A Randomized Safety Study of 13-Valent Pneumococcal Conjugated Vaccine and Post-Vaccination Immune Response to Streptococcus pneumoniae Serotypes in Adult Patients with Bronchial Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Cover Page

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Background. Vaccination against pneumococcal infection is one of the priorities in improving the quality of treatment and prevention measures in adults with various pathologies. The effectiveness of vaccination is directly related to the individual’s ability to form an adequate specific immunity. Aims — the aim of the study was to assess the level of post-vaccination antibodies to capsular polysaccharides of S. pneumoniae in adult patients with bronchial asthma (BA) or chronic obstructive pulmonary disease (COPD) after administration of 13-valent conjugated pneumococcal vaccine (PCV13). Materials and methods. The ELISA method was used to determine the level of IgG antibodies to 12 capsular polysaccharides serotypes 1, 3, 4, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F of S. pneumoniae that are part of PCV13, and 2 serotypes — 9N, 15B — that are not part of the vaccines using research test systems developed on the basis of the I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera. Groups of adult patients — 32 patients with BA and 33 with COPD who received basic treatment according to accepted international standards. The comparison group consists of 20 healthy patients who do not have comorbidities. In patients, vaccination was performed outside the acute period of the disease using PCV13. Results. Vaccination of PCV13 patients with BA and COPD does not lead to the development of exacerbations of the underlying disease, while unusual symptoms in the post-vaccination period, provided for by the drug’s instructions, can rarely develop. A comparative analysis of changes in IgG antibodies conducted after 6 weeks relative to the initial level of IgG antibodies to S. pneumoniae capsular polysaccharides in adult patients and healthy vaccinated PCV13 showed the same increase in specific antibodies to 12 serotypes of pneumococcus. The difference was found only in relation to IgG antibodies to a mixture of polysaccharides included in the PCV13 vaccine, which were registered higher in patients with BA and COPD in the post-vaccination period (p < 0.001) than in healthy patients. Conclusions. PCV13 vaccination of patients with BA and COPD is safe and is accompanied by the synthesis of IgG antibodies to capsular polysaccharides serotypes of S. pneumoniae similarly to the healthy group.

Full Text

Обоснование

Streptococcus pneumoniae продолжает оставаться ведущей причиной летальных исходов (1 189 937 случаев) по сравнению с другими респираторными инфекциями, вызываемыми такими возбудителями, как респираторно-синтициальный вирус (76 612 случаев), гемофильная палочка типа b (48 011 случаев) и вирус гриппа (58 193 случаев) [1]. Коморбидные состояния, в том числе бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), увеличивают риск развития пневмококковой инфекции, частота заболеваемости которой на 100 тыс. населения составляет соответственно от 52 до 398 и от 126 до 516 случаев [2]. Вакцинация населения против пневмококковой инфекции в европейских странах сопровождалась значительным снижением частоты инвазивных заболеваний, вызванных серотипами, входящими в состав вакцин [3]. В отличие от ранее применяемой в практике у взрослых полисахаридной пневмококковой вакцины (ППВ23), 13-валентная пневмококковая конъюгированная вакцина (ПКВ13) способствовала снижению числа не только инвазивных, но и неинвазивных заболеваний, вызванных S. pneumoniae [4–6]. При этом эпидемиологическая эффективность вакцинации напрямую зависит от иммуногенности препарата и уровня охвата населения вакцинацией, чем и объясняются полученные результаты исследований со значительным снижением циркуляции серотипов S. pneumoniae в популяции и, соответственно, заболеваемости. Однако известно, что существуют различия в формировании поствакцинального иммунитета, зависящие от возраста привитого, кратности и схемы введения препаратов, технологии производства вакцины и особенностей иммунной системы вакцинируемого [7–11]. Многие соматические и хронические заболевания, к которым, в частности, относятся БА и ХОБЛ, приводят к определенным транзиторным и постоянным дефектам в иммунной системе, которые могут отразиться на интенсивности и длительности сохранения поствакцинальных антител при введении вакцин, анатоксинов и других препаратов [12–15]. К тому же следует отметить, что имеются немногочисленные исследования по изучению довакцинального уровня антител к S. pneumoniae у взрослых с бронхолегочной патологией в отличие от публикаций по оценке иммунитета после введения ППВ23 [16–18]. Несмотря на полученные клинические эффекты после внедрения в практику здравоохранения конъюгированных пневмококковых вакцин, в том числе у взрослых с хроническими заболеваниями, возникает необходимость по изучению их влияния на течение основного заболевания и формирования поствакцинального иммунитета для выявления особенностей продукции антител к серотипам S. pneumoniae и, возможно, коррекции иммунного ответа.

Цель исследования — оценка уровня поствакцинальных антител к капсульным полисахаридам S. pneumoniae у взрослых больных БА и ХОБЛ.

Методы

Дизайн исследования

В исследовании приняли участие 32 пациента, страдающих БА, и 33 больных с ХОБЛ, контрольную группу составили 20 здоровых добровольцев в возрасте 18–21 года, не имеющих никаких сопутствующих заболеваний. Все участники исследования ранее не были вакцинированы против пневмококковой инфекции и подписывали информированное согласие для участия в исследовании. Пациенты, страдающие БА и ХОБЛ, получали основное лечение согласно принятым международным стандартам. Вакцинация проводилась вне острого периода заболевания. Переносимость вакцинации оценивали по частоте возникновения местных и системных реакций в течение месяца.

Забор крови проводили до и через 6 нед после внутримышечного однократного введения ПКВ13.

Сыворотки крови исследовали на наличие IgG-антител к иммуносорбенту на основе вакцины ПКВ13 по методике, описанной Н.Е. Ястребовой и др. [19].

Безопасность применения ПКВ13 у больных с ХОБЛ и БА оценивали с помощью специально разработанной анкеты, которая заполнялась исследуемыми пациентами в течение 7 дней после вакцинации.

Критерии соответствия

Критерии включения в исследуемую группу:

  • лица обоего пола в возрасте от 18 до 80 лет, имеющие установленный диагноз ХОБЛ и БА любой степени тяжести;
  • отказ от вакцинации против вируса гриппа в течение четырех ближайших лет;
  • наличие подписанного и датированного информированного согласия на участие в клиническом исследовании;
  • способность выполнять требования протокола;
  • для женщин детородного возраста — отрицательный результат теста на беременность перед вакцинацией (человеческий хорионический гонадотропин).

Критерии исключения:

  • возраст моложе 18 и старше 80 лет;
  • вакцинация против пневмококковой инфекции в анамнезе;
  • планируемая вакцинация против вируса гриппа в течение четырех ближайших лет;
  • применение препаратов иммуноглобулина или переливание крови в течение трех последних месяцев до начала клинического исследования;
  • длительное применение (более 14 дней) иммуносупрессивных препаратов за 6 мес до начала исследования;
  • любое подтвержденное или предполагаемое иммунодефицитное состояние;
  • наличие дыхательной, сердечно-сосудистой недостаточности, нарушений функции печени и почек, установленных физикальным обследованием при первом визите;
  • выраженные врожденные дефекты или серьезные хронические заболевания в стадии обострения, включая любые клинически важные обострения хронических заболеваний легких, печени, почек, сердечно-сосудистой, нервной систем, психических заболеваний или метаболических нарушений, подтвержденных данными анамнеза или объективным обследованием;
  • тяжелые аллергические реакции в анамнезе, аутоиммунные заболевания;
  • наличие острых инфекционных и/или неинфекционных заболеваний в течение 1 мес до начала исследования;
  • в анамнезе хроническое злоупотребление алкоголем и/или употребление наркотиков;
  • кормление грудью;
  • беременность;
  • участие в другом клиническом исследовании в течение последних 3 мес;
  • наличие в анамнезе или в настоящее время онкогематологических и других онкологических заболеваний;
  • положительная реакция на ВИЧ-инфекцию, вирусные гепатиты В и С.

Условия проведения

Исследование выполнено в ФГБНУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва (Россия), и в отделении пульмонологии и аллергологии клиники ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России (Самара) в 2012–2016 гг. и зарегистрировано на международном сайте Clinical Trials.gov (Clinical and Immunological Efficiency of Bacterial Vaccines at Adult Patients with Bronchopulmonary Pathology, номер регистрации NCT02787863, Национальный институт здоровья США).

Продолжительность исследования

Исследование проводилось с сентября 2012 г. по сентябрь 2016 г.

Описание медицинского вмешательства

Для вакцинации использовалась 13-валентная пневмококковая конъюгированная полисахаридная адсорбированная вакцина (ПКВ13, серия F96122, годна до 09.2014, «Пфайзер», США), которая содержит капсульные полисахариды 13 серотипов S. pneumoniae, индивидуально конъюгированные с дифтерийным белком CRM197 и адсорбированные на алюминия фосфате. Одна доза вакцины составляет 0,5 мл. Вакцина вводилась в/м однократно.

Методы исследования

Иммунологические методы исследования. Сыворотки крови исследовали на наличие IgG-антител к иммуносорбенту на основе вакцины ПКВ13 по методике, описанной Н.Е. Ястребовой и др. [19], и к 12 капсульным полисахаридам пневмококка серотипов 1, 3, 4, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F, входящим в состав ПКВ13, и 2 серотипам — 9N, 15В, не входящим в него. Капсульные полисахариды получали из культур свежевыделенных штаммов S. pneumoniae, выращенных на полусинтетической питательной среде. В работе использовали метод твердофазного иммуноферментного анализа. С целью получения иммуносорбента лунки отдельных полистирольных пластин (Greiner, Германия) сорбировали каждым из препаратов капсульного полисахарида. Анализ проводили по описанной методике Н.П. Ванеева и др. [20]. Результаты выражали в величинах оптической плотности (ОП), ∆ОП (разность между анализируемой сывороткой и отрицательным контролем) и условных единицах (у.е.):

Э=ОПан-ОПК-ОПК-,

где ОПан — ОП анализируемой сыворотки; ОПК– — значение ОП отрицательного контроля.

В качестве отрицательного контроля (К–) использовали пул сывороток 100 здоровых доноров, стандартизованный по ОП в рабочем разведении. Величина разности оптической плотности более 0,20 свидетельствовала о положительном результате.

Методика оценки системных и местных реакций при вакцинации. Безопасность применения ПКВ13 у больных с ХОБЛ и БА оценивали с помощью специально разработанной анкеты, которая заполнялась исследуемыми пациентами в течение 7 дней после вакцинации: пациенты оценивали свое общее состояние (удовлетворительное или неудовлетворительное), местные реакции, возникшие при введении вакцинного препарата (болезненность, покраснение и наличие инфильтрата). Оценка системных симптомов включала определение температуры тела у исследуемых пациентов с ХОБЛ и БА в течение 7 дней после введения вакцинного препарата, а также наличие головной боли, недомогания, боли в суставах, боли в мышцах, боли в горле, катаральных явлений (насморк и кашель). Статистическая значимость различий оценивалась с помощью точного критерия Фишера (для независимых выборок).

Этическая экспертиза

Исследование одобрено комитетом по биоэтике при ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации 5 сентября 2012 г. (протокол № 122).

Статистический анализ

Обработку полученных данных проводили с использованием описательной статистики стандартного пакета анализа в Excel и SPSS 9.0. Групповые характеристики представлены медианой и интерквантильной широтой — Me (Q1–Q3), а также геометрическим средним и геометрическим стандартным отклонением — GM ± GSD. Статистическая значимость различий через 6 нед относительно исходного уровня определялась медианным критерием Муда. Индивидуальные изменения представлены медианой ряда, характеризующего процентный сдвиг значений показателя через 6 нед по сравнению с исходным уровнем у каждого вакцинированного. Оценка медианы проводилась методом Ходжеса–Лемона с представлением ее 95%-го доверительного интервала — MeHL[95%CI]. Статистическая значимость индивидуальных различий через 6 нед относительно исходного уровня (отличие медианы индивидуальных изменений от нуля) определялась парным критерием Уилкоксона. Сравнения нескольких групп по количественным показателям с ненормальным распределением проводили с помощью критерия Краскела–Уоллиса. Для множественных апостериорных сравнений использовали критерий Стила–Двасса. Различия считали статистически значимыми при p ≤ 0,05.

Результаты

Участники исследования

В исследовании приняли участие 32 пациента, страдающих БА, и 33 больных с ХОБЛ (табл. 1, 2). Группу сравнения составили 20 здоровых добровольцев в возрасте 18–21 года без сопутствующих заболеваний. После получения письменного информированного согласия на участие в исследовании согласно протоколу проводили забор крови с последующей вакцинацией с использованием ПКВ13. Все участники исследования ранее не были вакцинированы против пневмококковой инфекции.

Основные результаты исследования

Частота возникновения местных и системных реакций у вакцинированных пациентов с БА. За время наблюдения в течение 6 нед после вакцинации у пациентов с БА были зарегистрированы следующие серьезные нежелательные явления (СНЯ): прогрессирующая стенокардия у пациентки с ишемической болезнью сердца (ИБС) на 2-й день после вакцинации, купировавшаяся увеличением дозы нитратов; острая распространенная крапивница на 4-й день после вакцинации, купировавшаяся приемом блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов. В поствакцинальном периоде у двух пациентов отмечено развитие по одному случаю лимфаденопатии левого подмышечного лимфатического узла (10 × 6 и 8 × 5 см) с 12-го по 27-й и с 15-го по 24-й дни соответственно, купировавшиеся на фоне приема блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов. Эти СНЯ могли иметь причинно-следственную связь с применением вакцинного препарата, о чем имеется указание в инструкции по применению лекарственного препарата.

 

Таблица 1. Характеристика пациентов с БА по возрасту и тяжести заболевания

Тяжесть БА

II гр.

(ПКВ13)

Возраст, лет

Всего

абс.

%

Легкое интермиттирующее течение

49,3 (14,9)

[37;45;66]

3

9

Легкое персистирующее течение

53,7 (21,3)

[19; 61, 5; 78]

10

30

Средней тяжести

53,6 (14)

[22; 58; 73]

14

43

Тяжелое течение

49,5 (7,9)

[40; 49; 61]

6

18

Итого

52,5 (15,3)

[19; 55; 78]

33

100

Примечание. Данные нормально распределенных величин представлены в виде среднего (стандартное отклонение (СО)) [min; медиана; max].

 

Таблица 2. Характеристика пациентов с ХОБЛ, I гр. (ПКВ13), по возрасту и тяжести заболевания

Степень тяжести течения ХОБЛ

Возраст, лет

Всего

абс.

%

1 — легкая

66 (9,9)

[59; 66; 73]

2

6

2 — средней тяжести

61,4 (8,9)

[40; 63; 75]

16

50

3 — тяжелая

64,1 (6,7)

[52; 65; 73]

9

28

4 — крайне тяжелая

68,8 (10,8)

[58; 72; 83]

5

16

Итого

63,6 (8,7)

[40; 64; 83]

32

100

Примечание. Данные нормально распределенных величин представлены в виде среднего (стандартное отклонение (СО)) [min; медиана; max].

 

Частота возникновения местных и системных реакций у вакцинированных пациентов с ХОБЛ. Результаты анализа применения ПКВ13 у больных с ХОБЛ показали, что в раннем поствакцинальном периоде у одного пациента развилась распространенная крапивница на 2-й и 3-й дни после вакцинации, регрессировавшая на фоне приема блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов; у другого возникло легочное кровотечение (кровохарканье) с 11-го по 29-й день после вакцинации, потребовавшее госпитализации и купировавшееся на фоне консервативной терапии. Кроме того, отмечен один случай лимфаденопатии правого надключичного лимфатического узла (8 × 5 см) с 14-го по 22-й день после вакцинации ПКВ13, купировавшийся на фоне приема блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов, что могло иметь причинно-следственную связь с вакцинацией, на что имеется указание в инструкции по применению лекарственного препарата.

 

Таблица 3. Уровень IgG-антител к капсульным полисахаридам (КПС) S. pneumoniae у вакцинированных ПКВ13 взрослых, страдающих бронхиальной астмой (n = 32)

КПС

S.pn

Групповые характеристики уровня IgG, у.е.

Индивидуальные изменения

Исходно

Через 6 нед

p

% от исходного

уровня,

MeHL [95%CI]

p

Me (Q1–Q3)

GM ± GSD

Me (Q1–Q3)

GM ± GSD

ПКВ13

46,3 (34,9–59,4)

45,4±1,4

123,4 (109,8–137,3)

120,0±1,2

p<0,001

+160% [145; 175]

p<0,001

Pn-1

54,8 (47,3–70,2)

57,1±1,3

75,1 (63,0–89,6)

77,2±1,3

p=0,001

+34% [22; 49]

p<0,001

Pn- 3

62,0 (51,9–87,9)

65,2±1,6

114,7 (83,5–189,4)

118,8±1,8

p=0,001

+95% [60; 139]

p<0,001

Pn-4

61,2 (42,9–80,1)

60,7±1,6

167,4 (93,7–204,3)

138,5±1,8

p<0,001

+151% [114; 194]

p<0,001

Pn-6A

71,4 (49,5–92,8)

68,5±1,6

94,6 (63,8–158,3)

94,9±1,9

p=0,04

+38% [17; 73]

p<0,001

Pn-6B

77,5 (54,0–90,4)

70,5±1,6

128,7 (73,0–167,7)

109,2±1,8

p=0,01

+58% [34; 91]

p<0,001

Pn-7F

61,0 (49,1–81,0)

62,9±1,4

163,3 (111,2–248,6)

157,3±1,7

p<0,001

+185% [128; 235]

p<0,001

Pn-9N

67,7 (47,6–86,9)

64,1±1,5

78,3 (57,5–137,3)

82,3±1,8

p=0,21

+23% [8; 53]

p<0,001

Pn-9V

74,5 (46,6–94,8)

67,3±1,6

109,3 (73,1–150,0)

107,7±1,6

p=0,01

+50% [34; 74]

p<0,001

Pn-14

75,2 (56,9-89,1)

74,2±1,6

127,2 (81,8–175,3)

117,1±1,6

p=0,003

+63% [36; 88]

p<0,001

Pn-15B

60,4 (44,1–83,2)

58,1±1,5

64,6 (45,4–91,7)

64,6±1,6

p=0,32

+9% [2; 19]

p=0,010

Pn-18C

85,0 (58,5–118,9)

86,5±1,8

207,6 (165,9–259,8)

195,9±1,5

p<0,001

+127% [95; 161]

p<0,001

Pn-19A

72,5 (52,2–105,3)

72,9±1,7

181,9 (112,1–238,9)

158,0±1,8

p<0,001

+135% [93; 172]

p<0,001

Pn-19F

68,8 (46,9–91,2)

66,5±1,6

175,4 (127,0–255,6)

165,4±1,7

p<0,001

+163% [112; 204]

p<0,001

Pn-23F

64,5 (47,6–115,9)

74,5±1,9

191,8 (98,8–282,9)

173,2±1,9

p=0,001

+170% [109; 240]

p<0,001

Примечание. Групповые характеристики представлены медианой и интерквантильным размахом — Me(Q1–Q3), а также геометрическим средним и геометрическим стандартным отклонением — GM ± GSD. Статистическая значимость различий через 6 нед относительно исходного уровня определялась медианным критерием Муда. Индивидуальные изменения представлены медианой ряда, характеризующего процентный сдвиг значений показателя через 6 нед по сравнению с исходным уровнем у каждого вакцинированного. Оценка медианы проводилась методом Ходжеса–Лемона с представлением ее 95%-го доверительного интервала — MeHL [95%CI]. Статистическая значимость индивидуальных различий через 6 нед относительно исходного уровня определялась парным критерием Вилкоксона. Статистически значимые различия между контрольными точками исследования (тест Муда). * — p < 0,05; ** — p < 0,001.

 

Рис. 1. Групповая медиана уровня IgG-антител к капсульным полисахаридам S. pneumoniae у вакцинированных ПКВ13 взрослых, страдающих бронхиальной астмой (n = 32)

Примечание. Статистически значимые различия между контрольными точками исследования (тест Муда). * — p < 0,05; ** — p < 0,001.

 

Рис. 2. Индивидуальные изменения уровня IgG-антител к капсульным полисахаридам S. pneumoniae у вакцинированных ПКВ13 взрослых, страдающих бронхиальной астмой (n = 32)

Примечание. Медиана изменений статистически значимо отлична от нуля (тест Вилкоксона для парных выборок). * — p < 0,05; ** — p < 0,001.

 

Уровень поствакцинальных антител у пациентов с БА. Исследование уровня поствакцинальных антител у пациентов с БА выявило, что для всех капсульных полисахаридов, кроме серотипов 9N и 15B, отмечается статистически значимый рост индивидуальных значений уровня IgG-антител, который привел к значимому сдвигу групповых показателей (табл. 3, рис. 1, 2). Необходимо подчеркнуть, что капсульные полисахариды серотипов 9N и 15B не входят в состав вакцины ПКВ13 и, соответственно, уровень антител к ним не изменялся в поствакцинальном периоде. Максимум нарастания в поствакцинальном периоде до 195,9 ± 1,5 у.е. отмечен для капсульного полисахарида серотипа 18С — в среднем на 125% от исходного уровня 86,5 ± 1,8 у.е. Тем не менее к капсульным полисахаридам серотипов 9N и 15B отмечается статистически значимый рост индивидуальных значений уровня IgG относительно исходного уровня, в среднем соответственно на 23% (p < 0,001) и 9% (p = 0,01), но этого роста недостаточно для изменения общегрупповых показателей относительно исходного уровня антител (соответственно p = 0,21 и p = 0,32). Следовательно, уровень IgG-антител к данным капсульным полисахаридам через 6 нед увеличился практически у всех вакцинированных относительно своих же значений до вакцинации, однако рост незначительный в рамках разброса между испытуемыми уровня IgG к капсульным полисахаридам данных серотипов до вакцинации.

Уровни поствакцинальных антител у пациентов с ХОБЛ. У больных с ХОБЛ через 1,5 мес после вакцинации было отмечено, что к капсульным полисахаридам всех исследуемых серотипов, кроме 15B, выявляется статистически значимый рост индивидуальных значений уровня IgG-антител, который привел к значимому увеличению средних по группе уровней IgG-антител (табл. 4, рис. 3, 4). Уровень IgG-антител к капсульному полисахариду серотипа 15B не продемонстрировал статистически значимых изменений ни на индивидуальном (соответственно p = 0,10 и p = 0,11), ни на групповом (соответственно p = 0,62 и p = 0,61) уровнях. Несмотря на то что капсульный полисахарид серотипа 9N, как и 15B, не входит в состав вакцины ПКВ13, после вакцинации отмечен прирост специфических IgG-антител к данному капсульному полисахариду.

 

Рис. 3. Групповая медиана уровня IgG-антител к капсульным полисахаридам S. pneumoniae у вакцинированных ПКВ13 взрослых, страдающих хронической обструктивной болезнью легких (n = 33)

Примечание. Статистически значимые различия между контрольными точками исследования (тест Муда). * — p < 0,05; ** — p < 0,001.

 

Рис. 4. Индивидуальные изменения уровня IgG-антител к капсульным полисахаридам S. pneumoniae у вакцинированных ПКВ13 взрослых, страдающих хронической обструктивной болезнью легких (n = 33)

Примечание. Медиана изменений статистически значимо отлична от нуля (тест Вилкоксона для парных выборок). * — p < 0,05; ** — p < 0,001.

 

Таблица 4. Уровень IgG-антител к капсульным полисахаридам (КПС) S. pneumoniae у вакцинированных ПКВ13 взрослых, страдающих хронической обструктивной болезнью легких (n = 33)

КПС

S.pn

Групповые характеристики уровня IgG, у.е.

Индивидуальные изменения

Исходно

Через 6 нед

p

% от исходного уровня, MeHL [95%CI]

p

Me (Q1–Q3)

GM ± GSD

Me (Q1–Q3)

GM ± GSD

ПКВ13

51,4 (39,4–76,9)

56,0±1,7

144,7 (121,7–217,3)

156,8±1,4

p<0,001

+186 [159; 226]

p<0,001

Pn-1

61,0 (40,0–74,0)

58,2±1,5

78,1 (58,8–93,5)

76,2±1,4

p=0,003

+27 [15; 40]

p<0,001

Pn-3

67,7 (35,4–115,9)

66,5±2,0

124,5 (64,9–165,4)

108,0±1,8

p=0,05

+58 [33; 83]

p<0,001

Pn-4

74,4 (38,3–115,6)

67,0±2,0

147,3 (97,8–228,0)

130,9±1,9

p=0,001

+91 [64; 122]

p<0,001

Pn-6A

69,6 (37,0–123,2)

71,1±2,0

132,7 (55,4–188,9)

110,1±2,0

p=0,01

+55 [33; 85]

p<0,001

Pn-6B

74,5 (43,3–125,3)

72,1±2,0

136,9 (61,4–171,0)

107,4±1,9

p=0,05

+51 [36; 69]

p<0,001

Pn-7F

65,7 (41,8–85,0)

60,5±1,7

168,9 (124,2–254,7)

166,6±1,7

p<0,001

+177 [123; 231]

p<0,001

Pn-9N

62,6 (44,7–101,4)

63,9±1,7

98,6 (47,0–133,3)

83,8±1,9

p=0,05

+28 [12; 51]

p<0,001

Pn-9V

79,2 (40,8–134,4)

75,6±2,0

147,3 (88,3–170,8)

125,6±1,6

p=0,01

+51 [37; 71]

p<0,001

Pn-14

77,1 (44,3–111,6)

71,4±1,9

123,8 (90,1–144,2)

110,5±1,6

p=0,05

+37 [19; 65]

p<0,001

Pn-15B

80,6 (44,0–113,6)

70,4±1,8

87,9 (47,9–118,6)

76,1±1,7

p=0,61

+4 [–2; 8]

p=0,11

Pn-18C

81,0 (43,7–120,1)

73,8±2,1

206,2 (137,3–226,8)

169,7±1,6

p<0,001

+121 [91; 145]

p<0,001

Pn-19A

81,0 (40,3–131,1)

77,0±2,0

182,6 (131,6–232,3)

167,9±1,6

p<0,001

+107 [79; 135]

p<0,001

Pn-19F

79,2 (40,4–121,7)

70,3±2,0

183,6 (115,4–233,6)

165,3±1,6

p=0,001

+118 [82; 153]

p<0,001

Pn-23F

96,2 (43,2–129,0)

81,2±2,0

173,1 (93,2–279,0)

158,2±2,0

p=0,01

+92 [55; 128]

p<0,001

Примечание. Групповые характеристики представлены медианой и интерквантильным размахом — Me (Q1–Q3), а также геометрическим средним и геометрическим стандартным отклонением — GM ± GSD. Статистическая значимость различий через 6 нед относительно исходного уровня определялась медианным критерием Муда. Индивидуальные изменения представлены медианой ряда, характеризующего процентный сдвиг значений показателя через 6 нед по сравнению с исходным уровнем у каждого вакцинированного. Оценка медианы проводилась методом Ходжеса–Лемона с представлением ее 95%-го доверительного интервала — MeHL [95%CI]. Статистическая значимость индивидуальных различий через 6 нед. относительно исходного уровня определялась парным критерием Вилкоксона.

 

Таблица 5. Уровень IgG-антител к капсульным полисахаридам (КПС) S. pneumoniae у вакцинированных ПКВ13 здоровых взрослых (n = 20)

КПС

S.pn

Групповые характеристики уровня IgG, у.е.

Индивидуальные изменения

Исходно

Через 6 недель

p

% от исходного

уровня,

MeHL [95%CI]

p

Me (Q1–Q3)

GM ± GSD

Me(Q1–Q3)

GM ± GSD

ПКВ13

46,6 (39,1–59,6)

48,5±1,3

66,7 (57,8–78,1)

69,4±1,2

p=0,004

+46 [31; 59]

p<0,001

Pn-1

57,2 (49,0–78,1)

63,9±1,4

86,6 (59,8–101,2)

79,8±1,4

p=0,03

+28 [8; 50]

p=0,02

Pn-3

43,6 (34,0–59,4)

44,3±1,5

79,3 (59,4–105,0)

76,8±1,5

p=0,002

+73 [41; 108]

p<0,001

Pn-4

61,9 (43,6–76,0)

58,1±1,4

109,7 (71,2–200,8)

119,2±1,8

p=0,01

+114 [56; 194]

p<0,001

Pn-6A

53,8 (36,5–66,0)

54,3±1,7

79,8 (50,0–111,8)

78,8±1,6

p=0,04

+46 [18; 82]

p=0,002

Pn-6B

60,0 (49,2–77,5)

63,8±1,5

109,2 (57,5–162,5)

100,7±1,7

p=0,04

+69 [14; 105]

p=0,002

Pn-7F

40,1 (32,3–51,9)

45,0±1,6

106,3 (71,8–147,8)

106,2±1,7

p<0,001

+155 [86; 241]

p<0,001

Pn-9N

38,1 (34,5–47,8)

40,3±1,2

43,5 (38,6–73,9)

51,9±1,5

p=0,05

+24 [9; 60]

p=0,003

Pn-9V

50,9 (41,8–58,2)

50,9±1,4

83,7 (62,0–113,6)

87,9±1,5

p=0,002

+80 [40; 118]

p<0,001

Pn-14

52,8 (45,3–60,4)

55,5±1,4

105,6 (74,5–143,9)

101,1±1,6

p<0,001

+100 [52; 137]

p<0,001

Pn-15B

53,3 (45,0–72,5)

56,6±1,4

57,5 (45,8–76,7)

58,9±1,4

p=0,75

+3 [–3; 11]

p=0,27

Pn-18C

50,9 (36,1–60,8)

50,1±1,5

149,1 (85,2–199,1)

136,1±1,8

p<0,001

+186 [125; 273]

p<0,001

Pn-19A

42,7 (36,3–57,3)

49,5±1,5

85,4 (55,6–132,3)

89,2±1,8

p=0,002

+107 [41; 180]

p<0,001

Pn-19F

54,8 (44,2–73,1)

59,1±1,5

125,0 (90,4–166,3)

126,4±1,5

p<0,001

+112 [74; 165]

p<0,001

Pn-23F

60,2 (47,6–84,5)

62,9±1,5

145,4 (94,9–286,0)

152,2±1,8

p<0,001

+180 [103; 265]

p<0,001

Примечание. Групповые характеристики представлены медианой и интерквантильным размахом — Me (Q1–Q3), а также геометрическим средним и геометрическим стандартным отклонением — GM ± GSD. Статистическая значимость различий через 6 нед относительно исходного уровня определялась медианным критерием Муда. Индивидуальные изменения представлены медианой ряда, характеризующего процентный сдвиг значений показателя через 6 нед, по сравнению с исходным уровнем у каждого вакцинированного. Оценка медианы проводилась методом Ходжеса–Лемона с представлением ее 95%-го доверительного интервала — MeHL [95%CI]. Статистическая значимость индивидуальных различий через 6 нед относительно исходного уровня определялась парным критерием Вилкоксона.

 

Уровень поствакцинальных антител у здоровых добровольцев. Результаты исследования уровня IgG-антител к S. pneumoniae у взрослых здоровых показали, что против всех изучаемых капсульных полисахаридов в поствакцинальном периоде синтезируются специфические антитела, за исключением капсульного полисахарида серотипа 15B, которые не продемонстрировали статистически значимых изменений ни на индивидуальном (соответственно p = 0,78 и p = 0,27), ни на групповом (соответственно p = 0,53 и p = 0,75) уровнях (табл. 5, рис. 5, 6).

 

Рис. 5. Групповая медиана уровня IgG-антител к капсульным полисахаридам S. pneumoniae у вакцинированных ПКВ13 здоровых взрослых (n = 20)

Примечание. Статистически значимые различия между контрольными точками исследования (тест Муда). * — p < 0,05; ** — p < 0,001.

 

Рис. 6. Индивидуальные изменения уровня IgG-антител к капсульным полисахаридам S. pneumoniae у вакцинированных ПКВ13 здоровых взрослых (n = 20)

Примечание. Медиана изменений статистически значимо отлична от 0 (тест Вилкоксона для парных выборок). * — p < 0,05; ** — p < 0,001.

 

Сравнительный анализ уровня поствакцинальных антител у пациентов с БА, ХОБЛ и здоровых добровольцев. Сравнительный анализ изменений поствакцинальных антител относительно исходного уровня IgG-антител к капсульным полисахаридам S. pneumoniae у взрослых больных и здоровых привитых ПКВ13 отражен в табл. 6 и на рис. 7. Различие выявлено только в отношении IgG-антител к смеси полисахаридов, входящих в состав вакцины ПКВ13, которые у пациентов с БА и ХОБЛ в поствакцинальном периоде регистрировались выше (p < 0,001), чем у здоровых.

 

Таблица 6. Нарастание уровня IgG-антител к капсульным полисахаридам (КПС) S. pneumoniae у вакцинированных ПКВ13 взрослых, страдающих бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких, и здоровых относительно исходного уровня

КПС

S.pn

Изменение относительно исходного уровня, %

H

p

Здоровые (n=20)

ХОБЛ (n=33)

БА (n=32)

ПКВ13

+46 (31; 59)

+186 (159; 226)

+160 (145; 175)

37,75

<0,001

p1/2<0,001

p1/3<0,001

p2/3=0,99

Pn-1

+28 (8; 50)

+27 (15; 40)

+34 (22; 49)

0,42

0,81

Pn-3

+73 (41; 108)

+58 (33; 83)

+95 (60; 139)

2,17

0,34

Pn-4

+114 (56; 194)

+91 (64; 122)

+151 (114; 194)

2,35

0,31

Pn-6A

+46 (18; 82)

+55 (33; 85)

+38 (17; 73)

0,70

0,70

Pn-6B

+69 (14; 105)

+51 (36; 69)

+58 (34; 91)

0,39

0,82

Pn-7F

+155 (86; 241)

+177 (123; 231)

+185 (128; 235)

0,87

0,65

Pn–9N

+24 (9; 60)

+28 (12; 51)

+23 (8;53)

0,03

0,99

Pn-9V

+80 (40; 118)

+51 (37; 71)

+50 (34;74)

0,27

0,87

Pn-14

+100 (52; 137)

+37 (19; 65)

+63 (36;88)

2,62

0,27

Pn-15B

+3 (–3; 11)

+4 (–2; 8)

+9 (2; 19)

3,91

0,14

Pn-18C

+186 (125; 273)

+121 (91; 145)

+127 (95; 161)

1,53

0,47

Pn-19A

+107 (41; 180)

+107 (79; 135)

+135 (93; 172)

1,41

0,49

Pn-19F

+112 (74; 165)

+118 (82; 153)

+163 (112; 204)

1,09

0,58

Pn-23F

+180 (103; 265)

+92 (55; 128)

+170 (109; 240)

2,66

0,26

Примечание. Омнибусный тест проводился с использованием критерия Краскала–Уоллиса, в случае его статистической значимости на уровне p ≤ 0,05 проводились парные сравнения с использованием апостериорного критерия Стила–Двасса. p1/2, p1/3, p2/3 — статистическая значимость различий между группами соответственно здоровых и ХОБЛ, здоровых и БА, ХОБЛ и БА.

 

Рис. 7. Индивидуальные изменения уровня IgG-антител к КПС S. pneumoniae у вакцинированных ПКВ13 взрослых, страдающих бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких, и здоровых относительно исходного уровня

Примечание. ** — интенсивность изменений статистически значимо отличается от группы здоровых на уровне p < 0,001 (тест Стила–Двасса).

 

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Доказаны безопасность и иммунологическая эффективность вакцинации против пневмококковой инфекции у пациентов с БА и ХОБЛ.

Обсуждение основного результата исследования

Полученные результаты вакцинации ПКВ13 пациентов с БА и ХОБЛ свидетельствуют о том, что применение препарата безопасно и характеризуется низкой частотой возникновения нежелательных явлений. Случаев развития приступов БА или обострения ХОБЛ не зарегистрировано, тем не менее необходимо иметь в виду, что могут возникнуть другие явления, которые требуют проведения своевременного лечения и дифференциальной диагностики.

В настоящее время доказано, что конъюгированные пневмококковые вакцины оказывают влияние на показатели врожденного иммунитета, а также клеточного и гуморального звеньев иммунной системы. По данным литературы, ПКВ13 сопровождается значительным увеличением числа CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3+CD16+CD56+, CD19+, CD3-HLA DR+ и CD3+HLA DR+ лимфоцитов, тогда как полисахаридная пневмококковая вакцина вызывала только нарастание численности CD3+CD4+ и CD19+ клеток [21, 22]. При этом вакцинация ПКВ13 вызывала формирование клеток иммунологической памяти, экспрессирующих CD45RO-антиген. Наличие CD45RO+ клеток определялось у пациентов с ХОБЛ и БА в течение 4 лет после вакцинации [23]. Следовательно, введение конъюгированной пневмококковой вакцины у пациентов, страдающих БА и ХОБЛ, в процессе синтеза специфических антител оказывает дополнительно транзиторный иммуномодулирующий эффект (срок исследования — 6 нед), который может положительно отражаться на соматическом статусе привитого.

Исследование исходного уровня антител к 12 капсульным полисахаридам пневмококка, входящим в состав препарата, и 2 серотипам — 9N, 15В, не входящим в него, показало наличие IgG-антител ко всем изучаемым серотипам S. pneumoniae. Это косвенно отражает тот факт, что обследованные лица ранее «встречались» с инфекционным агентом. Следует отметить значительный прирост антител по сравнению с довакцинальными значениями к капсульным полисахаридам серотипов 7F, 18C, 19A, 19F, 23F во всех наблюдаемых группах и к капсульным полисахаридам серотипа 4 у пациентов с БА. Это свидетельствует о том, что высокий уровень антител после введения вакцины может обеспечить защиту не только от инвазивных, но и от неивазивных форм пневмококковой инфекции и предотвратить носительство штаммов указанных выше серотипов S. pneumoniae [24]. Важно подчеркнуть, что до сих пор остается актуальным серотип 19А в странах, использующих в национальных календарях прививок 10-валентную конъюгированную вакцину, в составе которой не содержится капсульного полисахарида указанного серотипа [24].

Кроме того, у пациентов с БА и ХОБЛ синтезируются антитела к капсульному полисахариду 3 серотипа, что подтверждает его актуальность, а ранее вызывало сомнения в необходимости его присутствия в составе ПКВ13 [25]. Хоть в работе исследовались два серотипа, не входящие в состав ПКВ13, было показано, что к серотипу 9N у пациентов с ХОБЛ в поствакцинальном периоде могут формироваться специфические антитела, что, вероятно, связано с перекрестной реакцией на 9V. Необходимо отметить, что исходя из данных литературы подобные антитела перекрестной защиты являются транзиторными и не могут обеспечить защиту от возбудителя, как антитела к серотипам, входящим в состав вакцины.

Интересны данные, где показано, что у пациентов, имеющих хронические заболевания (ХОБЛ, БА), определяются антитела к смеси полисахаридов ПКВ13 в значениях намного выше по сравнению со здоровыми. Вероятно, использование вакцины в качестве антигена для ИФА оказывало сочетанный эффект и способствовало регистрации повышенного уровня антител у 90–100% обследованных лиц. Эти данные требуют дальнейшего исследования. Нельзя исключить тот факт, что исходно у таких пациентов имеются нарушения различных звеньев иммунной системы, а вакцинация, как было показано выше, оказывает выраженный иммуномодулирующий эффект, который мог отразиться на интенсивности синтеза специфических IgG-антител.

Важно отметить, что пациенты с хронической патологией способны формировать специфические антитела на введение ПКВ13, достоверно не отличающиеся от таковых в группе здоровых добровольцев [26–28].

Заключение

Вакцинация ПКВ13 пациентов с БА и ХОБЛ сопровождается синтезом IgG-антител к капсульным полисахаридам серотипов S. pneumoniae, входящим в состав вакцины, и достоверно не отличается от показателей группы здоровых добровольцев. В поствакцинальном периоде возможна продукция IgG-антител к капсульным полисахаридам серотипа, не входящим в состав препарата, что и было доказано в нашем исследовании на примере капсульного полисахарида серотипа 9N.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Исследование было выполнено за счет бюджетных средств организаций.

Участие авторов. М.П. Костинов — руководитель исследования, разработка протокола исследования, анализ и описание полученных результатов; А.Д. Протасов — ответственный исполнитель исследования, отвечающий за подготовку и клиническую характеристику добровольцев, участвующих в исследовании, забор и анализ биологического материала; А.В. Жестков — соруководитель исследования; Н.Е. Ястребова — получение сыворотки, расшифровка нумераций сывороток и постановка реакций; А.М. Костинов — получение сыворотки, расшифровка нумераций сывороток и постановка реакций; В.Б. Полищук — получение сыворотки, расшифровка нумераций сывороток и постановка реакций; А.А. Рыжов — организация мероприятия по обеспечению материалами и реактивами для постановки реакций, транспортировка биоматериала; А.Е. Власенко — статистическая обработка результатов; А.Д. Шмитько — статистическая обработка результатов; Е.С. Коровкина — поиск и анализ источников литературы по теме исследования и отправка статьи в печать; А.М. Костинова — поиск и анализ источников литературы по теме исследования и отправка статьи в печать.

×

About the authors

Michael P. Kostinov

I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: monolit.96@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1382-9403
SPIN-code: 5081-0740

MD, PhD, Professor, head of the laboratory of immunoprophylaxis and immunotherapy of allergic diseases; Professor of the Department of epidemiology and modern technologies of vaccination

Russian Federation, 5a, M.Kazyonnyi per, Moscow, 105064; 8/2 Trubetskaya str., Moscow, 119048

Anrey D. Protasov

Samara State Medical University

Email: crosss82@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8452-5776
SPIN-code: 1058-2937

MD, PhD, Associate Professor of the Department of General and clinical Microbiology, immunology and Allergology

Russian Federation, 89, Chapaevskaya street, Samara, 443099

Alexandr V. Zhestkov

Samara State Medical University

Email: avzhestkov2015@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3960-830X
SPIN-code: 2765-9617

MD, PhD, Professor, head of the Department of General and clinical Microbiology, immunology and Allergology

Russian Federation, 89, Chapaevskaya street, Samara, 443099

Natalya E. Yastrebova

I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: yastreb03@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-6911-1345
SPIN-code: 4909-3156

MD, PhD, Professor, head of the laboratory of immunochemical diagnostics

Russian Federation, 5a, M.Kazyonnyi per, Moscow, 105064

Anton M. Kostinov

Lomonosov Moscow State University

Email: mono469@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9665-1382
SPIN-code: 1156-1500

student

Russian Federation, 51 p., 1d., faculty of biotechnology, Leninskie Gory, GSP-1, Moscow, 119991

Anna E. Vlasenko

Novokuznetsk State Institute for Further Training of Physicians — Branch Campus of Russian Medical Academy of Continuous Professional

Email: vlasenkoanna@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-6454-4216
SPIN-code: 3109-3024

PhD in Technical Sciences

Russian Federation, 5, Stroiteley Avenue, Novokuznetsk, 654005

Valentina B. Polishhuk

I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: polischook@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0533-0909
SPIN-code: 6294-9253

MD, PhD, senior researcher at the laboratory of immunotherapy and immunotherapy of allergic diseases

Russian Federation, 5a, M.Kazyonnyi per, Moscow, 105064

Aristitsa M. Kostinova

Institute of Immunology FMBA of Russia

Email: aristica_kostino@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0584-2376
SPIN-code: 2922-5274

PhD student

Russian Federation, 24, Kashirskoe shosse, Moscow, 115478

Elena S. Korovkina

I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: eskorovkina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8896-5808
SPIN-code: 2909-0767

MD, PhD, senior researcher at the laboratory of immunotherapy and immunotherapy of allergic diseases

Russian Federation, 5a, M.Kazyonnyi per, Moscow, 105064

Alexey A. Ryzhov

I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: 5231201@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7759-2003
SPIN-code: 7238-8285

MD, PhD, senior researcher at the laboratory of immunotherapy and immunotherapy of allergic diseases

Russian Federation, 5a, M.Kazyonnyi per, Moscow, 105064

Anna D. Shmit'ko

I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: violadellanna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7280-6877
SPIN-code: 5915-6625

MD, PhD, senior researcher at the laboratory of immunotherapy and immunotherapy of allergic diseases

Russian Federation, 105064, 5a, M.Kazyonnyi per, Moscow

References

  1. Estimates of the global, regional, and national morbidity, mortality, and aetiologies of lower respiratory infections in 195 countries, 1990–2016: a systematic analysis for the global burden disease study 2016. Lancet Infect Dis. 2018;18(11):1191–1210. doi: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30310-4
  2. Shea KM, Edelsberg J, Weycker D, et al. Rates of pneumococcal disease in adults with chronic medical conditions. Open Forum Infect Dis. 2014;1(1):ofu024. doi: https://doi.org/10.1093/ofid/ofu024
  3. Hanguet G, Krizova P, Valentiner-Branth P, et al. Effect of childhood pneumococcal conjugate vaccination on invasive disease in older adults of 10 European countries: implications for adult vaccination. Thorax. 2019;74(5):473–482. doi: https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2018-211767
  4. Webber C, Patton M, Patterson S, et al. Exploratory efficacy endpoints in the community-acquired pneumonia immunization trial in adults (CAPiTA). Vaccine. 2017;35(9):1266–1272. doi: https://doi.org/101016/vaccine 2017.01.032
  5. Gessner BD, Jiang Q, Van Werkhoven CH, et al. A public health evaluation of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine impact on adult disease oucomes from a randomized clinical trial in the Netherlands. Vaccine. 2018:S0264-410X(18)30763-1. doi: https://doi.org/10.1016/jcaccine 2018.05.097
  6. McLaughlin JM, Swerdlow DL, Khan F, et al. Disparities in uptake of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine among older adults in the United States. Hum Vaccin Immunother. 2019;15(4):841–849. doi: https://doi.org/10.1080/21645515.2018.1564434
  7. Брико Н.И., Симонова Е.Г., Костинов М.П., и др. Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций: учебно-метод. пособие / под ред. Н.И. Брико. — М., 2013. — 278 c. [Brico NI, Simonova EG, Kostinov MP, et al. Immunoprophylaxis of pneumococcal infections. Educational-methodical manual. N.I. Bricaud (ed.). Moscow; 2013. 278 p. (In Russ.)]
  8. Гаращенко Т.И., Костинов М.П., Ильенко Л.И., и др. Профилактическое и терапевтическое использование гемофильной и пневмококковой вакцин у часто и длительно болеющих детей с рецидивирующими средними отитами // Вопросы современной педиатрии. — 2006. — № 5 (5). — С. 24–28. [Garashchenko TI, Kostinov MP, Ilienko LI, et al. Preventive and therapeutic application of hib and pneumococcal vaccines among children, who are prone to frequent and prolonged recurrent otites media. Current Pediatrics. 2006;5(5):24–28. (In Russ.)].
  9. Ильенко Л.И., Костинов М.П., Гаращенко М.В., и др. Иммунизация вакцинами для профилактики пневмококковой, гемофильной инфекции и гриппа у часто и длительно болеющих детей с хронической и часто рецидивирующей неспецифической инфекционной патологией бронхолегочной системы // Вопросы современной педиатрии. — 2006. — № 5 (4). — C. 27–30. [Ilienko LI, Kostinov MP, Garashchenko MV, et al. Vaccine immunization for prevention of pneumococcal, haemophilus influenzae and flu among sickly children, who often suffer from persistent heterospecific infectious pathology of the bronchopulmonary system. Current Pediatrics. 2006;5(4):27–30. (In Russ.)]
  10. Руководство по клинической иммунологии в респираторной медицине / под ред. М.П. Костинова, А.Г. Чучалина. — М.: АТМО, 2016. — 128 c. [Manual on clinical immunology in respiratory medicine. Eds. M.P. Kostinov, A.G. Chuchalin. Мoscow; 2016. 128 p. (In Russ.)]
  11. Чучалин А.Г., Биличенко Т.И., Осипова Г.Л., и др. Вакцинопрофилактика болезней органов дыхания в рамках первичной медико-санитарной помощи населению. Клинические рекомендации // Пульмонология. Приложение. — 2015. — № 2 (25). — С. 1–19. [Chuchalin AG, Bilichenko TN, Osipova GL, et al. Vaccine prevention of respiratory diseases in the framework of primary health care to the population. Pulmonology. 2015;2(25):1–19. (In Russ.)]
  12. Рыжов А.А., Костинов М.П., Магаршак О.О. Применение вакцин против пневмококковой и гемофильной типа b инфекций у лиц с хронической патологией // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2004. — № 6 (19). — С. 24–27. [Ryzhov AA, Kostinov MP, Magarshak OO. Use of vaccines against pneumococcal and hemophilic type b infections in persons with chronic pathology. Epidemiology and Vaccinoprophylaxis. 2004;6(19):24–27. (In Russ.)]
  13. Соловьева И.Л., Костинов М.П., Кусельман А.И. Особенности вакцинации детей с измененным преморбидным фоном против гепатита В, кори, эпидемического паротита: монография. — Ульяновск: УлГУ, 2006. — 296 с. [Solovieva IL, Kostinov MP, Kuselman AI. Features of vaccination of children with a changed premorbid background against hepatitis B, measles, mumps: monograph. Ulyanovsk; 2006. 296 p. (in Russ.)]
  14. Костинов М.П. Клинико-иммунологические особенности вакцинации АКДС-М и АДС-М препаратами детей с аллергическими заболеваниями: автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М., 1993. — 47 c. [Kostinov M.P. Clinical-immune features of DTP-M and DT-M vaccination for children with allergy: abstract of doctoral theme. Moscow; 1993. 47 p. (In Russ.)]
  15. Маркелова Е.В., Гущина Я.С., Костинов М.П., и др. Клинико-иммунологический эффект вакцинации «ПНЕВМО 23» детей с атопической бронхиальной астмой // Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. — 2005. — № 2. — C. 83–85. [Markelova EV, Gushchina YaS, Kostinov MP, et al. Clinical and immunological effect produced by vaccination with “Pneumo 23” of children with atopic bronchial asthma. Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. 2005;2:83–85. (In Russ.)]
  16. Протасов А.Д., Жестков А.В., Лаврентьева Н.Е., и др. Эффект комплексной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2011. — № 4. — С. 80–84. [Protasov AD, Zhestkov AV, Lavrenteva NE, et al. Effect of complex vaccination against pneumococcal, haemophilus type b infections and influenza in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. 2011;4:80–84. (In Russ.)]
  17. Лукачев И.В., Костинов М.П., Шабалина С.В. Бронхиальная астма и бактериальная инфекция // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2003. — № 3. — C. 48–52. [Lukachev IV, Kostinov MP, Shabalina SV. Bronchial asthma and bacterial infection. Epidemiology and Infectious Diseases. 2003;3:48–52. (In Russ.)]
  18. Рыжов А.А., Катосова Л.К., Костинов М.П., и др. Оценка влияния бактериальных вакцин «PNEUMO 23» и «ACT-HIB» на течение хронического воспалительного процесса органов дыхания у детей // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 2005. — № 3. — C. 84–87. [Ryzhov AA, Katosova LK, Kostinov МP, et al. Еvaluation of the influence of the bacterial vaccines PNEUMO-23 and ACT-HIB on the course of the chronic inflammatory process of the respiratory organs in children. Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. 2005;3:84–87. (In Russ.)]
  19. Ястребова Н.Е., Грищенко Н.В., Костинов М.П., и др. Опыт применения пневмококковых вакцин для изучения гуморального иммунитета // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 2012. — № 2. — С. 12–17. [Yastrebova NE, Grischenko NV, Kostinov MP, et al. Experience of application of pneumococcus vaccines for studies of humoral immunity. Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. 2012;2:12–17. (In Russ.)]
  20. Ванеева Н.П., Ястребова Н.Е. Специфический иммунный ответ к отдельным капсульным полисахаридам Streptococcus Pneumoniae у здоровых доноров крови и лиц, иммунизированных пневмококковыми вакцинами // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2015. — № 5. — С. 20–26. [Vaneeva NP, Yastrebova NE. Specific immune response to certain capsule polysaccharides of Streptococcus pneumoniae in healthy blood donors and individuals with immunized with pneumococcal vaccines. Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. 2015;5:20–26. (In Russ.)]
  21. Протасов А.Д., Костинов М.П. Способ активации факторов противовирусной защиты у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Патент на изобретение № 2591809. 2016:8. [Protasov AD, Kostinov MP. Method of enhancing non specific protection factors activity in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Patent for invention No. 2591809. 2016:8]. Available from: https://findpatent.ru/patent/259/2591809.html
  22. Протасов А.Д., Костинов М.П. Способ усиления активности факторов неспецифической защиты у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Патент на изобретение № 2600838. 2016:8. [Protasov AD, Kostinov MP. A method of enhancing the activity of non-specific protection factors in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Patent for invention No. 2600838. 2016:8]. Available from: https://findpatent.ru/patent/260/2600838.html
  23. Протасов А.Д., Жестков А.В., Костинов М.П., и др. Способ формирования иммунологической памяти к антигенам Streptococcus pneumoniaeу пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Патент на изобретение № 2544168. 2015:6. [Protasov A.D., Zhestkov A.V., Kostinov M.P., et al. Method for forming immunological memory to Streptococcus pneumoniae antigens in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Patent for invention No. 2544168. 2015:6.]. Available from: https://findpatent.ru/patent/254/2544168.html
  24. Dagan R. Relationship between immune response to pneumococcal conjugate vaccines in infants and indirect protection after vaccine implementation. Expert Rev Vaccines. 2019;18(6):641–661. doi: https://doi.org/10.1080/14760584.2019.1627207
  25. McLaughlin JM, Jiang Q, Gessner BD, et al. Pneumococcal conjugate vaccine against serotype 3 pneumococcal pneumonia in adults: A systematic review and pooled analysis. Vaccine. 2019;37(43):6310–6316. doi: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2019.08.059
  26. Jackson LA, Gurtman A, van Cleeff, et al. Immunogenicity and safety of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine compared to a 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in pneumococcal vaccine-naïve adults. Vaccine. 2013;31:3577–3584. doi: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.04.085
  27. Frenck RW Jr, Gurtman A, Rubino J, et al. Randomized, controlled trial of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine administered concomitantly with an influenza vaccine in healthy adults. Clin Vaccine Immunol. 2012;19(8):1296–1303. doi: https://doi.org/10.1128/CVI.00176-12
  28. Greenberg RN, Gurtman A, Frenck RW, et al. Sequential administration of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in pneumococcal vaccine-naïve adults 60-64 years of age. Vaccine. 2014;32(20):2364–2374. doi: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.02.002.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. The cover letter
Download (820KB)
2. Payment details

Download (88KB)
3. Fig. 1. Group median level of IgG antibodies to S. pneumoniae capsular polysaccharides in PCV13 vaccinated adults with bronchial asthma (n = 32)

Download (122KB)
4. Fig. 2. Individual changes in the level of IgG antibodies to S. pneumoniae capsular polysaccharides in PCV13 vaccinated adults with bronchial asthma (n = 32)

Download (114KB)
5. Fig. 3. Group median level of IgG antibodies to S. pneumoniae capsular polysaccharides in PCV13 vaccinated adults with chronic obstructive pulmonary disease (n = 33)

Download (126KB)
6. Fig. 4. Individual changes in the level of IgG antibodies to S. pneumoniae capsular polysaccharides in PCV13 vaccinated adults with chronic obstructive pulmonary disease (n = 33)

Download (108KB)
7. Fig. 5. Group median level of IgG antibodies to S. pneumoniae capsular polysaccharides in healthy adults vaccinated with PCV13 (n = 20)

Download (117KB)
8. Fig. 6. Individual changes in the level of IgG antibodies to S. pneumoniae capsular polysaccharides in healthy adults vaccinated with PCV13 (n = 20)

Download (110KB)
9. Fig. 7. Individual changes in the level of IgG antibodies to S. pneumoniae SIJ in PCV13 vaccinated adults suffering from bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease, and healthy people relative to the initial level

Download (139KB)

Statistics

Views

Abstract: 1990

PDF (Russian): 49

Article Metrics

Metrics Loading ...

Dimensions

PlumX


Copyright (c) 2021 Russian academy of sciences



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies