COVID-19, septic shock and syndrome of disseminated intravascular coagulation syndrome. Part 2

  • Authors: Bitsadze V.O.1, Khizroeva J.K.1, Makatsariya A.2, Slukhanchuk E.V3, Tretyakova M.4, Rizzo G.5,6, Gris J.R.7, Elalamy I.8,9, Serov V.N.10, Shkoda A.S11, Samburova N.V12
  • Affiliations:
    1. I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
    2. I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
    3. Petrovsky National Research Center of Surgery
    4. MD, PhD, Assistant Professor
    5. University of Roma Tor Vergata, Rome, Italy
    6. The First I.M. Sechenov Moscow State Medical University, Moscow, Russia
    7. Montpellier University, Montpellier, France. I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia.
    8. Medicine Sorbonne University
    9. Sechenov University
    10. National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I.Kulakov of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
    11. LA Vorokhobov City Clinical Hospital 67, Moscow Healthcare Department, Moscow, Russia
    12. I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
  • URL: https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/1336
  • DOI: https://doi.org/10.15690/vramn1336
Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Abstract


The article discusses the issues of hemostatic system disorders in patients with COVID-19. Strengthening the coagulopathy characteristic of DIC-syndrome, is a key sign of deterioration and an unfavorable prognosis in COVID-19 patients. Data obtained by Chinese colleagues demonstrates that a significantly increased level of D-dimer is one of the predictors of death. The article also highlights the preliminary recommendations of the International society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH, 2020) to identify markers such as D-dimer, prothrombin time and platelet count as significant predictive markers in severe COVID-19 patients. The necessity of anticoagulant therapy in hospitalized patients is justified.

The article discusses the features of sepsis in pregnant women. Data from a meta-analysis of 19 studies evaluating pregnancy complications and outcomes in patients with various coronavirus infections are presented. Despite the complicated course of pregnancy, there were no cases of vertical transmission of viral infection.

In the pathogenesis of severe COVID-19 complications with the formation of severe acute respiratory distress syndrome, multi-organ dysfunction, super inflammation and cytokine storm play a leading role. In connection with viral sepsis, the article discusses the role of hemophagocytic lymphohistiocytosis as a hyperinflammatory syndrome characterized by fulminant and fatal hypercytokinemia with multiple organ failure, the role of hyperferritinemia in predicting the outcomes of severe sepsis. Groups of patients at high risk of death are discussed, as well as the need for anticoagulant and anti-cytokine therapy in patients with COVID-19.


Full Text

Одним из наиболее неблагоприятных прогностических признаков септических пациентов является коагулопатия. Хотя сегодня роль диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) в патогенезе септического шока хорошо известна, в то же самое время надо признать, что в основном сепсис и септический шок хорошо изучены при бактериальной инфекции. Возможно, COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) обусловленные нарушения могут иметь свои особенности. Тем не менее, существование определенных неспецифических универсальных ответов организма, к которым относится ДВС, синдром системного воспалительного ответа (ССВО), а также подтвержденное наличие  цитокинового шторма и развития острого респираторного дистресс синдром (ОРДС) у тяжелых пациентов с COVID-19 дают основание полагать, что у них  имеет место  развитие коагулопатии с блокадой микроциркуляции, нарушением перфузии органов и в финале полиорганная недостаточность. Именно потому так важно было получить данные о функционировании системы гемостаза у COVID-19 пациентов. Последние данные подтвердили, что нарастание когулопатии, характерной для ДВС-синдрома - ключевой признак ухудшения состояния и неблагоприятного прогноза у COVID-19 пациентов. Tang N. и другие [1] определили, что значительно повышенный уровень D-димера является одним из предикторов смерти. Они отметили, что у умерших показатель D-димера составлял в среднем 2,12 мкг/мл (диапазон 0,77-5,27 мкг/мл), в то время, как у выживших  средний показатель был 0,61 мкг/мл (диапазон 0,35-1,29 млг/мг), при норме менее 0,5 мкг/мл. Уровень Д-димера при поступлении был выше у тех пациентов, которые нуждались в реанимационной поддержке. Tang с коллегами отметили развитие ДВС-синдрома на 4-й день у 71,4% пациентов, умерших от COVID-19, по сравнению с развившимся ДВС-синдромом только у одного пациента (0,6%), который выжил [1]. Также отмечается, что у лиц с тяжелым течением тяжелого острого респираторного синдрома (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, SARS-CoV2), поступивших в отделения интенсивной терапии, отмечались высокие уровни провоспалительных цитокинов (интерлейкинов (IL) IL-2, IL-7, гранулоцитарного-макрофагального колониестимулирующего фактора, интерферон гамма (IFN-γ)- индуцибельный белок IP10, моноцитарный хемоаттрактный белок (MCP1), макрофагальный белок воспаления (MIP1A) и фактор некроза опухоли-α TNF-α), что позволяет предположить, что у них мог развиться эффект цитокинового шторма.

В большинстве отделений интенсивной терапии принято проводить мониторинг гемостатических маркеров для выявления ухудшающейся коагулопатии. Китайские коллеги показали, что уровень D-димера при поступлении был выше у пациентов, нуждающихся в поддержке интенсивной терапии. Пациентов, у которых уровень Д-димера был повышен в 3-4 раза, следует госпитализировать даже при отсутствии других симптомов тяжести, поскольку это явно указывает на увеличение выработки тромбина.

Другими значимыми диагностическими тестами являются протромбиновое время (PT) и количество тромбоцитов. Протромбиновое время было незначительно пролонгировано у не выживших [15,5 сек (диапазон 14,4-16,3 сек) по сравнению с 13,6 сек (13,0-14,3 сек) у выживших; нормальный диапазон (11,5-14,5 сек)] [2].

Тромбоцитопения является своего рода предиктором высокой смертности при сепсисе. Lippi G. и его коллеги провели мета-анализ 9 исследований, с участием 1779 пациентов с COVID-19, у 399 (22,4%) заболевание протекало в тяжелой форме [3].   Количество тромбоцитов также было значительно ниже у пациентов с более тяжелым течением заболевания. Прогностически неблагоприятным был уровень тромбоцитов менее 100х109/л; у наиболее тяжелых пациентов уровень тромбоцитов варьировал от 35 до 29x109/л. Помимо этих тестов, важным в прогностическом плане является снижение уровня фибриногена.

Основываясь на доступной в настоящее время литературе, Международное Общество Тромбоза и Гемостаза (ISTH, 2020) рекомендует определение D-димера, протромбинового времени и количества тромбоцитов (в порядке убывания прогностической ценности) у всех пациентов с инфекцией COVID-19. Это может помочь в стратификации пациентов, которым требуется госпитализация и тщательный мониторинг [3].

Мониторинг протромбинового времени, D-димера, количества тромбоцитов и фибриногена может помочь и в определении прогноза госпитализированных пациентов с COVID-19. Если эти параметры ухудшаются, необходима более агрессивная поддержка в критических ситуациях, и следует рассмотреть вопрос о более «экспериментальной» терапии и поддержке препаратами крови в зависимости от ситуации. Если эти параметры стабильны или улучшаются, это дает дополнительную уверенность в постепенном прекращении лечения, если это также подтверждается и клиническим состоянием пациента.

Нарастание лабораторных и клинических признаков ДВС у COVID-19 пациентов свидетельствует о высочайшем риске быстрого развития септического шока и полиорганной недостаточности, что значительно увеличивает риск смерти.   Ингибирование образования тромбина является, наряду с другими лечебными мероприятиями, необходимым компонентом терапии, позволяющим прервать интенсивность «тромботического шторма», амплифицируемого «цитокиновым штормом», и снизить риск смерти у тяжелых COVID-19. Таким образом, пациентам с СOVID-19 показано назначение антикоагулянтной терапии. Единственным широкодоступным препаратом выбора в этом отношении являются препараты из группы низкомолекулярных гепаринов. Профилактическую дозу низкомолекулярного гепарина (НМГ) следует назначать ВСЕМ пациентам (включая некритических больных), которым требуется госпитализация по поводу инфекции COVID-19, при отсутствии каких-либо противопоказаний (активное кровотечение и количество тромбоцитов менее 25x109/л; рекомендуется мониторинг при тяжелой почечной недостаточности; аномальные PT или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) не является противопоказанием) [2]. Антикоагулянтная терапия у этих больных ассоциировалась с лучшим клиническим исходом по сравнению с теми, кто не принимал низкомолекулярные гепарины (НМГ). Особое значение имеет раннее начало антикоагулянтной терапии у пациентов с коморбидными состояниями, предрасполагающими к повышенному риску тромбообразования (сердечно-сосудистые заболевания, тромбозы в анамнезе, особенно рецидивирующие, системные аутоиммунные  заболевания, заболевания, сопровождающиеся провоспалительным статусом, антифосфолипидный синдром и/или известная генетическая тромбофилия, ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет, онкологические заболевания, гормональная контрацепция или  менопаузальная гормональная терапия у женщин и др.). Отдельно следует отметить, что у госпитализированных пациентов также присутствует и иммобилизация как фактор риска в том числе и тромбоэмболических осложнений, что еще раз требует крайне внимательной оценки в том числе рисков венозного тромбоэмболизма. В этом смысле весьма показателен тот факт, что, по крайней мере, в Москве, смерть у COVID-19 больных происходила по причинам, не связанным с конкретно вирусом, а от таких осложнений как тромбоэмболия легочной артерии или утяжеления хронических заболеваний.

Беременные женщины – это особая группа населения, подверженная большему риску развития сепсиса, чем население в целом [4]. В литературе было несколько сообщений о материнском сепсисе, вызванном гриппом, вирусом простого герпеса, вирусом ветряной оспы и чикунгуньи [5-10].

По оценкам исследования «Глобальное бремя болезней» (Global Burden of Disease Study, GBDS), которое характеризует смертность и инвалидность от основных заболеваний, травм и факторов их риска, в 2015 году смертность от материнского сепсиса и других инфекций во всем мире достигла 17 900 случаев, что составляет 6,5% от общего числа смертей от материнской расстройства [11]. Заболеваемость материнским сепсисом составляет около 41-49 на 100 000 беременностей с уровнем смертности 1,8–4,5% в Соединенном Королевстве и Соединенных Штатах [12]. В последние десятилетия отмечается тенденция к увеличению заболеваемости и смертности матерей. Однако, неизвестна доля вирусного сепсиса в общей структуре материнского сепсиса.

Концепция о том, что беременность связана с подавлением иммунитета, создала представление о беременности как о состоянии иммунологической «слабости» и, следовательно, повышенной подверженности инфекционным заболеваниям. Иммунная система беременной женщины сложна и достаточно «деликатно» сбалансирована. Она толерантна к отцовским антигенам и аллогенному плоду, в то же самое время она эффективно работает по выявлению и защите материнского организма от вторжения патогенных микроорганизмов, защищая, таким образом, беременную женщину и плод [13].

Иммунологические характеристики во время беременности зависят от срока беременности. Провоспалительный T-хелпер (Th)-1 типа иммунного ответа с высоким уровнем провоспалительны х цитокинов, таких как IL-6, IL-8 и TNF-α наблюдается у беременных женщин в течение первого триместра беременности, что имеет решающее значение для распознавания беременности - имплантации эмбриона, плацентации и начального роста плода. В последующие недели во 2-м триместре у беременных ослабевает Th-1 тип реагирования иммунной системы и начинает   в большей степени превалировать противовоспалительный Th-2 тип иммунного ответа, с характерным повышением уровней простагландина E2, IL-4 и IL-10, в то время как плод быстро растет. Перед родами иммунная система вновь возвращается к провоспалительному Th1 типу функционирования, что является необходимым условием «включения» механизмов, отвечающих за подготовку и инициацию родов [14]. Особенностью функционирования иммунной системы у беременной женщины является также пониженный уровень иммуноглобулина G (IgG) и уменьшение количества лимфоцитов Т-хелперов на протяжении всей беременности [15].

Очевидно, что иммунный ответ материнского организма претерпевает последовательно изменения в зависимости от срока беременности, но вовсе не подавляется постоянно. Уникальные иммунные реакции приводят к различным реакциям на патогены, что делает беременных женщин более восприимчивыми к некоторым патогенам в зависимости от срока беременности. Помимо этого, локальный плацентарный иммуннитет также влияет на системный иммунный ответ матери на чужеродные микроорганизмы. Например, субклинически протекающая вирусная инфекция в плаценте может повлиять на иммунную систему матери и повысить восприимчивость матери к различным патогенам, включая вирусы [16].

Результаты недавнего метаанализа 19 исследований, посвященного оценке осложнений и исходов беременности у пациенток с различными коронавирусными инфекциями, показали, что беременность в условиях заболевания COVID-19, ассоциируется с более высокими показателями невынашивания беременности, преждевременных родов, преэклампсии, кесарева сечения и случаев перинатальной смерти. Ни в одном случае не было вертикальной передачи инфекции [17]. Всего было проанализировано 79 беременностей, протекающих на фоне коронавирусной инфекции: 41(59%) с COVID-19, 12(15,2%) с ближневосточным респираторным синдромом (от англ. Middle East Respiratory Syndrome, MERS) и 26 (32,9%) – с SARS (от англ. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus, SARS). Большинство женщин с коронавирусной инфекцией, как правило, сначала получали антибиотики широкого спектра действия в 89,3% случаев (49/52), а затем противовирусную терапию и стероиды в 67,7% (37/51) и 29,8% (12/31) случаев соответственно. Диагноз пневмонии был поставлен в 91,8% случаев, и наиболее распространенными симптомами были: лихорадка (82,6%), кашель (57,1%), одышка (27,0%). При всех видах коронавирусных инфекций частота невынашивания беременности составила 39,1%; частота преждевременных родов до 37 недель - 24,3%; преждевременный дородовый разрыв околоплодных оболочек - 20,7%; преэклампсия - у 16,2%; задержка роста плода - 11,7% ; 84% женщин родоразрешены путем операции кесарева сечения; частота перинатальной смерти составила 11,1%. 57,2% новорожденных поступили в отделение интенсивной терапии (ОРИТ).

В шести исследованиях сообщалось о наличии инфекции COVID-19 во время беременности. Данных о невынашивании беременности в связи с COVID-19, возникшей в течение первого триместра, не было. У пациенток с COVID-19 наиболее распространенным неблагоприятным исходом беременности были преждевременные роды <37 недель в 41,1% случаев. Преждевременное излитие околоплодных вод  произошло у 18,8% случаев (5/31 – 95%, доверительный интервал (ДИ) 0,8-33,5), в то время как частота беременностей, осложнившихся преэклампсией (ПЭ), составляла 13,6% (1/12 – 95% ДИ 1,2-36,0), при этом не было зарегистрировано ни одного случая задержки роста плода (ЗРП). Частота кесарева сечения  составила 91% (38/41-95% ДИ 81,0-97,6), перинатальной смерти - 7% (2/41 – 95% ДИ 1,4-16,3), включая одно мертворождение и одну неонатальную смерть; у 43% (12/30 – 95% ДИ  15,3-73,4) плодов развился  фетальный дистресс и 8,7% (1/10 – 95% ДИ 0,01-31,4) новорожденных госпитализированы в ОРИТ. Количество баллов по шкале Апгар <7 через пять минут было присвоено 4,5% новорожденных (1/41 – 95% ДИ 0,4-12,6), не было зарегистрировано ни одного случая неонатальной асфиксии. Наконец, ни у одного из новорожденных не было признаков вертикальной передачи вируса. Хотя большинство сообщений свидетельствуют об отсутствии вертикальной передачи вируса, необходимы дальнейшие исследования влияния COVID-19 на течение беременности и организм как матери, так и плода. Нельзя забывать, что ежедневно накапливаются новые данные, и информация обновляется постоянно. Возможно, в ближайшее время мы получим другие результаты [17].

 

Некоторые особенности вирусного сепсиса и возможности терапии больных COVID-19

Согласно имеющейся на сегодняшний день статистике среди причин смертности при COVID-19 на первом месте – дыхательная недостаточность из-за острого респираторного дистресс синдрома. Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — это малоизученный гипервоспалительный синдром (в уловиях ССВО), характеризующийся фульминантной и фатальной гиперцитокинемией с полиорганной недостаточностью [18]. У взрослых ГЛГ чаще всего вызывается вирусными инфекциями и возникает в 3,7-4,3% случаев сепсиса [19]. Основные симптомы, характерные для ГЛГ – это неремиттирующая лихорадка, цитопениия и гиперферритинемия [20]. Поражение легких (включая ОРДС) встречается примерно у 50% пациентов [21]. Цитокиновый профиль зависит от тяжести заболевания и характеризуется повышением интерлейкина IL-2, IL-7, гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора, интерферон-γ индуцируемого протеина 10, моноцитарного хемоаттрактантного белка 1, макрофагального воспалительного белка 1-α и TNF-α [22]. Предикторами летальности из недавнего ретроспективного многоцентрового исследования 150 подтвержденных случаев COVID-19 в Ухане, Китай, являлись  повышенный уровень ферритина (в среднем 1297,6 нг/мл у выживших против 614,0 нг/мл у выживших; Р<0·001) и IL-6 (Р<0·0001) [22, 23]. По сути, эти данные свидетельствовали о том, что смертность может быть обусловлена избыточным воспалением (тяжелый ССВО-ШОК) в условиях вирусной инфекции. Все пациенты с тяжелой формой COVID-19 должны быть обследованы на предмет супервоспаления и цитокинового шторма с использованием лабораторных (повышение ферритина в крови, снижение количества тромбоцитов или СОЭ) и клинических проявлений в соответствии со шкалой H-Score (табл.1). H-score позволяет рассчитать вероятность наличия вторичного ГЛГ.  Количество баллов выше 169, на 93% чувствительны и на 86% специфичны для ГЛГ. Гемофагоцитоз костного мозга не является обязательным для диагностики ГЛГ. 

Согласно итальянским рекомендациям Национального Института Инфекционных Болезней (National Institute for the Infectious Diseases) [24] при ведении COVID-19 больных помимо повышения ферритина в крови, снижение количества тромбоцитов или СОЭ как маркеров воспаления крайне важен мониторинг таких показателей как Д-димер, фибриноген, С-реактивный белок, ЛДГ, триглицериды, что, безусловно, с нашей точки зрения имеет крайне важное значение для суждения как о масштабе ССВО и цитокинового шторма, так и масштабе нарушений гемостаза и нарастания риска тромботических или (наблюдается реже при GOVID-19) геморрагических осложнений, а также развития тромбоза микроциркуляции и полиорганной недостаточности.

На сегодняшний день этиотропная терапия больных COVID-19 еще не разработана.  Можно выделить 2 больших направления:

А) работа над созданием вакцины, что позволит создать иммунитет у неинфицированных людей и предупредить развитие заболевания, а соответственно и пандемии.

Б) Терапия уже заболевших COVID-19.

Оптимальная терапия пока не разработанаи и находится в стадии поиска. Основное внимание привлечено к:

- торможению цитокинового шторма (мишени - IL-1, система комплемента);

- противовирусным препаратам (используемым при лечении ретро-вирусов – ВИЧ);

- иммунной терапии с использованием внутривенного иммуноглобулина и реконвалесцентной плазмы;

- блокаде связывания вируса с рецептором ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)-2 на поверхности клеток слизистой дыхательных путей;

- торможение «тромботического шторма» и ДВС.

 

Международные сообщества врачей и исследователей сегодня призывают к совместной работе по выработке и оценке оптимальных методов терапии.  Одним из инициированных сегодня международных исследований является «9 ARMS INTERNATIONAL TRIAL FOR CYTOKINE STORM». Это рандомизированное «open-label» контролируемое исследование, основной целью которого является оценка эффективности и безопасности иммунных препаратов в предотвращении смерти у пациентов с COVID-19 и цитокиновым штормом (подразумевается применение таких препаратов как иммуноглобулин внутривенно/конвалесцентная плазма, колхицин/ Тоцилизумаб (ингибитор IL-6)/Анакинра (ингибитор IL-1b) или Канакинумаб (ингибитор IL-1b) [25]. Обсуждается включение в исследование применения циклоспорина/талидомида плюс стероиды в тяжелых случаях цитокинового шторма.  Хотя надо отметить, что предварительные результаты китайских и итальянских исследователей свидетельствуют об отсутствии положительного эффекта глюкокортикоидов у больных с пневмонией и COVID-19. Как и во время предыдущих пандемий (тяжелый острый респираторный синдром и ближневосточный респираторный синдром), кортикостероиды обычно не рекомендуются и могут усугубить повреждение легких, связанное с COVID-19. Однако при тяжелом ССВО иммуносупрессия, возможно, будет благотворной. Повторный анализ данных 3-го этапа рандомизированного контролируемого исследования блокады IL-1 анакинрой (Аnakinra) при сепсисе показал значительное преимущество выживаемости у пациентов с тяжелым ССВО без увеличения побочных эффектов [26].

Влияние на систему комплемента также является патогенетически обоснованным у пациентов с ССВО и цитокиновым штормом, который в свою очередь вызывает активацию компонента с формированием мембран–атакующего комплекса. Экулизумаб (Eculizumab) подавляет терминальную активность комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его С5-компоненту. Как следствие, полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и С5b и образование терминального комплекса комплемента С5b-9 [27].

Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование тоцилизумаба (Tocilizumab) (блокада рецепторов IL-6, лицензированная для синдрома высвобождения цитокинов) было одобрено у пациентов с пневмонией COVID-19 и повышенным уровнем IL-6 в Китае.

Ингибирование янус-киназы (JAK) может влиять как на воспаление, так и на проникновение вируса COVID-19 в клетку [28].

В настоящее время лечение COVID-19 пациентов пока сводится к применению при легких формах и средней степени тяжести гидроксихлорохина +/- азитромицин или другие антибиотики широкого спектра действия или с известной чувствительностью ассоциированной с вирусом инфекции и /или противовирусные препараты, применяемые при лечении ВИЧ – лопинавир/ритонавир или как альтернатива дарунавир [29].

Гидроксихлорохин давно и широко применяется при лечении малярии, а также при ряде ревматологических заболеваний. Более того, гидроксихлорохин начал применяеться и у больных с рефрактерными к стандартной терапии формами антифосфолипидного синдрома, в том числе при так называемом акушерском АФC (HIBISCUS TRIAL) [30]. Препарат обладает противовспалительным эффектом, снижает уровень провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6. Гидроксихлорохин повышает лизосомальный рН в антигенпредставляющих клетках. Повышение внутриклеточного pH приводит к замедлению антигенного ответа и уменьшает связывание пептидов рецепторов главного комплекса гистосовместимости (ГКГC). При воспалительных состояниях гидроксихлорохин блокирует толл-подобные рецепторы (TLR) [31]. Toll-подобный рецептор 9, который распознает ДНК-содержащие иммунные комплексы, приводит к выработке интерферона и заставляет дендритные клетки созревать и представлять антиген Т-клеткам. Гидроксихлорохин, снижая сигнализацию TLR, уменьшает активацию дендритных клеток и воспалительный процесс. TLR – это клеточные рецепторы для микробных продуктов, которые индуцируют воспалительные реакции через активацию врожденной иммунной системы. Надо заметить, что и при SARS-CoV и при MERS препарат также применялся с успехом.

Более ранние исследования показали, что потенциальное противовирусное действие этого препарата при MERS и птичьем гриппе H5N1 может зависеть от нескольких механизмов, таких как изменение рН клеточной мембраны, которое необходимо для слияния вирусов, и вмешательство в гликозилирование вирусных белков. Было показано, что гидроксихлорохин обладает аналогичной, если не лучшей, эффективностью in vitro в отношении SARS-COV-2. Недавнее исследование продемонстрировало in vitro эффективность хлорохина и ремдесивира в ингибировании репликации SARS-COV-2 [32]. Кроме того, появляющиеся сообщения из Китая свидетельствуют о том, что хлорохин продемонстрировал превосходство в снижении как тяжести, так и продолжительности клинического заболевания без существенных побочных явлений почти у ста пациентов. В свете этих результатов, экспертная группа консенсуса в Китае рекомендовала хлорохин для лечения COVID-19. Тем не менее следует с осторожностью подходить к назначению гидроксихлорохина в группах пациентов с коморбидными состояниями. Побочные эффекты могут включать в себя: удлинение QT на ЭКГ, снижение судорожного порога, анафилаксию или анафилактоидную реакцию, нервно-мышечные нарушения, нервно-психические расстройства расстройства, панцитопению нейтропению, тромбоцитопению, анемия, гепатит. При порфирии, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD), эпилепсии, сердечной недостаточности, недавнем инфаркте миокарда применять препарат противопоказано. Более того, перед назначением хлорохина и гидроксихлорохина необходимо исключать наличие дефиците G6PD.

Рекомендованный ISTH низкомолекулярный гепарин у пациентов с COVID-19 помимо антикоагулянтного эффекта в условиях ССВО проявляет также, по-видимому, противовоспалительные (антицитокиновые) эффекты, которые могут быть дополнительным преимуществом при коронавирусной инфекции [2, 33].

Учитывая особую значимость системы протеина С (РС) при сепсисе, многообещающей представляется терапия рекомбинантным тромбомодулином, и препаратами активированного протеина С (АРС), которые показали свою эффективность и отсутствие повышенного риска геморрагических осложнений при бактериальном сепсисе. В недавнем исследовании Bernard GR и соавт. (2001) показано, что применение дротрекогина-альфа (рекомбинантного АРС) позволяет снизить уровень D-димера и ИЛ-6 в плазме и значительно увеличить выживаемость по сравнению с контрольной группой [34]. Важно отметить, что этот препарат эффективен лишь при дефиците эндогенного PC. Исследование международной оценки эффективности и безопасности рекомбинантного PC при тяжелом сепсисе (Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis, PROWESS) [34] показало, что рекомбинантный человеческий активированный PC (дротрекогин-альфа активированный) уменьшает 28-дневную летальность от любых причин у больных с тяжелым сепсисом. Комитет по надзору за пищевыми и лекарственными продуктами (Food and Drug Administration, FDA) США одобрил дротрекогин-альфа для лечения только больных с тяжелым сепсисом, но, основываясь на анализе данных, полученных в исследовании PROWESS, ограничился разрешением лечения больных, имеющих высокий риск смерти (что определяется по шкале APACHE). Такое решение мотивировалось тем, что в исследовании PROWESS у больных с дисфункцией двух или более органов, леченных дротрекогином-альфа, отмечалось уменьшение относительного риска смерти на 22% при одинаковом риске кровотечения в сравнении с общей популяцией больных. С другой стороны, у больных с недостаточностью одного органа лечение дротрекогином-альфа сопровождалось статистически недостоверным уменьшением риска 28-дневной летальности от всех причин. В последующих исследованиях появились новые данные в пользу применения дротрекогина альфа при сепсисе [34]. Так, была доказана безопасность одновременного назначения дротрекогина альфа и низких доз низкомолекулярного гепарина при тяжелом сепсисе [35]. Следует отметить, что, учитывая антикоагулянтную и одновременно мощную противоспалительную активность активированного протеина С, терапия дротрекогином-альфа у ряда пациентов с тяжелым сепсисом может быть многообещающей.

Препараты рекомбинантного антитромбина как важнейшего естественного антикоагулянта также могут быть весьма эффективны у пациетов с сепсисом и ДВС, когда имеет место снижение уровня антитромбина в результате коагулопатии потребления.

Ингибиторы фосфодиэстераз (пентоксифиллин, дипиридамол) также могут рассматриваться как дополнительная терапия COVID-19 больных [36]. Пентоксифиллин обладает тремя основными важнейшими свойствами: 1) улучшение реологических свойств крови, 2) противовоспалительные свойства и 3) антиоксидантные свойства. Ингибиция фосфодиэстеразы вызывает повышение уровня внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что, в свою очередь, обусловливает торможение синтеза TNF-α. Наиболее важный эффект пентоксифиллина — улучшение деформируемости эритроцитов. Предотвращая потерю эритроцитами ионов калия, пентоксифиллин снижает наклонность эритроцитов к гемолизу, что в условиях высокой вероятности блокады микроциркуляции при сепсисе и ССВО играет исключительно важную роль. Более того, пентоксифиллин тормозит адгезию гранулоцитов к эндотелию и снижает экспрессию их поверхностных антигенов CD11, CD11и СD11с, CD18, что способствует уменьшению микроциркуляторных нарушений. Применение пентоксифиллина при лечении геморрагического и эндотоксинового шока с высокой достоверностью увеличивало выживаемость пациентов.

В последнее время нескольких клинических испытаний и исследований на животных продемонстрировало эффективность пентоксифиллина в лечении фиброза путем ослабления и реверсирования фиброзных поражений, что делает весьма перспективным и многообещающим применение препарата у COVID-19 пациентов [36]. Пентоксифиллин может действовать как потенциальный антифиброгенный агент и у человека, ингибируя пролиферацию клеток и/или отложение коллагена в клетках, ответственных за накопление внеклеточного матрикса. Этот эффект, в основном, опосредуется путем внеклеточной деградацией коллагена, а не снижением синтеза коллагена [37]. Одними из наиболее важных в семействе протеаз, участвующих в жестком контроле внеклеточного матрикса, являются матриксные металлопротеиназы (ММП). В то время как одни ММП снижать процесс фиброза, другие способствуют его развитию. В дополнение к своим ферментативным свойствам, ММП способны активировать цитокины, факторы роста и рецепторы клеточной поверхности. Одной из ММП, которая который занимает центральное место в патогенезе неоплазии и легочного фиброза, является металлопротеиназа 3 типа (ММП-3). Гистологическое исследование ткани фиброзированных легких у больных, перенесших вирусную инфекцию, демонстрирует избыточное депонирование ММП-3 типа [38]. В эксперименте пентоксифиллин значительно снижает экспрессию генов профибротических металлопротеиназ - ММП-1 (известная как коллагеназа-1) и ММП-3 (стромилизин-1). В настоящее время все еще ограничен арсенал антифибротических средств, которые могли бы эффективно и тормозить фиброзные поражения, поэтому представляется целесообразным рассмотреть потенциальную клиническую значимость пентоксифиллина в профилактике фиброза у больных COVID-19.

Весьма интересным представляется сообщение из Китая об успешном применении дипиридамола (DIP) наряду с низкомолекулярным гепарином у пациентов с COVID-19 [39]. Дипиридамол, являясь антиагрегантом и вазодилататором, ингибирует агрегационную активность тромбоцитов благодаря нескольким механизмам: ингибирует фосфодиэстеразу (ФДЭ), блокирует обратный захват аденозина (который действует на А2-рецепторы тромбоцитов и активирует аденилатциклазу) и ингибирует синтез тромбоксана А2. Ингибируя аденозиндезаминазу и фосфодиэстеразу III, дипиридамол повышает в крови содержание эндогенных антиагрегантов — аденозина и цАМФ, стимулирует выделение простациклина эндотелиальными клетками, тормозит захват АТФ эндотелием, что ведёт к увеличению его содержания на границе между тромбоцитами и эндотелием. Дипиридамол в большей степени подавляет адгезию тромбоцитов, чем их агрегацию, удлиняет продолжительность циркуляции тромбоцитов. Согласно данным Liu и соавторов, дипиридамол подавлял репликацию COVID-19 in vitro. Он также усиливал эффекты интерферона типа I и улучшал легочную патологию в модели вирусной пневмонии. При анализе 12 инфицированных COVID-19 пациентов, получавших профилактическую антикоагулянтную терапию, было обнаружено, что добавление дипиридамола ассоциировалось со значительным повышением количества тромбоцитов и лимфоцитов и снижением уровня D-димера по сравнению с контролем. Через две недели после начала лечения дипиридамола 3 из 6 тяжелых пациентов (60%) и все 4 пациента с легкой формой заболевания (100%) были выписаны из больницы. Один больной в критическом состоянии с чрезвычайно высоким уровнем Д-димера и лимфопенией, получающий DIP, умер. Все остальные пациенты находились в клинической ремиссии. Таким образом, включение DIP в терапевтические мероприятия при COVID-19 может быть потенциально эффективным через снижение репликациии вируса, подавление избыточной реактивности тромбоцитов и адгезии последних к эндотелию, а также через влияние на иммунитет. Для подтверждения этих терапевтических эффектов необходимы более масштабные клинические испытания DIP [39].

Многочисленные субстанции, производимые нейтрофилами, являются точками приложения исследований, направленных на разработку новых терапевтических стратегий, направленных на «нейтрофильную составляющую» в патогенезе тяжелых, плохо поддающихся стандартной терапии аутоиммунных тромбовоспалительных заболеваний и патологических состояний.

Анализ РНК-секвенирования цельной крови пациентов с васкулитом AAV (Antineitrophil cytoplasmic antibodies Associated Vasculitis) показал, что число гранулоцитов низкой плотности (low-density granulocytes, LDGs), способных продуцировать большое количество NETs (так называемые внеклеточные ловушки нейтрофилов (neutrophil extracellular traps, NETs)) связано со степенью активности заболевания и резистентностью к терапии. Следовательно, в ситуациях с повышенной концентрацией LDGs, пациенту требуется более агрессивная терапия. Транскриптомный анализ нейтрофилов показал, что гликопротеиновый лиганд-1 молекулы адгезии P-селектина (PSGL-1) может являться потенциальной терапевтической мишенью при первичном АФС. Так, в экперименте у мышей с дефицитом PSGL-1, как оказалось, снижено образование NETs [40].

В заключении надо отметить, что несмотря на множество возможных точек приложения различных терапевтических подходов и появление новых субстанций, в настоящее время предпочтение нужно отдавать не только эффективным, но и максимально безопасным препаратам.

                                       Заключение

Пандемия COVID-19 - величайший вызов всему человечеству и медицинскому сообществу в 21 веке. То, как человечество справится с этим вызовом зависит от многих факторов, но именно на медицинское сообщество сегодня возложены основные надежды. Современная медицинская наука добилась больших успехов в области молекулярной биологии и медицины, использовании нанотехнологий и робототехники, но к атаке нового SARS-CoV-2 вируса оказалась не готова. В условиях интенсивного поиска оптимальной терапии и методов сдерживания распространения вирусной инфекции важнейшим вопросом является сохранение здоровья и жизни населения. Анализ причин смерти больных COVID-19 позволяет сделать заключение, что именно неадекватная активация реакций воспаления - «супервоспаление» с цитокиновым штормом и чрезмерная  активация системы гемостаза с тромботическим штормом играют основную роль в возникновении ОРДС и дыхательной недостаточности,  полиорганной недостаточности и шока , а также венозного и артериалного тромбоэмболизма.  С момента открытия феномена Санарелли - Шварцмана прошло больше века (!), но фундаментальность и гениальность этого открытия во время пандемии COVID19 засияла новыми гранями. Именно этот феномен впервые продемонстрировал неразрывность иммунных, воспалительных и тромботических механизмов в развитии универсального неспецифического ответа организма на специфические (инфекционные и т.д.) и неспецифические патогенные экзо- и эндогенные стимулы. Предсуществующая слабая активация воспаления (low-grade inflammation) и/или системы гемостаза может стать тем необходимым условием первого удара (first hit) или сенсибилизации организма, которое в реакции Санарелли-Шварцмана может приравниваться к введению первой сублетальной инъекции эндотоксина. Внедрение вируса SARS-CoV2 (second hit) в эпителиальные клетки дыхательных путей с развитием сначала местной реакции воспаления (интерстициального) в ткани легких может быстро приводить к генерализации воспаления и острому респираторному дистресс-синдрому вплоть до развития шока и полиорганной недостаточности. В то же время активация когуляционного каскада и тромбоцитарного звена гемостаза в условиях цитокинового шторма, активации системы комплемента и формирования внеклеточных нейтрофильных ловушек - NETs – ведет к тромбированию сосудов прежде всего микроциркуляторного звена. В случае предсуществующей тромбофилии многократно растут риски и тромбоэмболический осложнений.

Степень тяжести течения COVID-19 зависит от патогенности вируса, иммуномпетентности организма и коморбидности. Сегодня уже известно, что вирус SARS-CoV2 высоко контагиозен, имеет тропность к эпителию слизистой нижних дыхательных путей и характеризуется быстрым развитием интерстициальной пневмонии с исходом в фиброз. В то же время при COVID-19 процент летальности меньше по сравнению с процентом летальности при ближневосточном респираторном синдроме MERS, вызываемом другим коронавирусом. Учитывая высокую скорость распространения вируса SARS-CoV2 в мире в отличие от SARS-CoV, количество умерших в мире людей, заболевших COVID-19, уже давно и значительно превысило такой же показатель при MERS. Таким образом, при относительно низком проценте летальности и одновременно высокой контагиозности вирус SARS-CoV2 уже стал причиной смерти более 83 тыс человек в мире по состоянию на 08.04.2020; количество же случаев заражения вплотную приблизилось к 1,5 млн человек. Разный процент летальности при СOVID-19 в разных популяциях во многом может быть связан с такими факторами как разный иммунный статус, коморбидность и возраст пациентов.

Большая часть умерших пациентов, инфицированных SARS-CoV2 — это больные пожилого возраста и люди с тяжелыми коморбидными состояниями. С точки зрениия клинических эффектов СOVID-19 на здоровье и жизнь больных важны:

а) оценка краткосрочных эффектов и предупреждение летальности;

б) оценка долгосрочных эффектов и профилактика пост-воспалительного фиброза легких.

Согласно последним данным [41] даже у переболевших COVID-19 в бессимптомной форме выявляются КТ-признаки поражения легких. Так, из 104 инфицированных на круизном лайнере «Diamond Princesse» у 76 человек заболевание протекало бессимптомно. При последующем КТ-обследовании изменения в легочной ткани по типу «матового стекла» было обнаружено у 41 (54%) человека. Этот тревожный факт не должен оставаться без внимания и требует дальнейшего изучения. Возможно, этот факт связан с особенностями коронавируса и чрезвычайной агрессивности в отношении легочной ткани.

Поэтому крайне важно выделять группы высокого риска развития летальных исходов при тяжелых формах заболевания с развитием таких осложнений как ОРДС, шок и тромбоэмболические осложнения. С другой стороны, не менее важный аспект - профилактика последствий вирусного повреждения легких как в группе пациентов с тяжелым, так и с легким течение заболевания.

К высоким группам риска следует относить пациентов с провоспалительным и/или протромботическим статусом:

1)  аутоиммунные и ревматические заболевания, которые нередко сопровождаются как нарушениями иммунокомпетентности, так и провоспалительным статусом и, нередко, активацией системы гемостаза. В первую очередь, это касается   пациентов с циркуляцией антифосфолипидных антител;

2) сердечно-сосудистые заболевания – хорошо известно, что воспаление – неотъемлемый компонент атеротромбоз - и другими хроническими воспалительными заболеваниями;

3) сахарный диабет, метаболический синдромом, ожирение. Жировая ткань – источник провоспалительных цитокинов, ингибиора активатора плазминогена типа 1 (PAI-1) (способствует подавлению фибринолиза, что в условиях ССВО повышает риск микрофибринирования сосудов микроциркуляции);

4) заболевания бронхолегочной системы – ХОБЛ и др.;

5) венозные и/ или артериальные тромбозы в анамнезе;

6) известная генетическая тромбофилия и/или антифосфолипидный синдром. В условиях коронавирусной инфекции риск развития катастрофической формы   антифосфолипидного синдрома высокий;

7) онкологические заболевания – пациенты с онкологическими заболеваниями представляют традиционно группу риска развития венозного тромбоэмболизма, в особенности, получающие гормональную и/или химиотерапию;

8) гормональная заместительная (менопаузальная) терапия;

9) прием гормональных контрацептивов;

10) пожилой возраст - даже в отсутствие тяжелой коморбидности в пожилом возрасте нарастает интенсивность воспаления (так называемое воспаление низкой интенсивности или lowe-grade inflammation). Считается, что lowe-grade inflammation является одним из механизмов старения человека.

Особого внимания заслуживают пациенты, получающие оральные антикоагулянты – варфарин или прямые ингибиторы фактор Ха (с нарушениями ритма сердца, искусственными клапанами сердца, после перенесенного тромбоза, с антифосфолипидным синдромом и т. д.). Мы считаем, что переход на низкомолекулярные гепарины в ситуации тяжелого течения ССВО более обоснован – как с точки зрения снижения рисков геморрагических осложнений, так и с точки зрения возможного позитивного эффекта НМГ на цитокины, систему комплемента и взимодействие между активированными тромбоцитами и эндотелием.

Необходимость применения антикоагулянтов у больных COVID-19 в группах высокого риска тромбоэмболических осложнений на сегодняшний не вызывает сомнения. Более того, в некоторых странах, (в частности, во Франции, США) уже подготовлены локальные национальные протоколы по профилактике тромботических осложнений у больных с COVID-19. Среди существующих сегодня протоколов, наиболее удачным нам представляется французский, хотя, безусловно, он также будет претерпевать изменения и дополнения (см.приложение 1).

Учитывая роль цитокинового шторма и ДВС-синдрома в патогенезе нарушений у тяжелых COVID-19 больных, с нашей точки зрения именно терапия, направленная на снижение уровня цитокинов и комплемент (Анакинра, Тоцилизумаб, Экулизумаб и другие антицитокиновые препараты) и избыточной тромбинемии (низкомолекулярный гепарин)  на сегодняшний день  играет  определяющую роль в снижении рисков смерти у этих больных. Включение ингибиторов фосфодиэстераз (в частности, пентоксифиллина, дипиридамола) как дополнительной терапии к низкомолекулярным гепаринам целесообразно для улучшения состояния тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза и, соответветственно, перфузии тканей. С другой стороны, «антифиброзный эффект» пентоксифиллина может быть дополнительным преимуществом при использовании пентоксифиллина у COVID-19 больных. В этой связи следует также обратить внимание на препарат с известным эффектом в отношении предупреждения развития фиброза тканей – доксициклина, одобренного FDA для использования в качестве ингибитора матриксных металлоротеиназ и коллагеназы. Возможно включение доксициклина как антибиотика широкого спектра действия с дополнительным положительным эффектом в отношении предупреждения фиброза весьма обосновано.

В настоящее время ведутся исследования в разных направлениях по созданию оптимальной терапии больных COVID-19. И есть надежда, что в ближайшее время будут предложены более эффективные лечебные протоколы.

На протяжении всей истории врачи не раз сталкивались со сложными ситуациями, когда необходимо сочетать свой клинический опыт с результатами больших исследований, чтобы определить, какие вмешательства имеют наибольшую эффективность и результативность. Однако сейчас необходимо в короткое время найти методы адекватной борьбы с пандемией COVID-19. До сих пор у медицины не было такого опыта.  То, что происходит сейчас, должно чему-то научить нас в будущем.

About the authors

Victoria O. Bitsadze

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: vikabits@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8404-1042
SPIN-code: 5930-0859
Scopus Author ID: 57208129705
ResearcherId: F-8409-2017

Russian Federation, 8-2, Trubetskaya street, Moscow, 119992

MD, PhD, Professor

Jamilya Kh. Khizroeva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: jamatotu@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0725-9686
SPIN-code: 8225-4976
Scopus Author ID: 57194547147
ResearcherId: F-8384-2017
Mendeley Profile: https://www.mendeley.com/impact/jamilya-khizroeva2/

Russian Federation, 8-2, Trubetskaya street, Moscow, 119992

MD, PhD, Professor

Alexander Makatsariya

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

Email: gemostasis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7415-4633
Scopus Author ID: 6602363216
ResearcherId: M-5660-2016
https://internist.ru/lectors/detail/makatsariya-/

Russian Federation

MD, PhD, Professor, Academician of Russian Academy of Sciences, Head of Obstetrics and Gynecology Department

Ekaterina V Slukhanchuk

Petrovsky National Research Center of Surgery

Email: beloborodova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-7441-2778

Russian Federation, Abrikosovskii per. 2, 119991, Moscow, Russia

MD, PhD, head of gynecological unit

Maria Tretyakova

MD, PhD, Assistant Professor

Email: tretyakova777@yandex.ru

Russian Federation, Timura Frunze str.15/1, 119021, Moscow, Russia

к.м.н., акушер-гинеколог отделения гинеколог

Giuseppe Rizzo

University of Roma Tor Vergata, Rome, Italy;
The First I.M. Sechenov Moscow State Medical University, Moscow, Russia

Email: giuseppe.rizzo@uniroma2.it
ORCID iD: 0000-0002-5525-4353
Scopus Author ID: 7102724281
ResearcherId: G-8234-2018

Italy, Ospedale Cristo Re 00167 Roma Italy; Trubetskaya str. 8-2, 119991, Moscow, Russia

MD, PhD, Professor

Jean-Christophe Raymond Gris

Montpellier University, Montpellier, France.
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia.

Email: jean.christophe.gris@chu-nimes.fr
ORCID iD: 0000-0002-9899-9910
Scopus Author ID: 7005114260

France, Place du Pr. Robert Debré 30039 Nîmes cédex 09; Trubetskaya str. 8-2, 119991, Moscow, Russia

PhD, MD, professor

Ismail Elalamy

Medicine Sorbonne University;
Sechenov University

Email: ismail.elalamy@aphp.fr
ORCID iD: 0000-0002-9576-1368
Scopus Author ID: 7003652413

France, rue de la Chine 75970 Paris Cédex 20, France; Trubetskaya str. 8-2, 119991, Moscow, Russia

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой гематологии, директор Центра Тромбозов;

Профессор кафедры акушерства и гинекологии Института здоровья детей Сеченовского Университета.

 

Vladimir Nikolaevich Serov

National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I.Kulakov of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: v_serov@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0003-2976-7128

Russian Federation, 117997, Moscow, Academician Oparina street, 4

MD, PhD, Academician of the Russian Academy of Sciences

Andrei S Shkoda

LA Vorokhobov City Clinical Hospital 67, Moscow Healthcare Department, Moscow, Russia

Email: 67gkb@mail.ru
2/44 Salyama Adilya Str. Moscow. 123423, Moscow, Russia

MD, PhD, the head of hospital

Natalia V Samburova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia

Email: nsamburova@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-4564-8439
Scopus Author ID: 57208129705

Russian Federation, Trubetskaya st. 8, bl. 2, Moscow, Russia, 119048

assistant professor of pathophysiology Department of Sklifosovsky Research Institute of Sechenov University

References

  • Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020 epublished.
  • Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M et al. (2020). ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID‐19. J Thromb Haemost. Accepted Author Manuscript. doi: 10.1111/jth.14810.
  • Lippi G, Plebani M, Michael Henry B. Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A meta-analysis. Clin Chim Acta. 2020 Mar 13. pii: S0009- 8981(20)30124-8.
  • Lin G-L, McGinley JP, Drysdale SB, Pollard AJ (2018). Epidemiology and Immune Pathogenesis of Viral Sepsis. Front. Immunol. 9:2147. doi: 10.3389/fimmu.2018.02147.
  • Hussain NY, Uriel A, Mammen C, Bonington A. Disseminated herpes simplex infection during pregnancy, rare but important to recognise. Qatar Med J. (2014) 2014:61–4. doi: 10.5339/qmj.2014.11.
  • Goodman ZD, Ishak KG, Sesterhenn IA. Herpes simplex hepatitis in apparently immunocompetent adults. Am J Clin Pathol. (1986) 85:694–9.
  • Escobar M, Nieto AJ, Loaiza-Osorio S, Barona JS, Rosso F. Pregnant women hospitalized with chikungunya virus infection, Colombia, 2015. Emerg Infect Dis. (2017) 23, 1777–1783 doi: 10.3201/eid2311.170480.
  • Acosta CD, Harrison DA, Rowan K, Lucas DN, Kurinczuk JJ, Knight M. Maternal morbidity and mortality from severe sepsis: a national cohort study. BMJ Open (2016) 6:e012323. doi: 10.1136/bmjopen-2016-012323.
  • Sauerbrei A, Wutzler P. Herpes simplex and varicella-zoster virus infections during pregnancy: current concepts of prevention, diagnosis and therapy. Part 2: Varicella-zoster virus infections. Med Microbiol Immunol (2007) 196:95–102. doi: 10.1007/s00430-006-0032-z.
  • Acosta CD, Knight M, Lee HC, Kurinczuk JJ, Gould JB, Lyndon A. The continuum of maternal sepsis severity: incidence and risk factors in a population-based cohort study. PLoS ONE (2013) 8:e67175. doi: 10.1371/journal.pone.0067175.
  • GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet (2016) 388:1459–544. doi: 10.1016/s0140-6736(16)31012-1.
  • Acosta CD, Harrison DA, Rowan K, Lucas DN, Kurinczuk JJ, Knight M. Maternal morbidity and mortality from severe sepsis: a national cohort study. BMJ Open (2016) 6:e012323. doi: 10.1136/bmjopen-2016-012323.
  • Mason KL, Aronoff DM. Postpartum group a Streptococcus sepsis and maternal immunology. Am J Reprod Immunol. (2012) 67:91–100. doi: 10.1111/j.1600-0897.2011.01083.x.
  • Mor G, Cardenas I, Abrahams V, Guller S. Inflammation and pregnancy: the role of the immune system at the implantation site. Ann N Y Acad Sci. (2011) 1221:80–7. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05938.x.
  • Benster B, Wood EJ. Immunoglobulin levels in normal pregnancy and pregnancy complicated by hypertension. J Obstet Gynaecol Br Commonw. (1970) 77:518–22
  • Mor G, Cardenas I. The immune system in pregnancy: a unique complexity. Am J Reprod Immunol. (2010) 63:425–33. doi: 10.1111/j.1600-0897.2010.00836.x.
  • Di Mascio D, Khalil A, Saccone G, Rizzo G, Buca D, Liberati M et al. Outcome of Coronavirus spectrum infections (SARS, MERS, COVID 1 -19) during pregnancy: a systematic review and meta-analysis [published online ahead of print, 2020 Mar 25]. Am J Obstet Gynecol MFM. 2020;100107. doi: 10.1016/j.ajogmf.2020.100107.
  • Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Lopez-Guillermo A, Khamashta MA, Bosch X: Adult haemophagocytic syndrome. Lancet. 2014; 383: 1503-1516.
  • Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The Lancet. Mar 28, 2020; Vol. 395, Issue: 10229, Page: 1033-1034. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0
  • Shoenfeld Y. Corona (COVID-19) time musings: Our involvement in COVID-19 pathogenesis, diagnosis, treatment and vaccine planning. Autoimmunity Reviews. 2020; 102538. ISSN 1568-9972. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102538.
  • Seguin A, Galicier L, Boutboul D, Lemiale V, Azoulay E: Pulmonary involvement in patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Chest. 2016; 149: 1294-1301.
  • Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y et al: Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395: 497-506.
  • Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020; (published online March 3) doi: 10.1007/s00134-020-05991-x.
  • Nicastri E, Petrosillo N, Bartoli AT, Lepore L, Mondi A, Palmieri F et al. (2020). National Institute for the Infectious Diseases “L. Spallanzani” IRCCS. Recommendations for COVID-19 Clinical Management. Infectious Disease Reports, 12(1). https://doi.org/10.4081/idr.2020.8543.
  • Shimabukuro-Vornhagen A, Gödel P, Subklewe M., Stemmler HJ, Schlößer HA, Schlaak M et al. Cytokine release syndrome. J. immunotherapy cancer 6, 56 (2018). https://doi.org/10.1186/s40425-018-0343-9
  • Eloseily E, Weiser P, Eloseily EM, Crayne CB, Haines H et al. "Benefit of anakinra in treating pediatric secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis" Arthritis Rheum 2019; doi: 10.1002/art.41103.
  • Honore PM, Hoste E, Molnár Z, Jacobs R, Joannes-Boyau O, Manu L et al. Cytokine removal in human septic shock: Where are we and where are we going? Ann Intensive Care. 2019;9(1):56. Published 2019 May 14. doi: 10.1186/s13613-019-0530-y.
  • Richardson P, Griffin I, Tucker C, Smith D, Oechsle O, Phelan A et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet 2020; 395: 497–506.
  • Stebbing J, Phelan A, Griffin I, Tucker C, Oechsle O, Smith D et al. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet Infect Dis. 2020 Apr;20(4):400-402. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30132-8. Epub 2020 Feb 27.
  • Belizna C, Pregnolato F, Abad S, Alijotas-Reig J, Amital H, Amoura Z et al. HIBISCUS: Hydroxychloroquine for the secondary prevention of thrombotic and obstetrical events in primary antiphospholipid syndrome. Autoimmunity Reviews. 2018; 17(12):1153-1168. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2018.05.012.
  • Masataka T, Kei S, Akina I, Shigeru I, Shingo N, Yoshiya T. (2018). Hydroxychloroquine efficiently suppresses inflammatory responses of human class-switched memory B cells via Toll-like receptor 9 inhibition. Clinical Immunology. 195. 10.1016/j.clim.2018.07.003.
  • Liu J, Cao R, Xu M, Wang X, Zhang H, Hu H et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov 6, 16 (2020). https://doi.org/10.1038/s41421-020-0156-0.
  • Mousavi S, Moradi M, Khorshidahmad T, Motamedi M. Anti-Inflammatory Effects of Heparin and Its Derivatives: A Systematic Review. Adv Pharmacol Sci. 2015;2015:507151. doi: 10.1155/2015/507151.
  • Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A et al. Recombinant human protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med. 2001 Mar 8;344(10):699-709.
  • Davidson BL, Geerts WH, Lensing AW. Low-dose heparin for severe sepsis. N Engl J Med. 2002 Sep 26;347(13):1036-7.
  • Wen WX, Lee SY, Siang R, Ry K. Repurposing Pentoxifylline for the Treatment of Fibrosis: An Overview. Adv Ther 34, 1245–1269 (2017). https://doi.org/10.1007/s12325-017-0547-2.
  • Giulio Romanelli R, Caligiuri A, Carloni V, De Franco R, Montalto P, Ceni E et al. (1997), Effect of pentoxifylline on the degradation of procollagen type I produced by human hepatic stellate cells in response to transforming growth factor‐β1. British Journal of Pharmacology, 122: 1047-1054. doi: 10.1038/sj.bjp.0701484.
  • Yamashita CM, Dolgonos L, Zemans RL, Young SK, Robertson J, Briones N. et al. (2011). Matrix metalloproteinase 3 is a mediator of pulmonary fibrosis. Am. J. Pathol. 179, 1733–1745
  • Liu X, Li Z, Liu S, Chen Z, Zhao Z, Huang Y et al. Therapeutic effects of dipyridamole on COVID-19 patients with coagulation dysfunction. medRxiv 2020.02.27.20027557; doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.27.20027557.
  • Etulain J, Martinod K, Wong SL, Cifuni SM, Schattner M, Wagner DD. P-selectin promotes neutrophil extracellular trap formation in mice. Blood 2015; 126 (2): 242–246. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2015-01-624023
  • Inui S, Fujikawa A, Jitsu M, Kunoshima N, Watanabe S, Suzuki Y et al. Chest CT Findings in Cases from the Cruise Ship «Diamond Princess» with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Radiology: Cardiothoracic imaging. Vol.2, No.2. Published Online: Mar 17 2020.
  • https://doi.org/10.1148/ryct.2020200110

Statistics

Views

Abstract - 175

PDF (Russian) - 45

PlumX

Dimensions



Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies