Email this article 
Biologic Drug Survival in Pediatric Psoriasis: A Retro-Prospective Observational Study
- Authors: Murashkin N.N.1,2,3, Ivanov R.A.1,3
-
Affiliations:
- National Medical Research Center of Children’s Health
- I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
- Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs
- Issue: Vol 78, No 5 (2023)
- Pages: 441-454
- Section: PEDIATRICS: CURRENT ISSUES
- Published: 22.01.2024
- URL: https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/12453
- DOI: https://doi.org/10.15690/vramn12453
- ID: 12453
Cite item
Full Text
Full Text
Обоснование
Псориаз является хроническим иммуноопосредованным воспалительным заболеванием мультифакторной природы, вовлекающим в патологический процесс как кожу и ее придатки, так и ряд других органов и тканей [1], приводя, таким образом, к развитию коморбидных патологий, оказывающих значимое отрицательное влияние на состояние общего здоровья и качество жизни [2, 3]. В настоящее время, согласно эпидемиологическим данным мировой литературы, псориазом страдает приблизительно от 1 до 2% детского населения, при этом за последние 50 лет наблюдается увеличение показателя заболеваемости псориазом в детском возрасте более чем в 2 раза [4–6].
Пациенты детского возраста с распространенными, не поддающимися методам стандартной терапии высыпаниями и тяжелым течением заболевания, зачастую осложненным наличием коморбидных патологий, нуждаются в назначении им на длительный срок эффективной терапии с благоприятным профилем безопасности [7]. Современным решением данной проблемы выступают генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). Использование биологической терапии позволяет даже в резистентных случаях заболевания добиться значимого снижения тяжести псориаза, вплоть до полного очищения кожного покрова от патологических высыпаний, а также снизить риск формирования коморбидных патологий и сопряженных с ними осложнений, развивающихся во взрослом возрасте [8–10]. Генно-инженерная биологическая терапия (ГИБТ) назначается на продолжительное время, поскольку ее отмена даже при наступлении полной ремиссии заболевания сопряжена с возможным риском последующего обострения псориаза, связанного с его закономерным течением [7]. Вместе с тем назначение пациенту с псориазом любого из имеющихся в терапевтическом арсенале ГИБП со временем неизбежно сопровождается постепенной потерей его эффективности, что в конечном итоге приводит к необходимости замены биологического препарата [11, 12]. Кроме того, пациент может не ответить на индукционный курс биологического препарата или на фоне ГИБТ могут возникнуть серьезные нежелательные явления, что также требует отмены проводимого лечения и «переключения» пациента на другой биологический агент [13]. Однако каждая смена ГИБП приводит к снижению ожидаемой продолжительности эффективного лечения и имеет высокий риск более ранней отмены препарата, увеличивающийся пропорционально количеству назначенных пациенту линий терапии [11, 13].
В связи с этим возникает проблема выбора оптимального ГИБП в качестве первой и/или следующих линий терапии для каждого конкретного пациента исходя из его индивидуальных особенностей с целью достижения максимальной эффективности и продолжительности получения биологического лечения [14]. Нерациональный подбор ГИБТ не только приведет к ее неэффективности и ранней отмене, но и может усугубить течение псориаза и имеющихся коморбидных патологий, ухудшая общее состояние и качество жизни пациента, а также снижая эффективность и продолжительность ожидаемого лечения следующей линии биологической терапии. Данный факт также имеет негативные социально-экономические последствия, связанные с затратами на инициацию и обеспечение пациента новым ГИБП, особенно при частой смене биологических агентов. Несмотря на важность описанной проблемы в настоящее время в Российской Федерации отсутствуют какие-либо клинические рекомендации и унифицированные протоколы по терапевтической тактике в отношении выбора и переключения биологических агентов у детей, страдающих псориазом [14, 15].
Возможное решение заключается в изучении показателя выживаемости и выявлении предикторов неэффективности биологической терапии у детей, страдающих псориазом, с помощью которых станет возможным обеспечение долгосрочного и более эффективного лечения за счет формирования принципов рационального планирования и прогнозирования отдаленных исходов биологического лечения у каждого пациента [11, 14, 16]. Понятие «выживаемость ГИБТ» включает в себя определение временного промежутка от инициации до отмены получаемой пациентом биологической терапии вне зависимости от причин, повлекших за собой прекращение лечения, таким образом, «выживаемость» представляет собой комплексный показатель эффективности и безопасности ГИБТ в условиях широкой клинической практики [16, 17]. Зарубежная и отечественная научная литература по данной проблематике содержит очень ограниченные и противоречивые данные низкой доказательной базы, при этом большинство исследований не учитывает множество индивидуальных особенностей пациентов детского возраста [11, 18]. Все сказанное подчеркивает актуальность проведения дополнительных исследований по данной теме с целью как подтверждения уже имеющихся сведений, так и получения дополнительной информации, в том числе касающейся расширения понимания влияния различных факторов риска на показатель выживаемости ГИБТ, что позволит разработать и оптимизировать терапевтические алгоритмы назначения и переключения ГИБП у детей с псориазом.
Цель исследования — изучение показателя выживаемости и определение значимых предикторов наступления неэффективности биологической терапии с формированием рекомендаций для оптимизации терапевтической тактики выбора биологических агентов у детей, страдающих псориазом.
Методы
Дизайн исследования
Работа была выполнена в дизайне ретроспективно-проспективного обсервационного исследования. В исследование включали пациентов в возрасте от 4 до 18 лет, страдающих вульгарным псориазом (код по МКБ-10 — L40.0), вне зависимости от половой принадлежности, получавших ранее или нуждающихся в назначении ГИБТ. Материалы, используемые в исследовании, датированы временным периодом с марта 2015 по март 2023 г.
Критерии соответствия
Для отбора случаев получения ГИБТ из ретроспективных данных были сформированы следующие критерии соответствия:
- использование в терапии псориаза следующих ГИБП: этанерцепт, адалимумаб, устекинумаб, секукинумаб;
- количество визитов/госпитализаций в течение 1 года должно было быть ≥ 2;
- наличие достаточной информации о пациенте из имеющейся медицинской документации для полноты отслеживания возможных исходов терапии и состояния общего здоровья;
- наличие задокументированных значений индекса площади и тяжести псориатических поражений (psoriasis area severity index, PASI) на момент инициации терапии и в динамике.
Ретроспективные данные пациента не использовались для формирования исследуемой выборки и последующего статистического анализа в случае наличия в медицинской документации следующих критериев:
- установленный диагноз генерализованного пустулезного псориаза тип Цумбуша (изолированная форма), не являющегося осложнением бляшечной формы вульгарного псориаза (исключение составляют случаи ятрогенного характера и развитие локализованных пустулезных высыпаний на фоне течения бляшечной формы вульгарного псориаза);
- несоблюдение пациентом предписанного лечащим врачом режима введения, указание на большие временные промежутки между плановыми инъекциями ГИБП, превышающие допустимые временные интервалы, указанные в инструкции.
Критерии включения пациентов в проспективную часть исследования:
- пациент является кандидатом на инициацию биологической терапии:
— степень тяжести псориаза по индексу PASI > 10 бал- лов (тяжелое течение);
— заболевание плохо контролируется наружной терапией;
— имеются функциональные расстройства, сопровождающиеся значимым ухудшением качества жизни;
— наличие сопутствующего псориатического артрита (ПсА);
- пациент рассматривался на назначение одного из следующих ГИБП, одобренных в рамках протокола проводимого исследования, — этанерцепт, адалимумаб, устекинумаб, секукинумаб;
- пациент (достигший возраста 15 лет) и/или законный представитель пациента подписали добровольное информированное согласие для участия в исследовании и обработки персональных данных.
Критерии невключения пациентов в проспективную часть исследования:
- наличие тяжелых сопутствующих патологий различных органов и систем органов, а также иммунодефицитных состояний, психиатрических, гематологических, онкологических или дерматологических заболеваний, которые являются противопоказанием к назначению одобренных в рамках протокола исследования ГИБП или могут затруднить интерпретацию клинических данных;
- наличие у пациента признаков хронической персистирующей или острой инфекции бактериальной, грибковой или вирусной этиологии;
- невозможность соблюдения пациентом режима лечения назначенным биологическим препаратом и определенного графика визитов для периодического обследования;
- наличие или подозрение на возможное неблагоприятное лекарственное взаимодействие между жизненно необходимой пациенту терапией с препаратами, применяемыми в рамках проводимого исследования.
Критерии исключения пациента из проспективной части исследования с последующим удалением данных из статистического анализа:
- нарушение пациентом протокола исследования и/или режима лечения;
- развитие аллергической реакции, непереносимость компонентов применяемого в рамках исследования биологического препарата;
- добровольное желание пациента или его законного представителя завершить участие в исследовании.
Перед включением в проспективную часть исследования пациенту и его законному представителю подробно разъяснялись возможные риски (исходя из информации, указанной в инструкции к назначаемому ГИБП), также обговаривались основные положения протокола проводимого исследования. После ответа на все интересующие вопросы подписывалось добровольное информированное согласие на участие в исследовании, а также сбор и использование обезличенных персональных данных для проведения статистического анализа с последующей публикацией полученных результатов в научно-исследовательских работах. Данные пациентов, полученные ретроспективно, также подвергались процессу анонимизации с целью предотвращения идентификации личности.
Условия проведения
Исследование проводилось на базе кафедры дерматовенерологии и косметологии Центральной государственной медицинской академии Управления делами Президента Российской Федерации, ведение пациентов и сбор необходимых данных осуществлялись на базе НИИ детской дерматологии Федерального государственного автономного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России.
Продолжительность исследования
Исследование включало ретроспективные и проспективные данные наблюдения за пациентами, полученные за 8-летний период (с 2015 по 2023 г.). Наблюдение за пациентом проводилось от момента инициации до отмены ГИБП, не было установлено конкретных временных рамок продолжительности периода включения, обязательным условием являлось периодическое наблюдение за пациентом или получение сведений о состоянии (общего здоровья и патологического процесса — тяжести вульгарного псориаза) каждые 3–6 мес для отслеживания исходов ГИБТ.
Описание медицинского вмешательства
Проводился индивидуальный подбор наиболее соответствующего нуждам и особенностям пациента биологического агента. Процесс формирования основных исследуемых групп осуществлялся по получаемому пациентом ГИБП.
Режим инициации и поддерживающей терапии с назначением необходимой дозировки препаратов во всех случаях соответствовал инструкции используемого ГИБП и действующим клиническим рекомендациям, соблюдались указания по коррекции режима введения и дозировки в соответствии с массой тела пациента или наличием коморбидных заболеваний (таких как ПсА, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК)). Условиями для отмены ГИБТ являлись следующие причины: развитие эффекта «ускользания» (вторичная неэффективность, развитие обострения на фоне получения ГИБТ), наступление серьезного нежелательного явления, требующего прекращения биологического лечения, а также установление факта первичной неэффективности терапии.
Исходы исследования
Основной исход исследования — момент отмены ГИБП.
Дополнительные исходы исследования. Случаи ГИБТ, исходы которой были неизвестны, также заносились в базу данных согласно количеству месяцев, рассчитанных от даты инициации биологического агента до даты последней имеющейся датированной медицинской документации, указывающей на результаты терапии у данного пациента за определенный промежуток времени (модель переноса последнего наблюдения). В иных ситуациях данные считались цензурированными, в том числе при продолжении получения пациентом биологической терапии, когда исход в виде отмены терапии еще не наступил (правостороннее цензурирование).
Анализ в подгруппах
Для формирования подгрупп использованы следующие критерии:
- половая принадлежность;
- биологическая наивность;
- своевременность назначения ГИБТ;
- наличие отягощенного семейного анамнеза;
- наличие коморбидных патологий;
- ранее получаемое небиологическое лечение.
Методы регистрации исходов
Показатель выживаемости ГИБТ измерялся в месяцах и определялся как промежуток времени от первого введения препарата до момента отмены. Обострение псориаза как проявление потери эффективности ГИБТ устанавливалось, когда значения индекса PASI составляли ≥ 50% от его исходного значения, зафиксированного в момент инициации терапии, после ранее установленного улучшения. Первичная неэффективность проводимой ГИБТ устанавливалась при недостижении пациентом снижения значений показателя индекса PASI ≥ 50% в течение 12 нед лечения. Расчет и интерпретация индекса PASI проводились согласно установленным нормам для клинических исследований [19, 20]. Ретроспективные данные получали путем выкопировки необходимых сведений из электронных историй болезни, персональных карт динамического наблюдения за пациентами и другой имеющейся медицинской документации.
Этическая экспертиза
Исследование было рассмотрено и одобрено локальным этическим комитетом (от 3 ноября 2020 г. № 04-2/2020) Центральной государственной медицинской академии Управления делами Президента Российской Федерации.
Статистический анализ
Принципы расчета размера выборки. Размер выборки предварительно не рассчитывался.
Методы статистического анализа данных. Статистический анализ данных с визуализацией результатов проводился с помощью пакета прикладных программ SPSS Statistics v. 23 (IBM, США). Описание количественных показателей осуществлялось с помощью приведения значений медианы и интерквартильного размаха. Сравнение количественных признаков между несколькими независимыми выборками (тремя и более) проводилось путем вычисления Н-критерия Краскела–Уоллиса. Показатель выживаемости ГИБТ указывался при помощи значений медианы и среднего ожидаемого времени получения биологического препарата с указанием 95%-го доверительного интервала (95%-й ДИ). Медианой (Me) выживаемости считалось время, за которое кумулятивная выживаемость достигает 50%. Качественные признаки были представлены в виде значения абсолютного количества с указанием процента от общего числа. Сравнение качественных признаков выполнялось с помощью построения таблиц сопряженности и расчета критерия χ² Пирсона. Продолжительность получения ГИБТ устанавливалась с помощью анализа выживаемости Каплана–Мейера с графическим отображением результатов посредством построения кривых, оценка межгрупповых различий осуществлялась с помощью логарифмического рангового теста. Выявление значимых предикторов отмены ГИБТ проводилось методом многофакторной регрессии Кокса с приведением полученных значений отношения рисков (hazard ratio, HR). Результаты проводимого статистического анализа считались значимыми при значениях p < 0,05.
Результаты
Объекты (участники) исследования
Всего в исследование было отобрано 430 случаев получения ГИБТ у пациентов в возрасте от 5 до 18 лет, страдающих вульгарным псориазом, из них 314 случаев было установлено в ходе ретроспективной части исследования, а 116 — в ходе проспективного наблюдения (рис. 1). Клинико-статистическая характеристика выделенных групп по получаемой ГИБП представлена в табл. 1.
Рис. 1. Блок-схема процесса отбора случаев получения генно-инженерной биологической терапии. Примечание. ГИБТ — генно-инженерная биологическая терапия; ГИБП — генно-инженерный биологический препарат.
Таблица 1. Клинико-статистическая характеристика исследуемых групп в зависимости от получаемой биологической терапии
Параметр | Этанерцепт (n = 111) | Адалимумаб (n = 122) | Устекинумаб (n = 116) | Секукинумаб (n = 81) | Критерии |
Пол (мужской), абс. (%) | 64 (57,7) | 67 (54,9) | 67 (57,8) | 46 (56,8) | χ² = 0,252 р = 0,968 |
Отягощенный анамнез, абс. (%) | 53 (47,7) | 64 (52,5) | 65 (56,0) | 50 (61,7) | χ² = 4,003 р = 0,261 |
Биологическая наивность, абс. (%) | 95 (85,6) | 69 (56,6) | 42 (36,2) | 29 (35,8) | χ² = 70,571 р<0,001 |
Ранняя инициация ГИБТ, абс. (%) | 53 (47,7) | 50 (41,0) | 38 (32,8) | 23 (28,4) | χ² = 9,445 р = 0,023 |
Индекс PASI (инициация), баллы, Me [Q1; Q3] | 13,9 12,4; 16,1] | χ² = 6,652 р = 0,084 | |||
Метаболический синдром, абс. (%) | 7 (6,3) | 6 (4,9) | 15 (12,9) | 10 (12,3) | χ² = 6,859 р = 0,076 |
ПсА, абс. (%) | 21 (18,9) | 31 (25,4) | 19 (16,3) | 43 (53,1) | χ² = 38,833 р < 0,001 |
ВЗК, абс. (%) | — | 17 (13,9) | 12 (10,3) | — | χ² = 0,716 р = 0,397 |
ПсА + МС, абс. (%) | 3 (2,7) | 3 (2,4) | 2 (1,7) | 4 (4,9) | χ² = 1,916 р = 0,589 |
Примечание. ГИБТ — генно-инженерная биологическая терапия; ВЗК — воспалительные заболевания кишечника; ПсА — псориатический артрит; МС — метаболический синдром.
Сформированные группы были однородны по половому признаку, частоте наличия у пациентов отягощенного семейного анамнеза, тяжести течения заболевания по индексу PASI и частоте наличия таких коморбидных патологий, как ВЗК (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), метаболический синдром (МС) и сочетание МС с ПсА. Статистически значимые отличия между группами наблюдались при сравнении количества бионаивных (ранее не получавших ГИБТ) пациентов и числа наблюдений, связанных с ранним назначением ГИБТ (< 2 лет с момента установления диагноза «вульгарный псориаз» до назначения первого биологического агента). Кроме того, изучаемые группы статистически значимо различались по частоте наличия у пациентов установленного диагноза ПсА.
Оценка ранее получаемой пациентом небиологической терапии в зависимости от получаемой ГИБП представлена в табл. 2.
Таблица 2. Распределение случаев в зависимости от ранее получаемой небиологической терапии с учетом назначенного биологического агента
Ранее получаемая небиологическая терапия | Этанерцепт (n = 111) | Адалимумаб (n = 122) | Устекинумаб (n = 116) | Секукинумаб (n = 81) | Критерии |
Отсутствовала, абс. (%) | 68 (61,3) | 80 (65,6) | 86 (74,1) | 58 (71,6) | χ² = 5,129 р = 0,162 |
Метотрексат < 6 мес, абс. (%) | 12 (10,8) | 6 (4,9) | 5 (4,3) | 3 (3,7) | χ² = 6,106 р = 0,106 |
Метотрексат > 6 мес, абс. (%) | 7 (6,3) | 14 (11,5) | 10 (8,6) | 11 (13,6) | χ² = 3,421 р = 0,331 |
Циклоспорин < 6 мес, абс. (%) | 3 (2,7) | 1 (0,8) | — | 2 (2,5) | χ² = 1,281 р = 0,527 |
Циклоспорин > 6 мес, абс. (%) | 11 (9,9) | 4 (3,3) | 6 (5,2) | 6 (7,4) | χ² = 4,769 р = 0,189 |
Ацитретин < 6 мес, абс. (%) | 4 (3,6) | 4 (3,3) | 1 (0,9) | — | χ² = 2,062 р = 0,356 |
Ацитретин > 6 мес, абс. (%) | 6 (5,4) | 4 (3,3) | 2 (1,7) | 1 (1,2) | χ² = 3,727 р = 0,292 |
Сульфасалазин < 6 мес, абс. (%) | — | 2 (1,6) | 1 (0,9) | — | χ² = 0,001 р = 0,964 |
Сульфасалазин > 6 мес, абс. (%) | — | 7 (5,7) | 5 (4,3) | — | χ² = 0,042 р = 0,836 |
Между исследуемыми группами не было установлено статистически значимой разницы частоты получения каждого из системных препаратов, относящихся к небиологическому лечению псориаза.
Интересные результаты были получены после оценки причин отмены проводимого биологического лечения (табл. 3).
Таблица 3. Частота случаев отмены генно-инженерной биологической терапии по соответствующим причинам в зависимости от получаемого биологического агента
Причина отмены ГИБТ | Этанерцепт (n = 72) | Адалимумаб (n = 63) | Устекинумаб (n = 35) | Секукинумаб (n = 28) | Критерии |
Первичная неэффективность, абс. (%) | 13 (11,7) | 8 (6,6) | 3 (2,6) | 1 (1,2) | χ² = 4,526 р = 0,209 |
Вторичная неэффективность, абс. (%) | 51 (45,9) | 45 (36,9) | 30 (25,9) | 25 (30,9) | χ² = 6,336 р = 0,096 |
Развитие нежелательных явлений, абс. (%) | 8 (7,2) | 10 (8,2) | 2 (1,7) | 2 (2,5) | χ² = 2,925 р = 0,403 |
Примечание. ГИБТ — генно-инженерная биологическая терапия.
Несмотря на отсутствие статистически значимых различий между выделенными группами ГИБТ, более высокая частота случаев отмены ГИБТ по всем трем причинам была характерна для биологических агентов из группы ингибиторов ФНО-α (адалимумаб и этанерцепт) по сравнению с ингибиторами IL-12/23 (устекинумаб) и IL-17 (секукинумаб). Стоит также отметить, что ГИБТ не была отменена в 232 (53,9%) случаях из 430, при этом 39 (35,1%) случаев наблюдались в группе терапии этанерцептом, 59 (48,4%) — адалимумабом, 81 (69,8%) — устекинумабом и 53 (65,4%) — секукинумабом.
Основные результаты исследования
Расчет показателя выживаемости ГИБТ на основании полученных в ходе исследования данных продемонстрировал статистически значимую (р < 0,001) более высокую продолжительность среднего ожидаемого времени получения биологической терапии в случае применения устекинумаба — 54,9 мес (Me — 58,0; 95%-й ДИ: 50,2; 59,6) по сравнению с другими изучаемыми в рамках исследования ГИБП (рис. 2).
Рис. 2. Кривые выживаемости генно-инженерной биологической терапии Каплана–Мейера в зависимости от биологического агента, получаемого пациентами. Примечание. ГИБТ — генно-инженерная биологическая терапия.
Самые низкие значения средней и медианы продолжительности получения ГИБТ были характерны для пациентов, получавших лечение этанерцептом, — 26,7 мес (Me — 26,0; 95%-й ДИ: 23,9; 29,6), при этом полученные значения также статистически значимо отличались от остальных изучаемых выборок. Показатели выживаемости терапии адалимумабом — 33,9 мес (Me — 35,0; 95%-й ДИ: 30,7; 37,1) и секукинумабом — 34,5 мес (Me — 36,0; 95%-й ДИ: 31,3; 37,8) — статистически значимо не отличались между собой (р = 0,387), что также прослеживается при визуальном анализе полученных кривых.
После чего были определены статистически значимые факторы, влияющие на рост кумулятивного риска отмены ГИБТ у детей, страдающих псориазом, с помощью многофакторного регрессионного анализа Кокса методом пошагового включения в уравнение предикторов в порядке убывания их объясняющей силы с построением скорректированных кривых выживаемости ГИБТ (рис. 3). На полученных скорректированных кривых визуально отмечается снижение значений медианы выживаемости терапии, особое внимание привлекают кривые выживаемости секукинумаба и устекинумаба, значительно отклонившиеся от своего первоначального положения, что демонстрирует важность изучения и прогнозирования влияния множественных факторов риска наступления ранней неэффективности ГИБТ при ее назначении.
Рис. 3. Скорректированные кривые выживаемости генно-инженерной биологической терапии Каплана–Мейера с учетом влияния статистически значимых предикторов отмены. Примечание. ГИБТ — генно-инженерная биологическая терапия.
Таким образом, были установлены следующие статистически значимые предикторы наступления ранней неэффективности ГИБТ:
- наличие отягощенного семейного анамнеза (HR = 3,861; p = 0,006);
- отсроченное назначение биологической терапии — > 2 лет с момента установления диагноза (HR = 1,447; p = 0,045);
- длительное (> 6 мес) предшествующее ГИБТ применение классических иммуносупрессантов (метотрексата — HR = 3,085; p < 0,001; циклоспорина — HR = 4,538; p < 0,001);
- наличие у пациента таких коморбидных патологий, как МС (HR = 3,947; p < 0,001), ПсА (HR = 2,337; p < 0,001);
- ВЗК (HR = 4,938; p = 0,001) и сочетания МС с ПсА (HR = 4,574; p < 0,001).
Дополнительные результаты исследования
Дополнительный анализ показателя выживаемости терапии в зависимости от выделенных подгрупп позволил установить, что половая принадлежность пациента статистически значимо не влияла на продолжительность получения биологической терапии (χ² = 2,102; p = 0,147). В свою очередь, статистически значимо более высокий показатель выживаемости ГИБТ характерен для бионаивных пациентов по сравнению с теми, кто ранее уже получал лечение биологическими препаратами (рис. 4).
Рис. 4. Кривые выживаемости терапии в зависимости от биологической наивности пациентов с учетом получаемого генно-инженерного биологического препарата у бионаивных пациентов (А) и пациентов, ранее получавших биологическую терапию (Б). Примечание. ГИБТ — генно-инженерная биологическая терапия.
Так, среднее значение ожидаемого времени эффективного использования пациентом этанерцепта в случае впервые получаемой биологической терапии составляет 27,7 мес по сравнению с 18,0 мес у пациентов, ранее получавших биологическое лечение. Для адалимумаба данные значения равняются соответственно 33,7 против 26,4 мес, для устекинумаба — 55,8 против 48,1 мес, а для секукинумаба — 36,2 против 30,6 мес.
Кроме того, было установлено, что лучшие показатели ожидаемой продолжительности получения пациентом ГИБТ наблюдаются при ее ранней инициации (< 2 лет после установления диагноза основного заболевания), тогда как отсроченная инициация ГИБТ при тяжелом течении заболевания (> 2 лет после установления диагноза «вульгарный псориаз») была связана со статистически значимо более низким показателем выживаемости терапии: соответственно 48,3 (95%-й ДИ: 43,8; 52,8) мес против 36,8 (95%-й ДИ: 33,3; 40,3) мес в общей выборке пациентов (χ² = 23,592; p < 0,001). При этом наиболее выраженное влияние данный фактор оказывал при назначении ГИБП из группы ингибиторов ФНО-α (для этанерцепта — χ² = 45,780; p < 0,001; для адалимумаба — χ² = 12,238; p < 0,001), чем при использовании пациентами устекинумаба (χ² = 0,659; p = 0,417) или секукинумаба (χ² = 1,775; p = 0,183) (табл. 4).
Таблица 4. Среднее значение и медиана выживаемости генно-инженерных биологических препаратов в зависимости от своевременности инициации биологической терапии
ГИБП | Своевременность инициации ГИБТ | Среднее ожидаемое время получения ГИБП, мес | Медиана, мес | |||
Значение | Стандартная ошибка | Границы 95%-го ДИ | ||||
Нижняя | Верхняя | |||||
Этанерцепт | Отсроченная | 17,836 | 1,437 | 15,019 | 20,653 | 15,000 |
Ранняя | 36,609 | 1,752 | 33,175 | 40,042 | 45,000 | |
Адалимумаб | Отсроченная | 28,944 | 1,940 | 25,142 | 32,746 | 31,000 |
Ранняя | 40,065 | 2,468 | 35,227 | 44,903 | 46,000 | |
Устекинумаб | Отсроченная | 53,402 | 3,123 | 47,282 | 59,522 | 58,000 |
Ранняя | 57,302 | 3,645 | 50,158 | 64,445 | 57,000 | |
Секукинумаб | Отсроченная | 31,878 | 1,547 | 28,845 | 34,911 | 34,000 |
Ранняя | 36,961 | 3,119 | 30,848 | 43,074 | — | |
Примечание. ГИБП — генно-инженерный биологический препарат; ГИБТ — генно-инженерная биологическая терапия; ДИ — доверительный интервал.
Другим важным фактором выступало наличие у пациента отягощенного семейного анамнеза по псориазу (χ² = 77,987; p < 0,001). Так, у пациентов, получавших этанерцепт и имевших отягощенный семейный анамнез, выживаемость терапии составляла 17,6 мес (Me — 18,0; 95%-й ДИ: 14,7; 20,5) по сравнению с 34,5 мес (Me — 38,0; 95%-й ДИ: 31,0; 38,0) у пациентов без семейной истории псориаза. При назначении адалимумаба данные показатели равнялись соответственно 26,7 мес (Me — 26,0; 95%-й ДИ: 22,9; 30,5) против 40,8 мес (Me — 51,0; 95%-й ДИ: 36,6; 45,1), устекинумаба — 45,2 мес (Me — 41,0; 95%-й ДИ: 39,4; 50,9) против 62,6 мес (95%-й ДИ: 56,9; 68,2) и секукинумаба — 30,3 мес (Me — 31,0; 95%-й ДИ: 26,4; 34,2) против 40,7 мес (95%-й ДИ: 36,4; 45,0), что наглядно отражено на рис. 5.
Рис. 5. Кривые выживаемости генно-инженерной биологической терапии в зависимости от наличия у пациента отягощенного семейного анамнеза по псориазу у пациентов без отягощенного анамнеза (А) и пациентов, имевших семейную историю псориаза (Б). Примечание. ГИБТ — генно-инженерная биологическая терапия.
Статистически значимое (χ² = 47,010; p < 0,001) снижение показателя выживаемости ГИБТ в общей выборке случаев при наличии у пациента коморбидных патологий представлено на рис. 6. Значения медианы и средней продолжительности ожидаемого времени получения ГИБТ с учетом наличия коморбидных патологий также были рассчитаны для каждого ГИБП, используемого в рамках исследования, по отдельности (табл. 5).
Рис. 6. Кривые выживаемости генно-инженерной биологической терапии в общей выборке случаев в зависимости от наличия у пациента коморбидных патологий (две коморбидности: сочетание псориатического артрита и метаболического синдрома). Примечание. ГИБТ — генно-инженерная биологическая терапия.
Таблица 5. Показатели выживаемости генно-инженерных биологических препаратов в зависимости от наличия у пациента определенных коморбидных патологий
ГИБП | Коморбидные патологии | Среднее ожидаемое время получения ГИБП, мес | Медиана, мес | |||
Значение | Стандартная ошибка | Границы 95%-го ДИ | ||||
Нижняя | Верхняя | |||||
Этанерцепт | Отсутствовали | 31,360 | 1,673 | 28,080 | 34,639 | 33,000 |
МС | 10,000 | 3,606 | 2,933 | 17,067 | 12,000 | |
ПсА | 19,321 | 2,091 | 15,223 | 23,420 | 16,000 | |
ПсА + МС | 7,143 | 1,724 | 3,763 | 10,522 | 6,000 | |
Адалимумаб | Отсутствовали | 36,687 | 2,236 | 32,305 | 41,069 | 40,000 |
МС | 16,000 | 3,307 | 9,519 | 22,481 | 16,000 | |
ПсА | 27,922 | 2,212 | 23,587 | 32,258 | 31,000 | |
ПсА + МС | 15,000 | 5,774 | 3,684 | 26,316 | 20,000 | |
ВЗК | 33,059 | 2,226 | 28,696 | 37,422 | 37,000 | |
Устекинумаб | Отсутствовали | 64,865 | 2,236 | 60,482 | 69,248 | — |
МС | 39,385 | 2,782 | 33,933 | 44,838 | 42,000 | |
ПсА | 34,812 | 2,420 | 30,068 | 39,556 | 37,000 | |
ПсА + МС | 32,000 | - | 32,000 | 32,000 | 32,000 | |
ВЗК | 25,000 | 2,278 | 20,535 | 29,465 | 26,000 | |
Секукинумаб | Отсутствовали | 39,315 | 2,915 | 33,602 | 45,027 | — |
МС | 26,667 | 1,892 | 22,959 | 30,374 | 26,000 | |
ПсА | 34,512 | 2,230 | 30,141 | 38,883 | 36,000 | |
ПсА + МС | 29,500 | 2,165 | 25,256 | 33,744 | — | |
Примечание. ГИБП — генно-инженерный биологический препарат; ДИ — доверительный интервал; ВЗК — воспалительные заболевания кишечника; ПсА — псориатический артрит; МС — метаболический синдром.
Установлено, что применение этанерцепта на фоне имеющегося у пациента МС (p < 0,001) статистически значимо снижало выживаемость терапии, наряду с наличием ПсА (p < 0,001), при котором также наблюдалось статистически значимое уменьшение продолжительности получения биологического агента по сравнению с продолжительностью ГИБТ у пациентов, не имевших коморбидных патологий. Адалимумаб продемонстрировал аналогичную этанерцепту динамику показателя выживаемости на фоне наличия МС (p < 0,001), однако снижение среднего ожидаемого времени получения ГИБТ на фоне наличия ПсА (p = 0,020) было менее выраженным, чем при получении этанерцепта. Стоит отметить, что при наличии у пациента сопутствующей патологии из группы ВЗК выживаемость адалимумаба статистически значимо не отличалась от показателя, установленного в случаях его применения у пациентов, не имевших каких-либо коморбидных заболеваний (p = 0,634).
Использование устекинумаба на фоне коморбидных патологий во всех случаях было связано со статистически значимым (p < 0,001) снижением показателя выживаемости, особенно выраженного при наличии у пациента ВЗК, но, несмотря на это, для устекинумаба была характерна наибольшая продолжительность получения ГИБТ при установленном диагнозе МС из всех исследуемых ГИБП. Терапия секукинумабом демонстрировала лучший показатель выживаемости у пациентов с ПсА, статистически значимо не отличающийся от соответствующего показателя, установленного в выборке пациентов без коморбидных состояний (p = 0,195). Тогда как в случае диагностированного у пациента МС отмечалось статистически значимое (p = 0,007) снижение продолжительности получения ГИБП, которое, в свою очередь, было статистически значимо выше (p < 0,001) показателей, описанных при применении ингибиторов ФНО-α (адалимумаба и этанерцепта).
Немаловажное значение для показателя выживаемости терапии имели предшествующая небиологическая терапия и ее длительность: χ² = 43,715; p < 0,001 (рис. 7).
Рис. 7. Кривые выживаемости генно-инженерной биологической терапии в зависимости от ранее получаемого небиологического системного лечения. Примечание. ГИБТ — генно-инженерная биологическая терапия.
Было установлено, что длительное (> 6 мес) и краткосрочное (< 6 мес) предшествующее ГИБТ лечение пациента сульфасалазином (соответственно p = 0,683 и p = 0,837) и ацитретином (соответственно p = 0,436 и p = 0,276), а также краткосрочное назначение метотрексата (p = 0,158) и циклоспорина (p = 0,124) не оказывают статистически значимое влияние на выживаемость ГИБП по сравнению с показателем, полученным у пациентов без какого-либо предшествующего ГИБТ системного лечения. Тогда как статистически значимое снижение выживаемости оказывало ранее проводимое длительное лечение метотрексатом (р = 0,002) или циклоспорином (p < 0,001) (табл. 6).
Таблица 6. Среднее значение и медиана выживаемости генно-инженерных биологических препаратов в зависимости от ранее проводимого небиологического лечения
ГИБП | Ранее получаемая небиологическая терапия | Среднее ожидаемое время получения ГИБП, мес | Медиана, мес | |||
Значение | Стандартная ошибка | Границы 95%-го ДИ | ||||
Нижняя | Верхняя | |||||
Этанерцепт | Отсутствовала | 25,475 | 2,063 | 21,431 | 29,519 | 23,000 |
Метотрексат > 6 мес | 20,143 | 2,558 | 15,129 | 25,157 | 20,000 | |
Циклоспорин > 6 мес | 16,909 | 1,755 | 13,469 | 20,349 | 17,000 | |
Адалимумаб | Отсутствовала | 33,107 | 1,966 | 29,253 | 36,962 | 35,000 |
Метотрексат > 6 мес | 23,611 | 3,162 | 17,414 | 29,808 | 27,000 | |
Циклоспорин > 6 мес | 20,250 | 6,019 | 8,453 | 32,047 | 21,000 | |
Устекинумаб | Отсутствовала | 58,391 | 2,773 | 52,956 | 63,825 | — |
Метотрексат > 6 мес | 34,869 | 3,825 | 27,373 | 42,365 | 39,000 | |
Циклоспорин > 6 мес | 43,000 | 6,190 | 30,867 | 55,133 | 44,000 | |
Секукинумаб | Отсутствовала | 37,018 | 1,896 | 33,303 | 40,734 | 40,000 |
Метотрексат > 6 мес | 27,364 | 3,927 | 19,667 | 35,060 | 36,000 | |
Циклоспорин > 6 мес | 20,917 | 4,191 | 12,702 | 29,131 | 26,000 | |
Примечание. ГИБП — генно-инженерный биологический препарат; ДИ — доверительный интервал.
Нежелательные явления
Было установлено 22 случая развития серьезных нежелательных явлений на фоне получения пациентами детского возраста биологической терапии, которые привели к отмене применяемой ГИБП. Наблюдалось 6 случаев развития у пациента болезни Крона de novo при использовании этанерцепта (парадоксальная реакция), что требовало переключения пациента на терапию инфликсимабом или адалимумабом, реже проводилась смена препарата на устекинумаб в комбинации с приемом сульфасалазина. Данное серьезное нежелательное явление в единичных случаях наблюдалось при ГИБТ адалимумабом (1 случай) и секукинумабом (1 случай). Другим серьезным нежелательным явлением, которое привело к отмене ГИБП секукинумабом, был рецидивирующий кандидоз слизистой рта, рефрактерный к терапии флуконазолом (пациент также страдал сахарным диабетом 1 типа), после отмены биологического агента и терапии позаконазолом наблюдалось полное разрешение кандидоза. Также в случаях применения адалимумаба и этанерцепта были установлены 2 случая дебюта туберкулезной инфекции: вероятнее всего, в результате реактивации имевшегося латентного туберкулеза, кроме того, оба пациента ранее находились на длительном лечении системными иммунодепрессантами (метотрексатом и циклоспорином). Также было установлено повышение уровня печеночных трансаминаз > 3 норм на фоне применения этанерцепта (1 случай) и адалимумаба (8 случаев) у пациентов без сопутствующего лечения гепатотоксичными препаратами. Стоит также отметить, что в 5 случаях из 9 у пациентов был установлен диагноз МС. Серьезными нежелательными явлениями, выявленными при использовании устекинумаба, были манифестация ПсА с выраженным дактилитом пальцев кистей рук и пустулизация вульгарного псориаза, расцененная как парадоксальный пустулезный псориаз, индуцированный устекинумабом.
В рамках данной работы на фоне биологической терапии вульгарного псориаза у детей не было зарегистрировано ни одного случая развития лимфопролиферативных и других онкологических заболеваний.
Обсуждение
Резюме результатов исследования
На показатель выживаемости ГИБТ псориаза у детей оказывает влияние множество факторов, в том числе биологическая наивность, наличие отягощенного семейного анамнеза, своевременная инициация биологической терапии, длительное предшествующее ГИБТ применение метотрексата или циклоспорина, а также наличие у пациента коморбидных патологий. Лучшая средняя продолжительность эффективного использования ГИБТ наблюдается у бионаивных пациентов без коморбидных патологий, которым была проведена ранняя (< 2 лет с момента установления диагноза «псориаз» тяжелого течения) инициация ГИБП устекинумабом без предшествующего длительного (> 6 мес) лечения «классическими» иммуносупрессантами (метотрексатом, циклоспорином). Назначение биологического препарата адалимумаб в случае наличия у пациента с псориазом сопутствующего ВЗК и препарата секукинумаб при наличии у пациента установленного диагноза ПсА — наиболее предпочтительные варианты терапии, позволяющие добиться лучших показателей выживаемости ГИБТ.
Обсуждение результатов исследования
В приведенном исследовании наиболее высокая продолжительность получения ГИБТ у детей, страдающих псориазом, была установлена при использовании устекинумаба, самая низкая — этанерцепта, показатели выживаемости адалимумаба и секукинумаба статистически значимо не отличались друг от друга и занимали промежуточное положение. Что несколько отличается от результатов зарубежных авторов, оценивающих выживаемость ГИБП во взрослой популяции на основании данных регистра BADBIR, где демонстрируются значения выживаемости препарата секукинумаб, сопоставимые с устекинумабом, однако эти результаты получены за годовой период наблюдения, тогда как в нашем исследовании имеются наблюдения использования секукинумаба сроком более двух лет [21]. Несмотря на то что сравниваемая работа использовала более короткий промежуток времени для оценки и сравнения выживаемости ГИБП, мы допускаем предположение о том, что выживаемость препарата секукинумаб действительно может быть намного выше, чем у адалимумаба, однако не является сопоставимой с показателями устекинумаба в долгосрочной перспективе (причины данного предположения детально описаны в разделе «Ограничения исследования»). Формирование таблиц дожития по имеющимся у нас данным указывало на кумулятивную выживаемость пациентов, использующих устекинумаб или секукинумаб, составляющую > 95% за период наблюдения, равный 12 мес, тогда как у адалимумаба данный показатель составлял приблизительно 86,1%. Однако к 24-му мес лечения кумулятивная выживаемость адалимумаба составила 70,5%; секукинумаба — 76,7; а устекинумаба — 92,6%. В связи с этим также заслуживают внимания приведенные в работе А. Egeberg et al. сведения, указывающие, что показатели выживаемости ГИБТ секукинумабом аналогичны таковым при лечении адалимумабом у пациентов с ПсА [22]. Это также может объяснять полученные нами данные, поскольку 53,1% случаев использования секукинумаба были связаны с наличием у пациентов сопутствующего ПсА, а применение адалимумаба на фоне имеющегося у пациента ПсА составило 25,4%. Учитывая значительное снижение выживаемости терапии устекинумабом при наличии у пациентов сопутствующего ПсА, приведенное в нашем исследовании, мы также можем сделать вывод о том, что в подобной клинической ситуации выживаемость секукинумаба действительно будет сопоставима или даже превосходить значения устекинумаба.
Влияние коморбидных патологий на показатель выживаемости — спорная тема, по поводу которой нет единого, четко сформированного мнения; кроме того, большинство имеющихся исследований проведено на популяции взрослых пациентов с псориазом. Так, A. Jacobi et al. указывают на негативное влияние МС на выживаемость ГИБТ, однако у пациентов с ПсА авторы наблюдали более высокие показатели выживаемости ГИБТ по сравнению с остальной выборкой, что было связано, по мнению исследователей, с лучшей комплаентностью данной категории пациентов [23]. Более длительное использование ГИБП при наличии ПсА, наряду с отсутствием значимого влияния на выживаемость биологической терапии, также было резюмировано в ряде других исследований [21, 24, 25]. В противоположность этому в некоторых работах отмечается снижение как выживаемости, так и терапевтического ответа ГИБТ у пациентов с сопутствующим ПсА и подчеркивается более высокая потребность в замене ГИБП в долгосрочной перспективе [26–28]. Наши наблюдения демонстрируют, что наличие коморбидных патологий выступает фактором риска ранней отмены ГИБТ (предиктор отмены) и отрицательно влияет на выживаемость биологических агентов. Однако важное значение имеет использование конкретной ГИБП при наличии определенной коморбидной патологии. Так, выраженное снижение продолжительности терапии наблюдалось при ВЗК на фоне лечения устекинумабом, тогда как использование адалимумаба, напротив, не сопровождалось статистически значимыми изменениями значений выживаемости. Ожидаемая продолжительность получения секукинумаба значимо не изменялась при наличии у пациента с ПсА по сравнению с использованием этанерцепта, адалимумаба и устекинумаба, в случае которых отмечалось снижение выживаемости терапии, при этом у адалимумаба снижение было менее выраженным по сравнению с остальными указанными биологическими агентами. Метаболический синдром был связан с низкой выживаемость всех ГИБП, но более выраженное негативное влияние данный фактор оказывал при терапии ингибиторами ФНО-α (адалимумабом, этанерцептом), чем в случаях использования устекинумаба и секукинумаба.
Также интересны результаты, касающиеся своевременного (< 2 лет после установления диагноза) назначенная ГИБТ, которые связаны с лучшими показателями продолжительности ожидаемого получения ГИБП до наступления отмены по сравнению с отсроченной инициацией (> 2 лет после установления диагноза). При этом более выраженное влияние на указанные показатели биологической терапии наблюдается при назначении ингибиторов ФНО-α, тогда как секукинумаб и устекинумаб менее зависимы от данного параметра и демонстрируют отличные показатели выживаемости даже при отсроченном назначении биологического лечения. Возможным объяснением данных наблюдений является наличие при длительном стаже псориаза сформированного в коже пула Т-клеток памяти и сохранение патологической экспрессии провоспалительных цитокинов — феномен «молекулярного рубца», который незначительно нормализуется при лечении ингибиторами ФНО-α, тогда как применение устекинумаба и секукинумаба, значимо снижающих остаточные уровни провоспалительных цитокинов и подавляющих резидентные Т-клетки памяти в пораженной коже, обеспечивает более стабильную иммунологическую среду в местах прежних высыпаний вне зависимости от продолжительности заболевания [29–31]. Некоторые работы демонстрируют влияние на выживаемость ГИБТ половой принадлежности пациента, выделяя женский пол в роли фактора риска ранней отмены биологического лечения [25, 32, 33]. Наше исследование не обнаружило статистически значимой разницы между мужским и женским полом при проведении анализа выживаемости ГИБТ. Кроме того, нами был определен такой статистически значимый предиктор отмены ГИБТ, как наличие у пациента отягощенного семейного анамнеза, что может быть связано с более тяжелым течением заболевания из-за ранней манифестации и отсроченного назначения биологического лечения (68,8% случаев пациентов с отягощенным анамнезом из нашей выборки). Имеются исследования, указывающие на тот факт, что длительная предшествующая терапия классическими иммуносупрессивными препаратами является достоверно значимым предиктором более раннего прекращения ГИБТ [34]. Это было подтверждено в ходе нашей работы: было установлено, что применение циклоспорина или метотрексата более 6 мес до назначения ГИБТ у пациента детского возраста, страдающего псориазом, связано с более низкой продолжительностью получения биологической терапии. Наиболее вероятной причиной данных наблюдений является факт отсроченного назначения таким пациентам необходимого им биологического лечения в результате длительно проводимого малоэффективного лечения небиологическими системными препаратами.
Ограничения исследования
Большая часть данных была собрана ретроспективно. Показатели выживаемости секукинумаба в работе могут быть несколько занижены, чем его реальные значения, поскольку препарат в большинстве случаев (64,2%) был назначен пациентам, которые ранее уже получали ГИБТ (использовался в качестве второй-третьей линии терапии), также данный биологический агент официально стал применяться у детей относительно недавно по сравнению с остальными ГИБП, использованными в рамках исследования, поэтому он имеет малый период наблюдения (65,4% случаев применения цензурированы, терапия не была отменена). Многие пациенты получали сопутствующую терапию небиологическими препаратами, влияние которых на показатель выживаемости также необходимо изучить более детально для каждого ГИБП в отдельности.
Заключение
Полученные наблюдения указывают на нецелесообразность длительного иммуносупрессивного лечения небиологическими препаратами и необходимость раннего назначения ГИБТ, при этом недостаточная эффективность проводимого лечения метотрексатом или циклоспорином в течение 6 мес является показанием для назначения биологической терапии. При наличии у пациента отягощенного семейного анамнеза, а также стажа болезни более двух лет с момента установления диагноза псориаза для выбора в качестве препаратов первой линии ГИБТ предпочтительными у детей являются устекинумаб или секукинумаб, демонстрирующие более продолжительный срок эффективного лечения в данных клинических ситуациях. Это утверждение справедливо и для пациентов, страдающих псориазом на фоне МС: применение устекинумаба и секукинумаба связано с большей продолжительностью эффективного лечения и меньшим риском развития нежелательного явления в виде подъема печеночных трансаминаз по сравнению с ингибиторами ФНО-α (адалимумабом, этанерцептом). При наличии активной болезни Крона для лечения псориаза наиболее рекомендованный вариант терапии — применение адалимумаба с последующим возможным переключением на устекинумаб (при необходимости). Препаратом выбора при установленном пациенту диагнозе ПсА является секукинумаб, назначение которого не сопровождается статистически значимым снижением значений показателя выживаемости терапии.
Нам все еще предстоит изучить влияние на выживаемость ГИБТ сопутствующей небиологической терапии и ранее использованных биологических агентов (влияние предшествующей линии биологической терапии). Эти данные в совокупности с уже имеющимися результатами позволят составить рациональные и научно обоснованные рекомендации для оптимальных вариантов замены ГИБП с целью сохранения максимальной эффективности и продолжительности применения биологической терапии у детей, страдающих псориазом. Именно такой подход позволит предупредить и спрогнозировать развитие ранней неэффективности и отмены биологической терапии, а также добиться своевременного достижения длительной ремиссии заболевания и повышения качества жизни пациентов детского возраста.
Дополнительная информация
Источник финансирования. Исследования выполнены, рукопись подготовлена и публикуется за счет финансирования по месту работы авторов.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
Участие авторов. Н.Н. Мурашкин – подготовка материала, проверка и правка рукописи, одобрение направления работы на публикацию; Р.А. Иванов — сбор данных, статистический анализ, подготовка материала, оформление публикации. Все авторы статьи внесли существенный вклад в организацию и проведение исследования, прочли и одобрили окончательную версию рукописи перед публикацией.
Supplementary files
