Molecular Markers in Occupational Chronic Obstructive Pulmonary Disease Comorbid with Heart Failure

Lyubov A. Shpagina; Шпагина Любовь Анатольевна; Natal’ya V. Kamneva; Камнева Наталья Вадимовна; Ilya Semenovich Shpagin; Шпагин Илья Семенович; Olga S. Kotova; Котова Ольга Сергеевна; Ekaterina V. Anikina; Аникина Екатерина Валентиновна; Dmitrij A. Gerasimenko; Герасименко Дмитрий Алексеевич

doi:10.15690/vramn1381

Молекулярные маркеры профессиональной хронической обструктивной болезни легких в сочетании с сердечной недостаточностью

Авторы: Шпагина Л.А.¹, Камнева Н.В.¹, Шпагин И.С.¹, Котова О.С.¹, Аникина Е.В.¹, Герасименко Д.А.¹
Учреждения:
1. Новосибирский государственный медицинский университет
Выпуск: Том 75, № 5 (2020)
Страницы: 541-551
Раздел: АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПУЛЬМОНОЛОГИИ
Дата публикации: 27.12.2020
URL: https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/1381
DOI: https://doi.org/10.15690/vramn1381
ID: 1381

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Обоснование. Сердечная недостаточность (СН) — распространенное коморбидное состояние у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Особенности сочетанной патологии ХОБЛ и СН достаточно исследованы в популяции курильщиков табака. Данных о биомеханизмах и клинико-функциональных отличиях профессиональной хронической обструктивной болезни легких (ПХОБЛ) в сочетании с СН все еще недостаточно. Профессиональная ХОБЛ и СН имеют общие симптомы и схожие функциональные нарушения. В этой связи в клинической практике сохраняется потребность в новых маркерах СН у больных ПХОБЛ. Цель исследования — определить молекулярные маркеры, ассоциированные с ПХОБЛ в сочетании с СН. Методы. Выполнено одноцентровое проспективное когортное наблюдательное исследование больных ПХОБЛ в сравнении с ХОБЛ вследствие курения табака. Проведена стратификация в зависимости от наличия СН: ПХОБЛ в сочетании с СН (n = 63), ПХОБЛ без коморбидности (n = 52), ХОБЛ в сочетании с СН (n = 41), ХОБЛ без коморбидности (n = 74). Контрольная группа — условно здоровые лица (n = 115). Группы были сопоставимы по демографическим характеристикам, продолжительности ХОБЛ и СН. Диагноз ХОБЛ устанавливали по критериям GOLD 2011–2020, СН — в соответствии с федеральными клиническими рекомендациями. Профессиональными этиологическими факторами ХОБЛ были кремнийсодержащая пыль, органические растворители, пары металлов. Определяли клинико-функциональные характеристики ХОБЛ и СН, сывороточные концентрации хемокина лиганда 18, протеина S-100β, тропонина, N-коневого предшественника мозгового натрийуретического пептида, фактора Виллебранда, С-реактивного белка методом твердофазного иммуноферментного анализа «сэндвич»-типа, фибриногена — модифицированным методом Клаусса, общей лактатдегидрогеназы, общей креатинфосфокиназы, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы — стандартным кинетическим методом. Данные представлены в виде медианы и межквартильного интервала. Взаимосвязи определяли многофакторной линейной регрессией. Результаты. ПХОБЛ в сочетании с СН отличалась наибольшими сывороточными концентрациями PARC-CCL18, NT-pro-BNP, протеина S100β, тропонина, фактора Виллебранда, фибриногена. Эти же факторы были взаимосвязаны со стажем работы: для PARC-CCL18 В = 1,1; NT-pro-BNP В = 0,9; протеина S100β В = 1,3; тропонина В = 0,8; фактора Виллебранда В = 1,5; фибриногена В = 1,1. Молекулярные факторы были ассоциированы с основными клинико-функциональными характеристиками фенотипа. Наилучшими биохимическими предикторами СН у больных ПХОБЛ были PARC-CCL18 (В = 1,1; р = 0,002), NT-pro-BNP (В = 1,5; р = 0,001), протеин S100β (В = 1,2; р = 0,002), тропонин (В = 0,9; р = 0,003). Результаты представлены с поправкой на пол, возраст, длительность ХОБЛ и сердечной недостаточности, ОФВ1. Заключение. Коморбидная патология ПХОБЛ и СН может рассматриваться как отдельный субфенотип. Перспективными молекулярными маркерами СН у больных профессиональной ХОБЛ являются сывороточные концентрации PARC-CCL18, NT-pro-BNP, протеина S100β, тропонина I.

Ключевые слова

ХОБЛ, сердечная недостаточность, коморбидность, профессиональные заболевания

Полный текст

Обоснование

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — тяжелое прогрессирующее заболевание, характеризующееся необратимым ремоделированием и нарушением функции бронхолегочной системы. Несмотря на предпринимаемые меры по снижению распространенности курения, основного этиологического фактора ХОБЛ [1], заболеваемость и смертность остаются весьма значительными. По распространенности ХОБЛ занимает третий ранг из хронических неинфекционных заболеваний, смертность составляет 41,9 на 100 тыс. населения, или 5,7% всех случаев [2]. Промышленный аэрозоль — доказанный этиологический фактор ХОБЛ. По данным Global Burden of Disease Study, добавочный популяционный риск ХОБЛ, обусловленный воздействием профессиональных факторов, равняется 17%. Условия труда являлись причиной 460 100 смертельных случаев от ХОБЛ в 2016 г. [3]. Профессиональные этиологические факторы влияют на патогенетические и клинико-функциональные особенности ПХОБЛ, дифференцирующие профессиональное заболевание от общей популяции больных ХОБЛ. Это позволяет считать ПХОБЛ отдельным фенотипом [4, 5]. Вероятно, особенности системного воспаления могут определять и формирование паттерна коморбидности.

Хроническая обструктивная болезнь легких часто сочетается с другими заболеваниями и прежде всего — с сердечно-сосудистой патологией. ХОБЛ увеличивает риск ишемической болезни сердца (ИБС) на 74%, сердечной недостаточности (СН) — в 2,2 раза независимо от традиционных сердечно-сосудистых факторов риска [6]. В условиях коморбидности взаимное влияние биомеханизмов двух заболеваний приводит к их патоморфозу. Сердечная недостаточность увеличивает риск смерти больных ХОБЛ на 88% [7], риск госпитализаций по причине ХОБЛ — в 3 раза [8]. ХОБЛ увеличивает риск смерти больных СН на 31%, риск госпитализаций — на 33% [9]. Взаимосвязи ХОБЛ и дисфункции миокарда обусловлены несколькими биомеханизмами, главным из которых считают воспаление. Персистирующий неспецифический иммунный ответ респираторной системы на ингаляцию повреждающих частиц сопровождается уклонением цитокинов и других воспалительных факторов в системный кровоток, где они взаимодействуют с сосудистой стенкой и миокардом [10]. Это приводит к ремоделированию сосудов с повышением жесткости сосудистой стенки и прогрессированием атеросклероза, а также к гипертрофии, фиброзу и дисфункции миокарда [11–13]. Особый интерес представляет изучение сочетанной формы патологии ПХОБЛ и СН. Можно предположить отличия биомеханизмов коморбидности ПХОБЛ и СН от ХОБЛ у курильщиков табака с СН и их взаимосвязи с патогенетическими и клинико-функциональными особенностями ПХОБЛ. Дополнительно на формирование СН могут влиять кардиотоксичные компоненты промышленных аэрозолей [14]. Определение патогенетических отличий позволит выявить перспективные молекулярные маркеры сочетанной патологии. В клинической практике существуют объективные трудности диагностики СН у больных ПХОБЛ. Оба заболевания имеют сходные симптомы, такие как одышка, кашель, снижение переносимости физической нагрузки. Ограничение воздушного потока, подобное ПХОБЛ, может быть обусловлено отеком слизистой бронхиол и мелких бронхов при СН. Десатурация характерна для обоих состояний [15]. Повышение уровня биомаркера СН сывороточного N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) у больных ПХОБЛ может быть обусловлено легочной гипертензией [16]. Следовательно, дальнейших поиск маркеров сердечной недостаточности у больных ПХОБЛ является актуальным.

Цель исследования — определить молекулярные маркеры, ассоциированные с профессиональной хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с сердечной недостаточностью.

Методы

Дизайн исследования

Дизайн исследования — одноцентровое проспективное когортное наблюдательное. Исследуемых включали в три группы: основная — больные ПХОБЛ, группа сравнения — больные ХОБЛ вследствие курения табака, группа контроля — условно здоровые лица. После набора участников по критериям включения и невключения группы были сопоставлены методом подбора по индексу соответствия, или псевдорандомизации. Способ подбора пар 1:1 с помощью поиска «ближайшего соседа». Ковариатами для сопоставления были демографические данные (пол и возраст) и продолжительность респираторных симптомов. В итоге в каждую группу было включено по 115 человек. В дальнейшем основная группа и группа сравнения были стратифицированы на основании наличия или отсутствия сердечной недостаточности. Подгруппа ПХОБЛ и СН составила 63 больных, ПХОБЛ без СН — 52 человека, ХОБЛ у курящих в сочетании с СН — 41, без СН — 74 участника.

Диагноз ХОБЛ устанавливали на основании критериев GOLD 2011–2020 — отношения постбронходилаторного объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) 70% и менее [17]. Хроническую сердечную недостаточность определяли согласно Федеральным клиническим рекомендациям как наличие любых признаков нарушения функции миокарда при эхокардиографии (ЭхоКГ) и/или повышение NT-pro-BNP сыворотки более 125 пг/мл [18].

Все больные получали полный объем терапии согласно GOLD 2011–2020 и Федеральным клиническим рекомендациям [17, 18]. В подгруппе ПХОБЛ и СН для лечения бронхолегочной патологии монотерапию длительнодействующим антихолинергическим препаратом принимал 1 (1,6%) больной, двойную бронходилатацию длительнодействующим антихолинергическим препаратом и бета-2 агонистом — 62 (98,4%) больных, еще 25 (39,7%) больных дополнительно получали ингаляционные глюкокортикостероиды. В подгруппе ХОБЛ и СН монотерапию длительнодействующим антихолинергическим препаратом получал 1 (2,4 %) участник, двойную бронходилатацию — 40 (97,6%) больных, ингаляционные глюкокортикостероиды — 13 (31,7%) больных. Бета-блокаторы были назначены 29 (46,0%) больным ПХОБЛ и СН и 15 (36,6%) больным ХОБЛ у курящих с СН, включая всех больных СН с низкой фракцией выброса и больных ИБС. Все больные СН с низкой фракцией выброса принимали валсартан/сакубитрил. Терапию антагонистами минералокортикоидных рецепторов принимали 2 (3,2%) и 5 (12,2%) больных соответственно. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) получали 4 (6,3%) и 5 (12,2%) пациентов, блокаторы рецепторов ангиотензина 2 — 18 (28,6%) и 15 (36,6%) участников, дигидропиридиновые антигонисты кальция — 22 (34,9%) и 20 (48,8%) участников с гипотензивной целью. Диуретики принимали 7 (11,1%) больных ПХОБЛ с СН и 11 (26,8%) больных ХОБЛ с СН.

Критерии соответствия

Критерии включения и невключения в исследование представлены в табл. 1.

Таблица 1. Критерии включения и невключения в исследование

Критерии включения
ПХОБЛ	ХОБЛ вследствие курения табака	Группа контроля
Информированное согласие на участие в исследовании
Мужчины и женщины в возрасте от 45 до 70 лет
Диагноз ХОБЛ		Отсутствие выявляемых доступными в клинической практике методами острых заболеваний, травм, отравлений, хронических заболеваний, клинически значимых врожденных дефектов. Отсутствие факта работы в неблагоприятных условиях труда
Работа в условиях воздействия промышленных пылей, токсичных газов, паров, дымов с превышением ПДК в воздухе рабочей зоны. Стаж работы в указанных условиях на момент дебюта симптомов ХОБЛ не менее 10 лет. Отсутствие симптомов ХОБЛ при первом поступлении на работу в условиях воздействия промышленных аэрозолей по данным предварительного медицинского осмотра	Курение табака не менее 5 лет. Индекс пачко-лет не менее 10. Отсутствие факта работы в неблагоприятных условиях труда
Критерии невключения
ПХОБЛ	ХОБЛ вследствие курения табака	Группа контроля
Отсутствие информированного согласия больного на участие в исследовании
Наличие противопоказаний к диагностическим процедурам, предусмотренным протоколом исследования
Другие, кроме ХОБЛ, заболевания бронхолегочной системы: бронхиальная астма, интерстициальные болезни легких, муковисцидоз, нагноительные заболевания легких и плевры
Сердечно-сосудистые заболевания и СН до начала работы в условиях воздействия промышленных аэрозолей и появления респираторных симптомов
Заболевания клапанного аппарата сердца
Воспалительные заболевания миокарда
Тиреотоксикоз, сахарный диабет, ожирение 3-й степени по классификации ВОЗ

Условия проведения

База исследования — Городская клиническая больница № 2 г. Новосибирска (центр профессиональной патологии, отделение терапии стационара, отделение профилактики, терапевтические отделения поликлиники, региональный амбулаторный консультативно-диагностический центр).

Продолжительность исследования

Оценивали характеристики фенотипов ХОБЛ и СН исходно и через 12 мес. Исследование сывороточных биомаркеров выполняли при включении больных в исследование.

Исходы исследования

Объект исследования — закономерности развития сочетанной патологии ПХОБЛ и СН. Предмет исследования — молекулярные факторы воспаления и органных повреждений, их взаимосвязи с условиями труда и клинико-функциональными особенностями фенотипа.

Методы регистрации исходов

Для гигиенического анализа условий труда использовали данные из санитарно-гигиенических характеристик условий труда работника, составленных экспертами отдела надзора по гигиене труда, коммунальной гигиене Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Новосибирской области на момент первичной диагностики профессионального заболевания либо из результатов специальной оценки условий труда, предоставленных работодателями. Оценка условий труда соответствовала Р.2.2.2006-05 «Руководство по гигиенической оценке факторов рабочей среды и трудового процесса. Критерии и классификация условий труда».

Для определения особенностей ПХОБЛ при сочетании ее с СН выполнены следующие оценки. Частота всех обострений и обострений с госпитализацией. Обострение понимали как ухудшение симптомов ХОБЛ, которое выходит за рамки ежедневных обычных колебаний, сохраняется в течение 3 сут и более, приводит к изменению применяемой терапии [17]. Больные получили инструкции о необходимости сообщать в исследовательский центр о существенных изменениях их респираторных симптомов, при обострении назначали дополнительный визит. Кроме того, оценка обострений входила в программу запланированных визитов. Оценка тяжести симптомов была проведена при помощи анкеты COPD Assessment Test (CAT) [19]. Уровень тревожности и депрессии определяли при помощи шкалы HADS [20], состояние когнитивных функций — с применением Монреальской шкалы (МоСА) [20]. Выполнены спирография с пробой с бронхолитиком (спирограф MicroLab CareFusion, США) согласно стандарту ERS/ATS, оценка легочной гиперинфляции методом бодиплетизмографии, исследована диффузионная способность легких для монооксида углерода методом однократного вдоха с задержкой дыхания (DL_CO) (бодиплетизмограф Power Cube Body, Германия), тест 6-минутной ходьбы.

Структура и функция сердца исследованы методом эхокардиографии с тканевым допплером (ультразвуковой сканер Mindray DC-N3, «Шэньчжэнь Майндрэй Био-Медикал Электроникс Ко, Лтд.», КНР). Сердечную недостаточность с низкой фракцией выброса (ФВ) диагностировали, если ФВ левого желудочка была менее 40%, с промежуточной — если значения ФВ левого желудочка находились в диапазоне от 40 до 49%, с сохраненной — при значениях ФВ левого желудочка 50% и более [18]. Функциональный класс определяли согласно классификации Общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) [18].

Исследовали парциальное напряжение кислорода (РаО₂) артериальной крови (анализатор газов и электролитов крови автоматический OPTI (OPTI Medical Systems Inc., США)), проводили пульсоксиметрию (пульсоксиметр MD300 I («Бейджинг Чойс Електроник Технолоджи Ко, Лтд.», КНР)).

Для оценки клеточного типа воспаления выполнены цитологическое исследование индуцированной мокроты и определение эозинофилии крови. Эозинофильный тип воспаления диагностировали, если более 3% лейкоцитов было представлено эозинофилами, нейтрофильный тип — при количестве нейтрофилов 64% и более, пауцигранулоцитарный тип — при содержании эозинофилов менее 3 % и нейтрофилов менее 64%. Эозинофильный тип также диагностировали, если в периферической крови выявляли более 300 эозинофилов в 1 мкл и/или если более 3% лейкоцитов составляли эозинофилы.

Для определения особенностей молекулярных механизмов ПХОБЛ в сочетании с СН на системном уровне исследовали молекулярные маркеры воспаления и органных повреждений. Определяли сывороточные концентрации легочного хемокина, регулируемого активацией/хемокина лиганда 18 (PARC-CCL18), протеина S-100β, тропонина I, NT-pro-BNP, фактора Виллебранда, С-реактивного белка (СРБ) методом твердофазного иммуноферментного анализа «сэндвич»-типа (ELISA) на иммуноферментном 8-канальном планшетном фотометре Eхреrt Рlus фирмы ASYS HITECH (Австрия), стандартная длина волны измерения — 450 нм, наборами фирм-производителей. Для исследования уровня фибриногена плазмы применяли модифицированный метод Клаусса. Концентрации общей лактатдегидрогеназы (ЛДГ), общей креатинфосфокиназы (КФК), аланинаминотрансферазы (АлТ) и аспартатаминотрансферазы (АсТ) определяли стандартным УФ кинетическим методом.

Этическая экспертиза

Исследования проведены в соответствии с этическими принципами проведения научных медицинских исследований с участием человека, изложенными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, и с соблюдением этических норм и правил, предусмотренных Бюллетенем Высшей аттестационной комиссии Министерства образования России № 3 от 2002 г. «О порядке проведения биомедицинских исследований у человека». Проведение исследования одобрено комитетом по этике ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол № 111 от 29.11.2018 г.). Все больные подписали информированное согласие на участие в исследовании после подробной беседы с врачом-исследователем.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки. Объем выборки определялся с учетом требований к надежности и достоверности получаемых результатов при помощи расчета доверительного интервала, который принимался равным 95%.

Методы статистического анализа данных. Статистическая обработка данных проведена с использованием программного обеспечения SPSS 24. Применяли стандартные методы описательной статистики. Для шкалированных переменных определяли медиану и межквартильный интервал. Для ординальных и номинальных переменных рассчитывали доли. Группы сравнивали методом Краскела–Уоллиса. Так как число сравниваемых групп превышало 2, применяли поправку Бонферрони. Для сравнения качественных переменных использовали критерий χ². Взаимосвязи определяли методом линейной регрессии. Для исключения влияния вмешивающихся факторов в модели включали пол, возраст, длительность ХОБЛ, длительность сердечной недостаточности, ОФВ1. Критический уровень значимости р = 0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования

Характеристика больных представлена в табл. 2.

Таблица 2. Характеристики больных

Параметр	ПХОБЛ		ХОБЛ вследствие курения табака		Группа конроля (n = 115)	р
Параметр	Сердечная недостаточность (n = 63)	Без сердечной недостаточности (n = 52)	Сердечная недостаточность (n = 41)	Без сердечной недостаточности (n = 74)	Группа конроля (n = 115)	р
Возраст, лет	61 (53; 64)	59,5 (55; 68)	60,5 (54; 62)	59 (55; 68)	57 (54; 59)	0,4
Пол, n (%): • мужчины • женщины	44 (69,8) 19 (30,2)	35 (67,3) 17 (32,7)	29 (70,7) 12 (29,3)	50 (67,6) 24 (32,4)	79 (68,7) 36 (31,3)	0,1 0,1
Стаж работы, лет	34 (28; 37,5)	29 (23; 29)	—	—	—	0,01
Длительность курения, лет	31 (27; 38)	33 (25; 36)	32 (24; 40)	30 (23; 37)	30 (25; 37)	0,2
Индекс пачко-лет	25 (12; 28)	24 (13; 26)	29 (14; 31)	27 (15; 30)	27 (23; 31)	0,08
Доля курящих, n (%)	18 (31,7)	17 (34)	100	100	37 (32,3)	0,01¹
Продолжительность респираторных симптомов, лет	11 (8; 14)	10 (8; 13)	9 (7; 12)	10 (8; 13)	—	0,6
Продолжительность симптомов сердечной недостаточности, лет	5 (3; 8)	—	4 (3; 7)	—	—	0,2
ОФВ1, %	60 (55; 68)	61 (56; 68)2	51 (48; 55)	58 (55; 62)	102 (98; 106)	0,01^{2, 3, 5}
ОФВ1/ФЖЕЛ	64 (60; 67)	66 (61; 69)	53 (49; 58)	59 (55; 62)	104 (100; 108)	0,01^{2, 3, 5}
Частота тяжелых обострений в год	0,9	0,7	1,4	0,8	—	0,01^{3, 4, 5}
Тяжесть симптомов по САТ, баллы	17 (13; 24)	11,5 (8; 14)	14 (9; 16)	7 (5; 12)	—	0,01^{3, 4, 5}
СДЛА, мм рт. ст.	38,5 (32; 41)	30 (26; 37)	23 (20; 29)	18 (15; 24)	14 (12; 16)	0,01^{2, 3, 4, 5}
ФВ ЛЖ, %	69 (65; 71)	70 (65; 71,5)	56 (50; 62)	70 (66; 74)	72 (69; 78)	0,01^{3, 5}
Е/е’ ЛЖ	16 (12; 18)	7 (6; 8)	11 (9; 14)	6,5 (5; 8)	6 (5; 7)	0,01^{2, 3, 4, 5}
TAPSE, мм	22 (18; 24)	23 (18; 24)	18 (16; 21)	22 (18; 24)	22 (19; 24)	0,01^{3, 5}
Е/Е’ ПЖ	8 (5,5; 9)	5 (4; 6)	6 (4; 7)	5 (4; 6)	5 (3; 6)	0,01^{3, 4}
PaO₂, мм рт. ст.	68 (60; 70)	80 (75; 86)	83 (78; 92)	89 (85; 96)	91 (85; 96)	0,01^{2, 3, 4}
Этиология сердечной недостаточности, n (%): • ИБС в сочетании с АГ • ИБС • АГ	15 (23,8) 12 (19,1) 7 (11,1)		6 (14,6) 5 (12,2) 14 (34,1)			0,04 0,05 0,02
Вторичные кардиомиопатии, n (%)	14 (22,2)		2 (5,0)			0,01
Легочная гипертензия, n (%)	15 (23,8)		14 (34,1)			0,3

Примечание. Достоверность отличий: ¹ — по отношению к подгруппам ХОБЛ вследствие курения табака; ² — по отношению к контролю; ³ — между группами ПХОБЛ с СН и ХОБЛ с СН; ⁴ — между группами ПХОБЛ с СН и ПХОБЛ без СН; ⁵— между группами ХОБЛ с СН и ХОБЛ без СН.

ОФВ1 — объем форсированного выдоха за первую секунду; ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких; САТ — COPD Assessment Test; СДЛА — систолическое давление в легочной артерии; ФВ — фракция выброса; ЛЖ — левый желудочек; Е/е’ — отношение максимальных скоростей раннего диастолического наполнения ЛЖ и подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу; TAPSE — систолическая экскурсия фиброзного кольца трикуспидального клапана; ПЖ — правый желудочек; Е/Е’ — отношение максимальных скоростей раннего диастолического наполнения ПЖ и диастолического движения фиброзного кольца трикуспидального клапана в раннюю диастолу; PaO₂—парциальноенапряжение кислорода в артериальной крови; ИБС — ишемическая болезнь сердца; АГ — артериальная гипертензия.

Профессиональный генез ХОБЛ установлен по результатам экспертизы, проведенной в центре профпатологии г. Новосибирска.

На рабочих местах больные ПХОБЛ подвергались воздействию неорганической пыли в пределах 2–9,7 предельно допустимых концентраций (ПДК), органических растворителей, концентрации которых составляли 1,5–6,5 ПДК, паров металлов с превышением ПДК в 1,1–1,5 раза. Другими неблагоприятными производственными факторами были нагревающий микроклимат, вибрация, шум. По пылевому и/или химическому факторам условия труда соответствовали классам: 3.1 — у 31 (27,0%) больных; 3.2 — у 45 (39,1%) человек; 3.3 — у 39 (33,9%) участников группы ПХОБЛ.

Все больные получали терапию ХОБЛ и СН согласно действующим клиническим рекомендациям [17, 18].

Основные результаты исследования

Профессиональная ХОБЛ в сочетании с сердечной недостаточностью отличалась от других подгрупп: тяжестью симптомов (значение индекса САТ 17 (13; 24) баллов, при ПХОБЛ без СН — 11,5 (8; 14) балла, при ХОБЛ и СН — 14 (9; 16) баллов, при ХОБЛ без СН — 7 (5; 12) баллов, р = 0,01); низкой толерантностью к физической нагрузке (дистанция теста 6-минутной ходьбы 250 (210; 275) м, 310 (290; 340) м, 285 (250; 320) м и 260 (250; 275) м соответственно, р = 0,01); снижением DL_CO (45% (40; 52), 55% (50; 65), 70% (63; 75), р = 0,01); гипоксемией в состоянии покоя (РаО₂ 60 (56; 64) мм рт. ст., 68 (60; 72) мм рт. ст., 77 (75; 86) мм рт. ст. и 80 (75; 90) мм рт. ст., р = 0,01). Частота обострений с госпитализацией была выше, чем при ПХОБЛ без СН, но меньше, чем при ХОБЛ вследствие табакокурения с СН, — 0,9; 0,7 и 1,4 случая на больного в год, р = 0,01. Значения функциональной остаточной емкости (ФОЕ) у больных ПХОБЛ и СН были больше, чем при отсутствии коморбидности, — 170% (164; 176) и 162% (155; 165).

Сердечная недостаточность у больных ПХОБЛ характеризовалась выраженными симптомами. Тяжесть клинических проявлений СН соответствовала: III функциональному классу у 45 (71,4%) больных, тогда как в подгруппе с ХОБЛ у курящих — у 18 (43,9%) больных, р = 0,009; II функциональному классу — в 17 (27,0%) и 21 (51,2%) случаях соответственно, р = 0,022; I функциональному классу — у 1 (1,6%) и 2 (4,9%) больных. Одышка была у всех исследуемых. Доля больных с симптомами застоя, такими как периферические отеки и хрипы в легких, у больных профессиональным заболеванием была меньше, чем при ХОБЛ у курильщиков, — 7 (11,1%) и 11 (26,8%) больных, р = 0,037. Набухание шейных вен наблюдали преимущественно у больных ПХОБЛ — у 22 (34,9%) и 7 (17,1%), р = 0,048. Другими особенностями СН при ПХОБЛ были: сохраненная фракция выброса левого желудочка — у 47 (74,6%) больных в сравнении с 23 (56,1%) в подгруппе ХОБЛ и СН, р = 0,004; наибольшее нарушение диастолической функции (Е/е’ левого желудочка равнялась в подгруппе ПХОБЛ и СН 16 (12; 18), ХОБЛ и СН — 11 (9; 14), р = 0,01; Е/Е’ правого желудочка — 8 (5,5; 9) и 6 (4; 7) соответственно, р = 0,01; поражение обоих желудочков — у 44 (69,8%) и 19 (46,3%) больных, р = 0,02); легочная гипертензия (систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) более 25 мм рт. ст. — у 50 (79,4%) больных в сравнении с 29 (55,6%) у больных ПХОБЛ без СН, 15 (36,6%) больных ХОБЛ и СН, 15 (20,3%) больных ХОБЛ без СН, р = 0,02). Фракция выброса левого желудочка и TAPSE, показатели систолической функции желудочков у больных ПХОБЛ и СН были выше в сравнении с ХОБЛ у курящих в сочетании с СН. Значения размеров полостей сердца значимо не различались между подгруппами коморбидной патологии.

У всех исследуемых больных ХОБЛ значения HADS-A и HADS-D находились в пределах, соответствующих субклиническим уровням тревожности и депрессии. При этом наибольшие уровни наблюдали в подгруппе больных сочетанной патологией ПХОБЛ и СН: значения HADS-A составили 9 (8; 10) баллов в сравнении с 7 (6; 8) баллами у больных ПХОБЛ без СН и 6 (5; 8) баллами у больных ХОБЛ и СН, р = 0,01; результаты HADS-D — 8 (7; 9) баллов, 7 (6; 8) баллов и 6 (4; 8) баллов соответственно, р = 0,01. Результаты оценки по Монреальской шкале когнитивных функций определили легкое снижение у всех больных ХОБЛ, в наибольшей степени — у больных ПХОБЛ и СН (18 (16; 19) баллов, ПХОБЛ без СН — 21 (19; 22) балл, ХОБЛ и СН — 20,5 (17; 23) балла, ХОБЛ без СН — 22 (17; 24) балла, р = 0,01). Случаев тяжелого нарушения когнитивных функций в исследуемых группах не было.

Стратификация по наличию сердечной недостаточности не выявила различий клеточного типа воспаления. Эозинофильный тип воспаления наблюдали у 25 (39,7%) больных ПХОБЛ и СН, 20 (38,4%) ПХОБЛ без СН, 13 (31,7%) в подгруппе ХОБЛ и СН, 24 (32,4%) больных в подгруппе ХОБЛ без СН; χ²=5,1; р = 0,03. Пауцигранулоцитарный тип определен у 34 (54,0%), 28 (53,8%), 5 (12,2%) и 8 (10,8%) больных соответственно; χ²=6,4; р = 0,01. Нейтрофильный тип — у 4 (6,3%), 4 (7,7%), 23 (56,1%) и 42 (56,8%) больных соответственно; χ²=6,8; р = 0,01. Различия были достоверны между подгруппами ПХОБЛ и ХОБЛ вследствие табакокурения.

Исследование молекулярных маркеров показало повышение уровней фибриногена, протеина S100β, тропонина I, фактора Виллебранда у больных ХОБЛ в сравнении с контролем, в наибольшей степени — при ПХОБЛ и СН. Сывороточные уровни PARC-CCL18 были увеличены относительно результатов контрольной группы только при ПХОБЛ и СН, NT-pro-BNP — в подгруппах коморбидности с СН, преимущественно у больных профессиональной ХОБЛ. Уровень СРБ был увеличен у больных ХОБЛ в сравнении с контролем без различий между подгруппами. Наибольшая концентрация тропонина I в наблюдаемой когорте превышала референсные значения в 4 раза, что значительно меньше, чем при значимом очаге некроза миокарда (табл. 3).

Таблица 3. Результаты оценки молекулярных факторов

Параметр	ПХОБЛ		ХОБЛ вследствие курения табака		Группа контроля (n = 115)	р
Параметр	Сердечная недостаточность (n = 63)	Без сердечной недостаточности (n = 52)	Сердечная недостаточность (n = 41)	Без сердечной недостаточности (n = 74)	Группа контроля (n = 115)	р
PARC-CCL18, нг/мл	25,2 (21,1; 28,3)	20 (18,8; 21,5)	21 (18,0; 22,5)	20 (18,0; 22,0)	17,0 (15,5; 18,2)	0,001^{1, 2, 3}
Протеин S-100β, мкг/мл	0,33 (0,29;0,35)	0,19 (0,17;0,24)	0,1 (0,08;0,12)	0,09 (0,06;0,12)	0,06 (0,03; 0,1)	0,001^{1, 2, 3}
Тропонин I, нг/мл	0,08 (0,04; 0,09)	0,05 (0,01; 0,07)	0,03 (0,009; 0,05)	0,02 (0,008; 0,04)	0,002 (0,001–0,005)	0,001^{1, 2, 3}
NT-pro-BNP, пг/мл	2195 (1505; 3050)	115 (95; 135)	943 (820; 1100)	109 (90; 120)	105 (55; 114)	0,001^{1, 2, 3, 4}
Фактор Виллебранда, ЕД/л	4,1 (3,5; 5,0)	3,0 (2,5; 3.5)	1,9 (1,5; 2,6)	1,7 (1,5; 2,5)	1,1 (0,09; 1,5)	0,002^{1, 2, 3}
СРБ, мг/мл	12 (6; 24)	8,5 (4; 24)	12,5 (6; 24)	6,0 (4; 18)	2,4 (0,5;4)	0,02¹
Фибриноген, г/л	6,4 (4; 8,2)	3,1 (2,2; 4,0)	4,6 (3,5;–5,0)	3,2 (1,5;–3,8)	3,0 (2,0;–3,8)	0,002^{1, 2, 3}
Общая лактатдегидрогеназа, ЕД/л	245 (210; 265)	261 (215; 270)	253 (225; 270)	230 (210; 262)	240 (210; 270)	0,5
Общая креатинфосфокиназа, ЕД/л	102 (85; 115)	108 (101; 115)	95 (85; 102)	105 (90; 120)	95 (85; 120)	0,4
АлТ, ЕД/д	24 (18; 28)	22 (19; 27)	25 (18; 27)	25 (19; 31)	27 (25; 32)	0,5
АсТ, ЕД/л	25 (20; 31)	29 (20; 32)	28 (20; 33)	27 (20; 32)	29 (22; 31)	0,5

Примечание. Достоверность отличий: ¹ — по отношению к контролю; ² — между группами ПХОБЛ с СН и ХОБЛ с СН; ³ — между группами ПХОБЛ с СН и ПХОБЛ без СН; ⁴ — между группами ХОБЛ с СН и ХОБЛ без СН.

У больных ПХОБЛ и СН на концентрации PARC-CCL18, NT-pro-BNP, протеина S100β, тропонина I, фактора Виллебранда, фибриногена влияли стаж работы и кратность превышения ПДК химических факторов (при воздействии комплекса токсических веществ учитывали наибольшую кратность превышения ПДК) (табл. 4). В подгруппе ПХОБЛ без СН стаж работы и кратность ПДК не были ассоциированы с исследуемыми молекулярными маркерами.

Таблица 4. Взаимосвязь молекулярных маркеров с гигиеническими параметрами у больных ПХОБЛ и СН

Предиктор	Молекулярный фактор	B	Стандартная ошибка	p	R	R²	R², поправленный на авторешаемость
Стаж работы, лет	PARC-CCL18	1,1	0,31	0,002	0,88	0,77	0,70
	NT-pro-BNP	0,9	0,25	0,002	0,85	0,72	0,69
	Протеин S100β	1,3	0,15	0,001	0,92	0,85	0,80
	Тропонин I	0,8	0,37	0,003	0,75	0,60	0,58
	Фактор Виллебранда	1,5	0,22	0,001	0,82	0,72	0,70
	Фибриноген	1,1	0,10	0,001	0,87	0,76	0,72
Кратность превышения ПДК пыли или химических веществ	PARC-CCL18	0,8	0,12	0,002	0,84	0,71	0,68
	Протеин S100β	0,9	0,23	0,001	0,88	0,77	0,75
	Тропонин I	0,8	0,11	0,002	0,84	0,71	0,65
	Фактор Виллебранда	0,9	0,25	0,001	0,88	0,77	0,72
	Фибриноген	0,7	0,10	0,001	0,80	0,64	0,60

Примечание. Здесь и в табл. 5: В — коэффициент регрессии; R — коэффициент корреляции между прогнозом и фактическим значением; R² — коэффициент детерминации. В модели включены параметры: пол, возраст, длительность ХОБЛ, длительность сердечной недостаточности, ОФВ1.

Определена взаимосвязь воспаления и гипоксемии с уровнем молекулярных факторов, отличающих субфенотип ПХОБЛ и СН. Так, концентрация фибриногена плазмы была ассоциирована с концентрациями PARC-CCL18 (В = 1,2; р = 0,03) и фактора Виллебранда (В = 1,4; р = 0,002); парциальное напряжение кислорода артериальной крови — с концентрациями PARC-CCL18 (В = –1,1; р = 0,02), NT-pro-BNP (В = –1,5; р = 0,001), протеина S100β (В = –1,7; р = 0,001), тропонина I (В = –0,9; р = 0,03), фактора Виллебранда (В = 1,2; р = 0,002).

Регрессионная оценка взаимосвязей молекулярных маркеров и фенотипических характеристик ПХОБЛ и СН показала (табл. 5), что PARC-CCL18 ассоциирован с тяжестью симптомов (САТ), ремоделированием легких (DL_CO), обострениями; NT-pro-BNP — предиктор выраженных симптомов, гипоксемии, низкой толерантности к физической нагрузке, повышения СДЛА; протеин S100β взаимосвязан с гипоксемией и психическим компонентом ПХОБЛ (тревожностью, депрессией, когнитивными функциями); тропонин I ассоциирован с гипоксемией; фактор Виллебранда — с гипоксемией, ремоделированием легких, увеличением СДЛА. Указанные факторы были достоверно взаимосвязаны с диастолической функцией обоих желудочков (Е/е’ левого желудочка и Е/Е’ правого желудочка). Исследуемые молекулярные маркеры не прогнозировали значения фракции выброса левого желудочка, TAPSE, размеров полостей сердца. Уровень фибриногена плазмы не показал достоверной ассоциации с клинико-функциональными параметрами. При оценке взаимосвязей у больных с сохраненной фракцией выброса левого желудочка были получены те же результаты. Отдельные исследования подгрупп с низкой и промежуточной фракциями выброса левого желудочка не проведены ввиду небольшого числа случаев.

Таблица 5. Взаимосвязь молекулярных маркеров с особенностями ПХОБЛ и СН у больных сочетанной патологией

Предиктор	Прогнозируемый параметр	B	Стандартная ошибка	p	R	R²	R², поправленный на авторешаемость
PARC-CCL18	САТ	1,3	0,82	0,005	0,62	0,38	0,37
	DL_CO	–1,5	0,35	0,001	0,92	0,85	0,80
	Обострения с госпитализацией	2,1	0,84	0,04	0,54	0,29	0,25
	Е/е’ левого желудочка	1,2	0,51	0,001	0,85	0,72	0,69
	Е/Е’ правого желудочка	1,1	0,43	0,001	0,86	0,74	0,71
NT-pro-BNP	САТ	1,2	0,33	0,002	0,81	0,66	0,58
	РаО₂	–1,7	0,21	0,001	0,89	0,79	0,70
	Дистанция ТШХ	–1,5	0,59	0,003	0,65	0,42	0,39
	Е/е’ левого желудочка	1,6	0,36	0,001	0,92	0,85	0,80
	Е/Е’ правого желудочка	1,6	0,25	0,001	0,92	0,85	0,80
	СДЛА	1,4	0,34	0,001	0,89	0,79	0,75
Протеин S100β	РаО₂	–1,8	0,15	0,001	0,90	0,81	0,80
	Е/е’ левого желудочка	1,3	0,49	0,001	0,78	0,61	0,59
	Е/Е’ правого желудочка	1,4	0,64	0,001	0,78	0,61	0,59
	HADS-A	1,7	0,22	0,002	0,89	0,79	0,75
	HADS-D	1,7	0,31	0,002	0,88	0,77	0,70
	MoCA	–1,5	0,09	0,002	0,88	0,77	0,70
Тропонин I	РаО₂	–1,3	0,22	0,001	0,76	0,58	0,50
	Е/е’ левого желудочка	0,8	0,73	0,001	0,85	0,72	0,68
	Е/Е’ правого желудочка	0,8	0,65	0,001	0,85	0,72	0,68
Фактор Виллебранда	РаО₂	–1,4	0,18	0,001	0,87	0,76	0,70
	DL_CO	–1,6	0,14	0,002	0,85	0,72	0,65
	СДЛА	1,8	0,27	0,001	0,90	0,81	0,75
	Е/е’ левого желудочка	1,1	0,09	0,001	0,86	0,74	0,70
	Е/Е’ правого желудочка	1,1	0,08	0,001	0,86	0,74	0,70

Модель множественной линейной регрессии с включением всех исследуемых молекулярных факторов показала независимый вклад в диагностику СН у больных ПХОБЛ PARC-CCL18 (В = 1,1; р = 0,002); NT-pro-BNP (В = 1,5; р = 0,001); протеина S100β (В = 1,2; р = 0,002); тропонина I (В = 0,9; р = 0,003); R = 0,92; R²= 0,85; R², поправленный на авторешаемость, равен 0,80.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Таким образом, ПХОБЛ, коморбидная с СН, в отличие от ПХОБЛ без коморбидности и ХОБЛ вследствие курения табака в сочетании с СН характеризовалась наибольшими уровнями в системной циркуляции PARC-CCL18, NT-pro-BNP, протеина S100β, тропонина I, фактора Виллебранда, фибриногена. Определено влияние воспаления, гипоксемии и параметров условий труда на уровень молекулярных маркеров органных повреждений. При этом установлены взаимосвязи PARC-CCL18, NT-pro-BNP, протеина S100β, тропонина I, фактора Виллебранда с клинико-функциональными параметрами, дифференцирующими ПХОБЛ в сочетании с СН от подгрупп сравнения. Следовательно, можно говорить о влиянии на фенотип и этиологического фактора, и коморбидного состояния. Вероятно, особенности этиологических факторов профессиональной ХОБЛ определяют отличия биомеханизмов заболевания, что приводит к характерному ремоделированию бронхолегочной системы. Для ПХОБЛ характерно развитие пневмофиброза при воздействии кремнийсодержащей пыли, тяжелой легочной гипертензии при контакте с ароматическими углеводородами и, как следствие, формирование гипоксемии покоя [5]. Суммирование эффектов снижения газообмена в легких и нарушения перфузии тканей из-за дисфункции миокарда усугубляет дефицит кислорода в тканях. Гемическая и тканевая гипоксия обусловливает низкую толерантность к физической нагрузке, увеличение функционального класса сердечной недостаточности.

Как хорошо известно, центральная нервная система наиболее чувствительна к недостаточному снабжению кислородом. В результате у больных ПХОБЛ и СН в большей степени, чем при ПХОБЛ без СН или при ХОБЛ c СН, выражены когнитивные нарушения, тревожность и депрессия. Ассоциация с протеином S100β подтверждает органическую природу неврологической симптоматики.

Выявленные повышения уровней тропонина и фактора Виллебранда не исключают и специфическое влияние компонентов промышленных аэрозолей на миокард и эндотелий сосудов. По-видимому, коморбидная сердечная недостаточность не влияет на клеточный тип воспаления дыхательных путей.

В доступной литературе ограничены данные о патогенетической роли и диагностической значимости исследованных биомаркеров у больных профессиональной ХОБЛ, подавляющее число исследований включали больных ХОБЛ вследствие курения табака. Вместе с тем белок PARC-CCL18 ранее был идентифицирован как признак повреждения и воспаления легких, в том числе ХОБЛ. Сывороточные концентрации коррелируют с частотой обострений, требующих госпитализации, тяжестью бронхообструкции, одышки, показателями толерантности к физической нагрузке, гипоксемией. PARC-CCL18 ассоциирован с риском смерти у больных ХОБЛ и легочным фиброзом [21]. Известна его роль в патогенезе ремоделирования сосудов легочной артерии у больных ХОБЛ [22]. В данном исследовании PARC-CCL18 также был взаимосвязан с частотой обострений с госпитализацией, тяжестью одышки и дистанцией ТШХ, дополнительно определены ассоциации с диастолической функцией миокарда и DL_CO.

Натрийуретические пептиды, включая N-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида, — важные физиологические регуляторы волемии и в настоящее время лучшие биомаркеры сердечной недостаточности. Уровень NT-pro-BNP ≤ 125 пг/мл достаточно достоверно исключает дисфункцию миокарда [18]. Определена ассоциация NT-pro-BNP со смертностью и при СН, и при ХОБЛ [23, 24]. У больных ХОБЛ повышение уровней NT-pro-BNP является маркером легочной гипертензии независимо от функции миокарда [16]. У исследуемых больных NT-pro-BNP ожидаемо был взаимо-связан с функцией миокарда и СДЛА, дополнительно был предиктором тяжести симптомов, низкой толерантности к физической нагрузке и гипоксемии.

Белок S100β специфичен для нервной ткани, вырабатывается глиальными и шванновскими клетками и участвует в регуляции многочисленных внутриклеточных процессов. Концентрация белка S100β в системной циркуляции увеличивается при повреждении нервной ткани различной природы и опухолях [25]. Известно о повышении уровня S100β у больных ХОБЛ с эпизодами десатурации ночью [26]. Ранее выявляли взаимосвязь сывороточных концентраций S100β и когнитивной дисфункции у больных ХОБЛ [27], данные об ассоциациях с тревожностью и депрессией в доступной литературе ограничены. Не удалось обнаружить и данных о диагностической значимости S100β при СН. В исследуемой когорте больных прослеживалась связь данного маркера с гипоксемией покоя, функцией миокарда, когнитивными функциями больных ХОБЛ, уровнем тревожности и депрессии.

Тропонин хорошо известен как признак некроза миокарда. У больных ХОБЛ высокочувствительный тропонин является предиктором смертности независимо от сопутствующей сердечно-сосудистой патологии и тяжести бронхообструкции [28]. Тропонин ассоциирован с гипоксемией, функцией миокарда [29], что наблюдали и в данном исследовании.

Фактор Виллебранда — белок системы гемостаза и маркер дисфункции эндотелия. У больных ХОБЛ фактор Виллебранда ассоциирован с тяжестью симптомов, эмфиземы, обострениями и смертностью [30].

Полученные в данном исследовании результаты показали, что концентрации PARC-CCL18, NT-pro-BNP, протеина S100β, тропонина I в крови являются перспективными биомаркерами сердечной недостаточности у больных ПХОБЛ и целесообразны дальнейшие исследования для разработки биохимической диагностической панели.

Ограничения исследования

На выводы исследования могло повлиять включение больных в одном центре. Факт, что часть больных ПХОБЛ одновременно были курильщиками табака, затрудняет выявление специфичных эффектов промышленного аэрозоля.

Заключение

Особенности сочетанной формы патологии ХОБЛ и сердечной недостаточности интенсивно изучаются в популяции курильщиков табака. Биомеханизмы коморбидности с сердечной недостаточностью профессиональной ХОБЛ все еще требуют уточнения. В клинической практике своевременная диагностика сердечной недостаточности у данной группы больных объективно затруднена вследствие общности симптомов и функциональных нарушений, и поиск новых биомаркеров является актуальной задачей.

Проведенное исследование показало взаимосвязь условий труда, биомеханизмов и клинико-функциональных особенностей сочетанной патологии: профессиональная ХОБЛ и сердечная недостаточность. В условиях коморбидности развивается субклиническое повреждение миокарда, эндотелия, центральной нервной системы, вероятно, вследствие гипоксемии. В этой связи перспективными молекулярными маркерами сердечной недостаточности у больных профессиональной ХОБЛ являются сывороточные концентрации PARC-CCL18, NT-pro-BNP, протеина S100β, тропонина I.