Remodeling of the Heart of the Premature Child

Full Text

Введение

В современном мире сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной инвалидности и смертности населения. Проведенные эпидемиологические исследования установили достоверную корреляцию между низкой массой тела ребенка при рождении и увеличением вероятности развития у этого человека сердечно-сосудистых заболеваний (артериальной гипертензии, инфарктов, инсультов) и диабета 2 типа в последующей жизни, что легло в основу создания теории «внутриутробного программирования» [1, 2].

Период внутриутробного развития характеризуется высокой пластичностью и способностью адаптации всех систем организма плода к действию факторов окружающей среды. Плацентарная недостаточность, а также гипоксия, стресс, анемия, сердечно-сосудистая патология и ожирение матери приводят к задержке внутриутробного роста плода и формированию так называемого экономного фенотипа, обеспечивающего выживание и максимальное накопление энергетических субстратов плода. В последующей внеутробной жизни это способствует изменению липидного обмена, повышению артериального давления и развитию сердечно-сосудистых и метаболических нарушений, в настоящее время получивших название кардиометаболической патологии [3].

Частота преждевременного рождения детей в мире колеблется от 5 до 10% и существенно зависит от социально-экономического состояния страны [4]. В развитых странах тяжелая патология беременности (преэклампсия, диабет, ожирение), сопровождающаяся плацентарной недостаточностью и синдромом задержки роста плода, составляет примерно 60% причин преждевременных, в том числе оперативных, родов. Патология шейки матки, инфекции половых путей являются причинами 30% невынашивания. На многоплодную беременность приходится около 10% [4]. Причем эта доля постоянно увеличивается в результате широкого распространения вспомогательных репродуктивных технологий, часто приводящих к многоплодию. Следует подчеркнуть, что само по себе экстракорпоральное оплодотворение, как правило, часто сопровождается дефектами плацентации и рассматривается как модель плацентарной недостаточности [5].

Внедрение современных технологий выхаживания недоношенных детей увеличивает их выживаемость. К примеру, для рожденных с массой тела более 1500 г этот показатель приближается к 95% [4]. Комплексные исследования позволяют идентифицировать особенности ремоделирования сердечно-сосудистой системы у людей, рожденных раньше срока. Они включают структурные и функциональные изменения этой системы, уменьшение функционального резерва сердца при физиологических нагрузках, увеличение риска развития артериальной гипертонии и инсультов [6]. В условиях того что все большее количество недоношенных достигают среднего возраста, долговременные медицинские и эпидемиологические последствия этого не оценены. До сих пор не известны механизмы ремоделирования сердечно-сосудистой системы (в особенности самого сердца), на каком этапе развития они происходят и насколько зависят от причин, вызвавших преждевременное рождение.

Ремоделирование — это многофазовый адаптивно-дезадаптивный процесс, складывающийся из совокупности изменений структуры и функционального состояния сердца и сосудистой системы и направленный на оптимальное приспособление системы кровообращения к условиям патологического процесса и особенностям повреждающих факторов. Экспериментальные исследования на изолированных препаратах миокарда продемонстрировали большое значение пространственно-временных характеристик сокращения для регуляции инотропной функции сердца [7, 8]. Эти работы, а затем изучение особенностей сокращения целого сердца с использованием рентгеновских и ультразвуковых методов позволили сформулировать представление о функциональной геометрии сердца [9]. Под этим термином понимают пространственно-временное динамическое изменение конфигурации сердца в течение сократительного цикла. Именно функциональная геометрия как совокупность показателей, связывающих форму и функцию камер сердца, является наиболее информативной при описании ремоделирования. Процесс ремоделирования сердца довольно хорошо описан у взрослых пациентов при различных видах сердечной патологии и недостаточности кровообращения [9]. Одним из общепринятых критериев нарушения геометрии левого желудочка является увеличение так называемого индекса сферичности более 0,6 и утрата желудочком эллипсоидной формы, что приближает ее к шаровидной [10].

Однако понимания процесса ремоделирования сердца и его общепринятой классификации у детей на сегодняшний день не существует. Кроме того, очевидно, что патогенез ремоделирования у взрослого и новорожденного (в особенности недоношенного), происходящего на фоне незавершенных процессов созревания и закрытия фетальных коммуникаций, может принципиально отличаться.

Цель обзора — рассмотрение различных вариантов и возможных механизмов ремоделирования сердца при рождении недоношенного ребенка.

Ремоделирование сердца на фоне синдрома задержки роста плода

Под синдромом задержки роста плода (СЗРП) понимают изменение динамики развития плода, когда его антропометрические параметры, определяемые в ходе ультразвукового исследования, находятся ниже 10-го перцентиля для данного гестационного возраста. Это является очевидным проявлением плацентарной недостаточности и невозможности достижения генетически определенных стандартов роста [11]. При этом хроническая гипоксия и дефицит нутриентов оказывают непосредственное влияние на рост кардиомиоцитов и архитектуру волокон миокарда, а гипоплазия ворсин плаценты ведет к повышению сосудистого сопротивления и увеличению постнагрузки на сердце плода [3]. Именно эти процессы лежат в основе первого этапа ремоделирования. В ответ на хроническое увеличение постнагрузки сердце меняет свою геометрическую форму и становится более сферичным. Процесс сферизации позволяет поддерживать адекватный ударный объем при уменьшенном напряжении стенки желудочков [12]. При этом могут наблюдаться следующие подтипы ремоделирования.

При первом подтипе сферизации подвергается правый желудочек, что приводит к пролабированию межжелудочковой перегородки в полость левого. В этом случае отмечено удлинение (элонгация) левого желудочка, а вместе с ним и всего сердца. Во многом эта ситуация напоминает ремоделирование при легочной гипертензии у детей и взрослых.

При втором подтипе наблюдаются сферизация обоих желудочков и формирование так называемого глобулярного варианта ремоделирования, когда все сердце становится более округлым [12].

В более тяжелых случаях сферизации желудочков оказывается недостаточно и для преодоления высокого сосудистого сопротивления происходит гипертрофия миокарда обоих желудочков [12].

Таким образом, ремоделирование сердца при СЗРП реализуется в виде трех фенотипов: удлинненого, глобулярного и гипертрофического. Быстрое увеличение сосудистого сопротивления плаценты, наблюдающееся при раннем варианте преэклампсии, сопровождается развитием гипертрофического типа ремоделирования, что вызывает соответствующие изменения систолической и диастолической функций сердца плода. При этом снижение диастолических индексов (нарушение соотношения E/A-волн трансмитрального потока, увеличение времени изоволюмического расслабления) опережает изменения показателей систолической функции [13–15]. Использование метода тканевого Допплера показало существование явления постсистолического укорочения стенки левого желудочка плодов с СЗРП как проявления нарушения пространственной однородности сокращения в ответ на хроническую перегрузку давлением [15]. Значительные нарушения, показанные на уровне контрактильного аппарата миокарда, при этом виде ремоделирования были подтверждены фактами обнаружения в пуповинной крови такого маркера повреждения саркомеров, как тропонин I [16].

Оценка кардиоваскулярного ремоделирования в постнатальном периоде у таких новорожденных демонстрирует продолжение произошедших внутриутробно изменений. Форма сердца остается сферичной, наблюдается ухудшение систолической и диастолической функций левого желудочка [17]. Следует отметить, что при переходе на легочное дыхание нагрузка на левый желудочек, поддерживающий системное давление, существенно возрастает, в то время как правый желудочек продолжает работать против низкого давления малого круга крово-обращения. Кроме того, у недоношенных детей показано увеличение артериального давления [17], жесткости стенок артерий [18] и толщины интимы-медиа аорты [19]. Ограничение диастолических свойств желудочков приводит к тому, что для поддержания адекватного минутного объема кровообращения у таких детей возникает умеренная тахикардия [20]. Подобный тип ремоделирования у детей, рожденных с СЗРП, просматривается с раннего детства вплоть до 18 лет и сопровождается признаками эндотелиальной дисфункции [21]. Результаты аутопсий детей 1–13 лет продемонстрировали признаки атеросклеротического поражения аорты, выраженность которых была в обратной зависимости от массы тела при рождении [22].

Ремоделирование сердца при преждевременном рождении без синдрома задержки роста плода

Излитие околоплодных вод по причине истмико-цервикальной недостаточности или инфекции половых путей матери может быть причиной преждевременного рождения ребенка без предшествующего СЗРП. Этот вариант рождения не связан со значительной сферизацией сердца, что, вероятно, отражает отсутствие хронической перегрузки сердца давлением во внутриутробном периоде. У таких новорожденных показаны меньшие конечно-диастолический объем и масса обоих желудочков, нормированные на поверхность тела [23, 24]. Однако к трем месяцам жизни происходит существенная гипертрофия желудочков. При этом отношение массы правого и левого желудочков к поверхности тела превышало в 2 раза соответствующий показатель доношенных детей [23]. Эта гипертрофия, вероятно, персистирует и в последующей жизни. Так, у преждевременно рожденных взрослых продемонстрировано увеличение толщины межжелудочковой перегородки [25, 26]. На модели преждевременно рожденных овец показаны значительная гипертрофия кардиомиоцитов и расширение интерстициального пространства [6]. Подобный результат продемонстрирован на недоношенных крысах, у которых в ответ на введение небольших доз ангиотензина II развивалась сердечная недостаточность [27]. Последнее говорит о значительном снижении контрактильного резерва сердца таких животных.

У детей, рожденных без СЗРП, не выявлено наличие в плазме крови маркеров воспаления (повышенных концентраций цитокинов, гомоцистеина) и антиангиогенных факторов роста, таких как эндоглин, что демонстрирует различие между этими вариантами преждевременного рождения [28]. Можно предположить, что наличие этих факторов в крови недоношенных с СЗРП свидетельствует о возможном программировании эндотелиальной дисфункции у детей от матерей с тяжелой акушерской патологией (преэклампсией). Проект длительного 20-летнего исследования людей, рожденных преждевременно от матерей с преэклампсией, показывает, что симптомы эндотелиальной дисфункции определяются у них на протяжении всей взрослой жизни. Частота артериальной гипертензии, инсультов и субклинических проявлений атеросклероза достоверно выше у этой группы людей по сравнению с контрольной группой сравнимого возраста [29].

Ремоделирование сердца у детей из двоен

Многоплодная беременность — важный фактор риска преждевременных родов [30]. При этом объем полости матки и степень растяжения клеток миометрия, являющаяся эффективным регулятором сократительной активности матки, достигают значений, характерных для доношенной беременности, в более ранние сроки и запускают процесс родов. Полностью сравнивать этот вариант с преждевременными родами по причине раннего излития околоплодных вод нельзя, поскольку при многоплодной беременности невозможно исключить наличия плацентарной недостаточности, обусловленной конкуренцией плодов за потоки питания. Однако и с вариантом СЗРП многоплодие сравнить нельзя, поскольку при последнем, как правило, нет гипертензионных нарушений матери. Информация о возможном ремоделировании сердечно-сосудистой системы у гетерозиготных двоен, родившихся после 35 нед беременности, отсутствует. При внутри-утробном исследовании таких двоен в сроке 29 нед никаких признаков ремоделирования сердца обнаружено не было, в отличие от двоен, зачатых с применением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [31].

Подробные (каждые 2 нед) ультразвуковые исследования дихориальных двоен показали начиная с 33 нед достоверные уменьшение темпов набора массы тела плодов и увеличение у них отношения окружности головы к окружности живота по сравнению с одноплодной беременностью [32]. Эти изменения указывают на развитие несимметричной задержки роста у двоен. В результате 40% дихориальных двоен при рождении соответствовали определению «small for gestational age» (маленький для гестационного возраста) и находились по массе тела в группе «менее 10-го перцентиля» [32]. Это позволяет предположить, что причиной несимметричной задержки роста у таких плодов является не плацентарная недостаточность, а ограниченные возможности организма матери по снабжению нутриентами плодов из двойни. Поскольку вопрос о возможном ремоделировании сердца у плодов и новорожденных из дихориальных двоен до сих пор не решен, это направление исследований представляется весьма перспективным.

Особенностями ремоделирования сердца у двоен после ВРТ были увеличение обоих предсердий, сферизация и гипертрофия правого желудочка, снижение систолической и диастолической скоростей его стенок, что отличало их от плодов с СЗРП, у которых изменения, как правило, затрагивают оба желудочка. Следует отметить, что и в случае индуцированной ВРТ одноплодной беременности наблюдается подобное ремоделирование сердца с преимущественными изменениями правых отделов [31]. Таким образом, варианты ремоделирования сердца плода и новорожденного могут значительно отличаться в зависимости от условий не только внутриутробного развития, но и имплантации плодного яйца.

В настоящем обзоре мы не затрагиваем ремоделирование сердца при варианте монозиготной монохориальной двойни, когда часто развивается тяжелое гемодинамическое нарушение — синдром фето-фетальной трансфузии, требующий отдельного рассмотрения.

Механизмы ремоделирования сердца при преждевременном рождении

В настоящее время разработаны экспериментальные модели СЗРП, позволяющие у животных вызвать нарушение питания плода. Чаще всего для этого используют частичное лигирование сосудов матки, гипоксию матери, ограничение белка в ее диете и введение матери глюкокортикоидов. У преждевременно рожденных на фоне СЗРП животных показаны: уменьшение количества кардиомиоцитов, увеличение интерстициального фиброза миокарда, уменьшение его контрактильного резерва и гипертрофия [33]. Ограничение белкового питания крыс, помимо кардиоваскулярных изменений, сопровождалось уменьшением числа нефронов в почках новорожденных, что может иметь большое значение в развитии гипертензии в последующей жизни [34]. Были подробно изучены особенности микроструктуры кардиомиоцитов при экспериментальном СЗРП. Помимо снижения числа клеток были показаны: гипертрофия кардиомиоцитов, уменьшение длины саркомеров и количества митохондрий в клетках, нарушение экспрессии генов, связанных с энергообменом [35]. У плодов человека с СЗРП были подтверждены уменьшение длины саркомеров и нарушение синтеза сократительного белка миозина [36].

Большую роль в ремоделировании сердечно-сосудистой системы играют эпигенетические влияния, которые рассматриваются сейчас в качестве основного механизма внутриутробного программирования [37]. Доказано, что эти влияния реализуются через процессы гиперметилирования определенных локусов ДНК генов, ответственных за функцию эндотелиальных и прочих клеток. К числу таких генов относятся ARID1B, CTHRC1 и ряд других [38]. Метилированные участки ДНК, служащие своеобразными маркерами эпигенетической модификации, идентифицированы в плацентарной ткани и клетках пуповинной крови детей от матерей с преэклампсией [39]. При исследовании молодых людей 18–25-летнего возраста, рожденных такими матерями, выявлено гиперметилирование вышеуказанных генов и дополнительно гена SMOC2, также связанного с сосудистой функцией. Эхокардиографическое исследование этих людей показало достоверное увеличение систолического давления в правом желудочке сердца, являющееся признаком легочной гипертензии [38]. Все идентифицированные гены непосредственно участвуют в ангиогенезе и ремоделировании сосудистой системы. Так, ARID1B — важнейший компонент гипоксической индукции ряда генов, ассоциированных с функцией эритропоэтина и сосудистого эндотелиального фактора роста — VEGF [38].

У двоен после ВРТ показано уменьшение уровня метилирования других генов (PEG1, H19/IGF2), связанных с ростом и формированием структуры сосудов, непосредственно влияющих на регуляцию развития сердечно-сосудистой системы [40]. Следует отметить, что эти нарушения, вероятно, касаются не только плодов, но и сосудов плаценты. Показано, что использование ВРТ сопряжено с дефектом плацентации и увеличением риска преэклампсии у матери [41]. Информация о ВРТ включена в обзор, поскольку эта процедура часто ведет к многоплодию и преждевременному рождению. При этом вклад в ремоделирование сердца могут внести как факт преждевременного рождения, так и сама процедура ВРТ.

Если при преждевременном рождении плодов с СЗРП и зачатых при помощи ВРТ можно говорить о внутриутробном эпигенетическом программировании, то в случае рождения плодов без СЗРП должен существовать другой механизм ремоделирования сердца. В этом случае такими механизмами могут быть ранний переход на легочное дыхание и перегрузка давлением левого желудочка. Внутриутробно оба желудочка работают в параллельном режиме и постнагрузка (систолическое артериальное давление) равномерно распределяется между ними за счет функционирующего артериального протока. После рождения и закрытия протока только один левый желудочек начинает работать против высокого системного артериального давления. В условиях незавершенных процессов пролиферации кардиомиоцитов, созревания сократительного аппарата и электромеханического сопряжения сердечных клеток эта нагрузка становится для желудочка ненормально высокой и вызывает компенсаторный запуск гипертрофии миокарда и изменение геометрической формы сердца. Этим объясняются факт отсутствия ремоделирования при рождении и появление его и гипертрофии сердца к третьему месяцу жизни недоношенных детей без СЗРП [23].

Следует отметить, что для всех недоношенных детей существует еще один механизм ремоделирования сердечно-сосудистой системы. Это пренатальное введение матери кортикостероидов с целью профилактики респираторного дистресс-синдрома новорожденного. Экспериментальные исследования на лабораторных животных показали, что такое введение всегда программирует артериальную гипертензию у потомства, даже если роды состоялись в срок [42]. Влияние и последствия введения глюкокортикоидов для сердца плода и новорожденного ребенка также широко описаны [43]. Показано, что глюкокортикоиды способствуют ускоренному созреванию микроструктуры миокарда (увеличению доли компактного миокарда), поддержанию артериального давления, систолической и диастолической функций сердца, оцененных по индексу производительности миокарда и соотношению трансмитральных потоков крови [43].

Важно, что фенотипические эффекты эпигенетического репрограммирования могут проявлять себя не при рождении, а в последующей жизни, когда организм сталкивается со стрессовыми влияниями внешней среды. Более того, доказано, что эпигенетические эффекты могут передаваться через поколение [42]. Так, было продемонстрировано, что эндотелиальная дисфункция, гипертензия и инсулинорезистентность передавались на второе и даже третье поколение крыс, ограниченных по белку в диете [42]. Роль метилирования ДНК как высокодинамичного и обратимого процесса в постнатальном созревании и адаптации к патологическим условиям была показана в кардиомиоцитах человека как в сердцах плодов, новорожденных, так и в миокарде взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью [44]. Значительное изменение процесса метилирования ДНК показано как в клетках плаценты, так и в тканях плода (эндотелиоцитах сосудов пуповины) при ранней преэклампсии, часто заканчивающейся преждевременным рождением [37].

Возможные направления профилактики и дальнейших исследований

Эксперименты, проведенные на животных, убеждают в том, что развитие процессов, инициировавших ремоделирование сердечно-сосудистой системы через эпигенетическое программирование, может быть приостановлено при коррекции их в период, предшествующий рождению, или во время ранней постнатальной жизни [45, 46]. Этот период был назван «окном» возможностей, которое закрывается довольно быстро после рождения. В настоящее время проблема функциональных и структурных нарушений сердца у недоношенных детей в период постнатальной адаптации является наименее разработанной областью педиатрической кардиологии и может представлять важное направление дальнейших исследований. Интерес к этой проблеме вызван желанием не только предотвратить формирование стойких кардиальных нарушений у ребенка, но и профилактировать развитие сердечно-сосудистой патологии в последующей жизни. Возможность подобной профилактики подтверждает концепция «тысячедневного окна возможностей», согласно которой устранение причины программирования или раннее проведение профилактических и лечебных мероприятий в течение внутриутробного периода и первых двух лет жизни ребенка способны предотвратить неблагоприятные последствия для его здоровья в будущем [47]. Поскольку при внутриутробном программировании происходит не только ремоделирование сердечно-сосудистой системы, но и запуск метаболической патологии (ожирения, инсулинорезистентности), то среди предлагаемых профилактических мероприятий на первом месте отмечены рекомендации по поддержанию грудного вскармливания и сбалансированного питания недоношенных детей [46]. Важными представляются мониторирование артериального давления, регулярные ультразвуковые исследования сердца и сосудов таких детей, особенно подвергавшихся антенатальному действию кортикостероидов, направленные на раннее выявление признаков гипертензии, ремоделирования, и начало лечебных мероприятий при наличии маркеров начала ремоделирования сердца.

Заключение

Благодаря успехам акушерства и неонатологии порог выживаемости недоношенных новорожденных детей сдвинулся до массы тела 500 г [4]. Это привело к тому, что в настоящее время количество детей, подростков и молодых людей, родившихся с низкой, а иногда и с экстремально низкой массой тела, постоянно увеличивается. В большинстве случаев у этих людей происходит процесс ремоделирования сердца, представляющий собой, с одной стороны адаптивный ответ сердца на возрастающее периферическое сопротивление сосудистой системы, связанное с эндотелиальной дисфункцией. С другой стороны, ремоделирование можно рассматривать и как самостоятельный процесс, связанный с уменьшением числа кардиомио-цитов, увеличением интерстициального фиброза, гипертрофией миокарда и уменьшением его сократительного резерва [31, 34]. Показаны три варианта ремоделирования сердца: с элонгацией левого желудочка; глобулярный, со сферизацией обоих желудочков; и гипертрофический [12]. Каждый из вариантов способен в последующей жизни приводить к патологии сердечно-сосудистой системы. Одним из механизмов, обусловливающих ремоделирование сердца, является эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся в повышении концентраций маркеров воспаления и антиангиогенного фактора эндоглина [27]. Значительную роль в ремоделировании сердца недоношенных детей играют механизмы эпигенетического репрограммирования и метилирования ДНК [37].

Помимо биологических механизмов адаптации следует упомянуть и эффект внутриутробного воздействия кортикостероидов как обязательного элемента профилактики дыхательных нарушений недоношенных. Кортикостероиды запускают процесс ускоренного созревания клеток миокарда и почек (с уменьшением числа нефронов) и тем самым программируют развитие артериальной гипертензии и ремоделирования сердца в последующей жизни. Таким образом, процесс ремоделирования сердца у недоношенных детей из биологического феномена перерастает в серьезную медицинскую проблему с далеко идущими медико-социальными последствиями. Современный этап развития теории перинатального программирования и концепция «тысячедневного окна возможностей» указывают нам обоснованные пути профилактики и лечения сердечно-сосудистой патологии, связанной с ремоделированием сердца недоношенных детей, и открывают новые возможности исследования этого важного феномена.

Дополнительная информация

Участие авторов. О.П. Ковтун — концепция статьи, анализ данных, ресурсы, написание окончательного варианта статьи; П.Б. Цывьян — концепция статьи, анализ данных, ресурсы, написание окончательного варианта статьи; Т.В. Чумарная — концепция статьи, анализ данных, ресурсы, написание окончательного варианта статьи; Т.В. Маркова — анализ данных, написание окончательного варианта статьи. Все авторы внесли значимый вклад в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи до публикации.

About the authors

O. P. Kovtun

Ural State Medical University

Email: kovtun@usma.ru
ORCID iD: 0000-0002-5250-7351
SPIN-code: 9919-9048
Scopus Author ID: 23980378200

MD, PhD, Professor

Россия, Ekaterinburg

P. B. Tsyvian

Ural State Medical University; Mother and Child Care Research Institute

Author for correspondence.
Email: pavel.tsyvian@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8186-6329
SPIN-code: 1750-0200

 MD, PhD, Professor

 

Россия, Ekaterinburg

T. V. Markova

Mother and Child Care Research Institute

Email: ta.ma.vl@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4882-8494
SPIN-code: 1782-9104

MD, PhD

 

Россия, Ekaterinburg

T. V. Chumarnaya

Institute of Immunology and Physiology Ural branch of Russian Academy of Sciences; Ural Federal University

Email: chumarnaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7965-2364
SPIN-code: 7978-8955
Scopus Author ID: 36105839400

PhD in Biology

Россия, Ekaterinburg

References

Supplementary files