0,80
	Тропонин I	0,8	0,37	0,003	0,75	0,60	0,58
	Фактор Виллебранда	1,5	0,22	0,001	0,82	0,72	0,70
	Фибриноген	1,1	0,10	0,001	0,87	0,76	0,72
Кратность превышения ПДК пыли или химических веществ	PARC-CCL18	0,8	0,12	0,002	0,84	0,71	0,68
	Протеин S100β	0,9	0,23	0,001	0,88	0,77	0,75
	Тропонин I	0,8	0,11	0,002	0,84	0,71	0,65
	Фактор Виллебранда	0,9	0,25	0,001	0,88	0,77	0,72
	Фибриноген	0,7	0,10	0,001	0,80	0,64	0,60

Примечание. Здесь и в табл. 5: В — коэффициент регрессии; R — коэффициент корреляции между прогнозом и фактическим значением; R² — коэффициент детерминации. В модели включены параметры: пол, возраст, длительность ХОБЛ, длительность сердечной недостаточности, ОФВ1.

Определена взаимосвязь воспаления и гипоксемии с уровнем молекулярных факторов, отличающих субфенотип ПХОБЛ и СН. Так, концентрация фибриногена плазмы была ассоциирована с концентрациями PARC-CCL18 (В = 1,2; р = 0,03) и фактора Виллебранда (В = 1,4; р = 0,002); парциальное напряжение кислорода артериальной крови — с концентрациями PARC-CCL18 (В = –1,1; р = 0,02), NT-pro-BNP (В = –1,5; р = 0,001), протеина S100β (В = –1,7; р = 0,001), тропонина I (В = –0,9; р = 0,03), фактора Виллебранда (В = 1,2; р = 0,002).

Регрессионная оценка взаимосвязей молекулярных маркеров и фенотипических характеристик ПХОБЛ и СН показала (табл. 5), что PARC-CCL18 ассоциирован с тяжестью симптомов (САТ), ремоделированием легких (DL_CO), обострениями; NT-pro-BNP — предиктор выраженных симптомов, гипоксемии, низкой толерантности к физической нагрузке, повышения СДЛА; протеин S100β взаимосвязан с гипоксемией и психическим компонентом ПХОБЛ (тревожностью, депрессией, когнитивными функциями); тропонин I ассоциирован с гипоксемией; фактор Виллебранда — с гипоксемией, ремоделированием легких, увеличением СДЛА. Указанные факторы были достоверно взаимосвязаны с диастолической функцией обоих желудочков (Е/е’ левого желудочка и Е/Е’ правого желудочка). Исследуемые молекулярные маркеры не прогнозировали значения фракции выброса левого желудочка, TAPSE, размеров полостей сердца. Уровень фибриногена плазмы не показал достоверной ассоциации с клинико-функциональными параметрами. При оценке взаимосвязей у больных с сохраненной фракцией выброса левого желудочка были получены те же результаты. Отдельные исследования подгрупп с низкой и промежуточной фракциями выброса левого желудочка не проведены ввиду небольшого числа случаев.

Таблица 5. Взаимосвязь молекулярных маркеров с особенностями ПХОБЛ и СН у больных сочетанной патологией

Предиктор	Прогнозируемый параметр	B	Стандартная ошибка	p	R	R²	R², поправленный на авторешаемость
PARC-CCL18	САТ	1,3	0,82	0,005	0,62	0,38	0,37
	DL_CO	–1,5	0,35	0,001	0,92	0,85	0,80
	Обострения с госпитализацией	2,1	0,84	0,04	0,54	0,29	0,25
	Е/е’ левого желудочка	1,2	0,51	0,001	0,85	0,72	0,69
	Е/Е’ правого желудочка	1,1	0,43	0,001	0,86	0,74	0,71
NT-pro-BNP	САТ	1,2	0,33	0,002	0,81	0,66	0,58
	РаО₂	–1,7	0,21	0,001	0,89	0,79	0,70
	Дистанция ТШХ	–1,5	0,59	0,003	0,65	0,42	0,39
	Е/е’ левого желудочка	1,6	0,36	0,001	0,92	0,85	0,80
	Е/Е’ правого желудочка	1,6	0,25	0,001	0,92	0,85	0,80
	СДЛА	1,4	0,34	0,001	0,89	0,79	0,75
Протеин S100β	РаО₂	–1,8	0,15	0,001	0,90	0,81	0,80
	Е/е’ левого желудочка	1,3	0,49	0,001	0,78	0,61	0,59
	Е/Е’ правого желудочка	1,4	0,64	0,001	0,78	0,61	0,59
	HADS-A	1,7	0,22	0,002	0,89	0,79	0,75
	HADS-D	1,7	0,31	0,002	0,88	0,77	0,70
	MoCA	–1,5	0,09	0,002	0,88	0,77	0,70
Тропонин I	РаО₂	–1,3	0,22	0,001	0,76	0,58	0,50
	Е/е’ левого желудочка	0,8	0,73	0,001	0,85	0,72	0,68
	Е/Е’ правого желудочка	0,8	0,65	0,001	0,85	0,72	0,68
Фактор Виллебранда	РаО₂	–1,4	0,18	0,001	0,87	0,76	0,70
	DL_CO	–1,6	0,14	0,002	0,85	0,72	0,65
	СДЛА	1,8	0,27	0,001	0,90	0,81	0,75
	Е/е’ левого желудочка	1,1	0,09	0,001	0,86	0,74	0,70
	Е/Е’ правого желудочка	1,1	0,08	0,001	0,86	0,74	0,70

Модель множественной линейной регрессии с включением всех исследуемых молекулярных факторов показала независимый вклад в диагностику СН у больных ПХОБЛ PARC-CCL18 (В = 1,1; р = 0,002); NT-pro-BNP (В = 1,5; р = 0,001); протеина S100β (В = 1,2; р = 0,002); тропонина I (В = 0,9; р = 0,003); R = 0,92; R²= 0,85; R², поправленный на авторешаемость, равен 0,80.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Таким образом, ПХОБЛ, коморбидная с СН, в отличие от ПХОБЛ без коморбидности и ХОБЛ вследствие курения табака в сочетании с СН характеризовалась наибольшими уровнями в системной циркуляции PARC-CCL18, NT-pro-BNP, протеина S100β, тропонина I, фактора Виллебранда, фибриногена. Определено влияние воспаления, гипоксемии и параметров условий труда на уровень молекулярных маркеров органных повреждений. При этом установлены взаимосвязи PARC-CCL18, NT-pro-BNP, протеина S100β, тропонина I, фактора Виллебранда с клинико-функциональными параметрами, дифференцирующими ПХОБЛ в сочетании с СН от подгрупп сравнения. Следовательно, можно говорить о влиянии на фенотип и этиологического фактора, и коморбидного состояния. Вероятно, особенности этиологических факторов профессиональной ХОБЛ определяют отличия биомеханизмов заболевания, что приводит к характерному ремоделированию бронхолегочной системы. Для ПХОБЛ характерно развитие пневмофиброза при воздействии кремнийсодержащей пыли, тяжелой легочной гипертензии при контакте с ароматическими углеводородами и, как следствие, формирование гипоксемии покоя [5]. Суммирование эффектов снижения газообмена в легких и нарушения перфузии тканей из-за дисфункции миокарда усугубляет дефицит кислорода в тканях. Гемическая и тканевая гипоксия обусловливает низкую толерантность к физической нагрузке, увеличение функционального класса сердечной недостаточности.

Как хорошо известно, центральная нервная система наиболее чувствительна к недостаточному снабжению кислородом. В результате у больных ПХОБЛ и СН в большей степени, чем при ПХОБЛ без СН или при ХОБЛ c СН, выражены когнитивные нарушения, тревожность и депрессия. Ассоциация с протеином S100β подтверждает органическую природу неврологической симптоматики.

Выявленные повышения уровней тропонина и фактора Виллебранда не исключают и специфическое влияние компонентов промышленных аэрозолей на миокард и эндотелий сосудов. По-видимому, коморбидная сердечная недостаточность не влияет на клеточный тип воспаления дыхательных путей.

В доступной литературе ограничены данные о патогенетической роли и диагностической значимости исследованных биомаркеров у больных профессиональной ХОБЛ, подавляющее число исследований включали больных ХОБЛ вследствие курения табака. Вместе с тем белок PARC-CCL18 ранее был идентифицирован как признак повреждения и воспаления легких, в том числе ХОБЛ. Сывороточные концентрации коррелируют с частотой обострений, требующих госпитализации, тяжестью бронхообструкции, одышки, показателями толерантности к физической нагрузке, гипоксемией. PARC-CCL18 ассоциирован с риском смерти у больных ХОБЛ и легочным фиброзом [21]. Известна его роль в патогенезе ремоделирования сосудов легочной артерии у больных ХОБЛ [22]. В данном исследовании PARC-CCL18 также был взаимосвязан с частотой обострений с госпитализацией, тяжестью одышки и дистанцией ТШХ, дополнительно определены ассоциации с диастолической функцией миокарда и DL_CO.

Натрийуретические пептиды, включая N-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида, — важные физиологические регуляторы волемии и в настоящее время лучшие биомаркеры сердечной недостаточности. Уровень NT-pro-BNP ≤ 125 пг/мл достаточно достоверно исключает дисфункцию миокарда [18]. Определена ассоциация NT-pro-BNP со смертностью и при СН, и при ХОБЛ [23, 24]. У больных ХОБЛ повышение уровней NT-pro-BNP является маркером легочной гипертензии независимо от функции миокарда [16]. У исследуемых больных NT-pro-BNP ожидаемо был взаимо-связан с функцией миокарда и СДЛА, дополнительно был предиктором тяжести симптомов, низкой толерантности к физической нагрузке и гипоксемии.

Белок S100β специфичен для нервной ткани, вырабатывается глиальными и шванновскими клетками и участвует в регуляции многочисленных внутриклеточных процессов. Концентрация белка S100β в системной циркуляции увеличивается при повреждении нервной ткани различной природы и опухолях [25]. Известно о повышении уровня S100β у больных ХОБЛ с эпизодами десатурации ночью [26]. Ранее выявляли взаимосвязь сывороточных концентраций S100β и когнитивной дисфункции у больных ХОБЛ [27], данные об ассоциациях с тревожностью и депрессией в доступной литературе ограничены. Не удалось обнаружить и данных о диагностической значимости S100β при СН. В исследуемой когорте больных прослеживалась связь данного маркера с гипоксемией покоя, функцией миокарда, когнитивными функциями больных ХОБЛ, уровнем тревожности и депрессии.

Тропонин хорошо известен как признак некроза миокарда. У больных ХОБЛ высокочувствительный тропонин является предиктором смертности независимо от сопутствующей сердечно-сосудистой патологии и тяжести бронхообструкции [28]. Тропонин ассоциирован с гипоксемией, функцией миокарда [29], что наблюдали и в данном исследовании.

Фактор Виллебранда — белок системы гемостаза и маркер дисфункции эндотелия. У больных ХОБЛ фактор Виллебранда ассоциирован с тяжестью симптомов, эмфиземы, обострениями и смертностью [30].

Полученные в данном исследовании результаты показали, что концентрации PARC-CCL18, NT-pro-BNP, протеина S100β, тропонина I в крови являются перспективными биомаркерами сердечной недостаточности у больных ПХОБЛ и целесообразны дальнейшие исследования для разработки биохимической диагностической панели.

Ограничения исследования

На выводы исследования могло повлиять включение больных в одном центре. Факт, что часть больных ПХОБЛ одновременно были курильщиками табака, затрудняет выявление специфичных эффектов промышленного аэрозоля.

Заключение

Особенности сочетанной формы патологии ХОБЛ и сердечной недостаточности интенсивно изучаются в популяции курильщиков табака. Биомеханизмы коморбидности с сердечной недостаточностью профессиональной ХОБЛ все еще требуют уточнения. В клинической практике своевременная диагностика сердечной недостаточности у данной группы больных объективно затруднена вследствие общности симптомов и функциональных нарушений, и поиск новых биомаркеров является актуальной задачей.

Проведенное исследование показало взаимосвязь условий труда, биомеханизмов и клинико-функциональных особенностей сочетанной патологии: профессиональная ХОБЛ и сердечная недостаточность. В условиях коморбидности развивается субклиническое повреждение миокарда, эндотелия, центральной нервной системы, вероятно, вследствие гипоксемии. В этой связи перспективными молекулярными маркерами сердечной недостаточности у больных профессиональной ХОБЛ являются сывороточные концентрации PARC-CCL18, NT-pro-BNP, протеина S100β, тропонина I.