Эпигенетика болезни Фридрейха: метилирование области экспансии (GAA)n-повторов гена FXN

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Болезнь Фридрейха (БФ) ― самая частая форма среди наследственных атаксий, в большинстве случаев связанная с гомозиготной экспансией GAA-повторов в 1-м интроне гена FXN. Метилирование данного гена может играть большую роль в патогенезе БФ. Цель — изучить паттерн метилирования CpG-сайтов, фланкирующих область GAA-повторов гена FXN у пациентов с БФ и их родственников с гетерозиготным носительством GAA-экспансии, а также его взаимосвязь с клиническими особенностями заболевания. Методы. Исследованы образцы ДНК пациентов с БФ (n=18), их родственников с гетерозиготным носительством GAA-экспансии (n=12) и здоровых добровольцев группы контроля (n=15). Паттерн метилирования определяли методом прямого секвенирования после бисульфитной обработки. Результаты. Всего проанализировано 18 CpG-сайтов в UP-GAA области гена (до GAA-повторов) и 12 сайтов в DOWN-GAA области (после GAA-повторов). В UP-GAA области наблюдался более высокий уровень метилирования CpG-сайтов для БФ по сравнению с контрольной группой (р<0,05), а в DOWN-GAA области ― снижение среднего уровня метилирования для БФ по сравнению с контролем (р<0,05). Анализ степени метилирования UP-GAA области у пациентов с БФ по сравнению с контролем выявил гиперметилирование по 15 CpG-сайтам из 18 (р<0,05). Наибольшие различия в уровне метилирования в UP-GAA области наблюдались для CpG-сайтов 50–54, 57 и 58. Напротив, в DOWN-GAA области в контрольной группе практически все CpG-сайты были метилированы полностью, а в группе БФ уровень метилирования был статистически значимо меньше (р<0,05). Выявлена прямая корреляция усредненного процента метилирования для UP-GAA области с длиной более длинного экспандированного аллеля при БФ (r=0,63; p=0,03) и отсутствие корреляций для DOWN-GAA области. У гетерозиготных носителей выявлена аналогичная прямая корреляция в UP-GAA области для CpG-сайта 50 (r=0,77; p=0,04), тогда как в DOWN-GAA области наблюдалась обратная зависимость метилирования от числа GAA-повторов в экспандированном аллеле (r=-0,83, p=0,02). Выявлена отрицательная корреляционная связь между гиперметилированием отдельных CpG-сайтов в UP-GAA области и возрастом дебюта заболевания (р<0,05). Заключение. В работе выявлено гиперметилирование UP-GAA области и гипометилирование DOWN-GAA области у пациентов с БФ по сравнению с контрольной группой, что определяется длиной GAA-экспансии и оказывает непосредственное влияние на возраст дебюта заболевания.

Об авторах

Наталья Юрьевна Абрамычева

Научный центр неврологии

Email: nataabr@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-9419-1159

Кандидат биологических наук.

125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80.

SPIN-код: 6888-6008

Россия

Екатерина Юрьевна Федотова

Научный центр неврологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: ekfedotova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8070-7644

Кандидат медицинских наук.

125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80, тел.: +7 (495) 490-21-03.

SPIN-код: 3466-2212

Россия

Евгений Петрович Нужный

Научный центр неврологии

Email: enuzhny@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3179-7668

125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80.

SPIN-код: 5571-3386 Россия

Наталья Сергеевна Николаева

Научный центр неврологии

Email: nikolaeva.n0211@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4813-9912

125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80.

SPIN-код: 1604-1680 Россия

Сергей Анатольевич Клюшников

Научный центр неврологии

Email: sergeklyush@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8752-7045

Кандидат медицинских наук.

125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80.

SPIN-код: 1769-2262

Россия

Маргарита Владимировна Ершова

Научный центр неврологии

Email: mvedoc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8188-5140

Кандидат медицинских наук.

125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80.

SPIN-код: 9922-0883

Россия

Александр Сергеевич Танас

Медико-генетический научный центр

Email: tanas80@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2177-6743

Кандидат биологических наук.

Москва.

SPIN-код: 2947-7067

Россия

Сергей Николаевич Иллариошкин

Научный центр неврологии

Email: snillario@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2704-6282

Доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН, профессор.

125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80.

SPIN-код: 8646-9426

Россия

Список литературы

  1. Campuzano V, Montermini L, Molto MD, et al. Friedreich’s ataxia: autosomal recessive disease caused by an intronic GAA triplet repeat expansion. Science. 1996;271(5254):1423−1427. doi: 10.1126/science.271.5254.1423.
  2. Delatycki MB, Williamson R, Forrest SM. Friedreich ataxia: an overview. J Med Genet. 2000;37(1):1−8. doi: 10.1136/jmg.37.1.1.
  3. Иллариошкин С.Н., Ершова М.В. Атаксия Фридрейха. В кн.: Наследственные атаксии и параплегии. / Под ред. Иллариошкина С.Н., Руденской Г.Е., Ивановой-Смоленской И.А., и др. ― М.: МЕДпресс-информ; 2006. ― С. 49−113.
  4. Pandolfo M. The molecular basis of Friedreich ataxia. Adv Exp Med Biol. 2002;516:99−118. doi: 10.1007/978-1-4615-0117-6_5.
  5. Burk K. Friedreich ataxia: current status and future prospects. Cerebellum Ataxias. 2017;(4):4. doi: 10.1186/s40673-017-0062-x.
  6. Hanauer A, Chery M, Fujita R, et al. The Friedreich ataxia gene is assigned to chromosome 9q13-q21 by mapping of tightly linked markers and shows linkage disequilibrium with D9S15. Am J Hum Genet. 1990;46(1):133−137.
  7. Campuzano V, Montermini L, Lutz Y, et al. Frataxin is reduced in Friedreich ataxia patients and is associated with mitochondrial membranes. Hum Mol Genet. 1997;6(11):1771–1780. doi: 10.1093/hmg/6.11.1771.
  8. Bidichandani SI, Ashizawa T, Patel PI. The GAA tripletrepeat expansion in Friedreich ataxia interferes with transcription and may be associated with an unusual DNA structure. Am J Hum Genet. 1998;62(1):111–121. doi: 10.1086/301680.
  9. Rouault TA, Tong WH. Iron-sulphur cluster biogenesis and mitochondrial iron homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2005;6(4):345–351. doi: 10.1038/nrm1620.
  10. Li K, Besse EK, Ha D, et al. Iron-dependent regulation of frataxin expression: implications for treatment of Friedreich ataxia. Hum Mol Genet. 2008;17(15):2265–2273. doi: 10.1093/hmg/ddn127.
  11. Hughes JT, Brownell B, Hewer RL. The peripheral sensory pathway Friedreich’s ataxia. An examination by light and electron microscopy of the posterior nerve roots, posterior root ganglia, and peripheral sensory nerves in cases of Friedreich’s ataxia. Brain. 1968;91(4):803−818. doi: 10.1093/brain/91.4.803.
  12. Murayama S, Bouldin TW, Suzuki K. Pathological study of corticospinal-tract degeneration in Friedreich’s ataxia. Neuropathol Appl Neurobiol. 1992;18(1):81−86. doi: 10.1111/j.1365-2990.1992.tb00766.x.
  13. Filla A, De Michele G, Cavalcanti F, et al. The relationship between trinucleotide (GAA) repeat length and clinical features in Friedreich ataxia. Am J Hum Genet. 1996;59(3):554–560.
  14. Santoro L, De Michele G, Perretti A, et al. Relation between trinucleotide GAA repeat length and sensory neuropathy in Friedreich’s ataxia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;66(1):93–96. doi: 10.1136/jnnp.66.1.93.
  15. Иллариошкин С.Н., Ершова М.В., Клюшников С.А., и др. Спастическая атаксия как редкий клинический вариант болезни Фридрейха // Неврологический журнал. ― 2000. ― Т.5. ― №1 ― С. 40−43.
  16. Иллариошкин С.Н., Ершова М.В., Багыева Г.Х., и др. Атипичные фенотипы болезни Фридрейха: ДНК-анализ и клинико-генетические сопоставления // Медицинская генетика. ― 2004. ― Т.3. ― №1 ― С. 36−42.
  17. Ozanne SE, Constancia M. Mechanisms of disease: the developmental origins of disease and the role of the epigenotype. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3(7):539–546. doi: 10.1038/ncpendmet0531.
  18. Margueron R, Reinberg D. Chromatin structure and the inheritance of epigenetic information. Nat Rev Genet. 2010;11(4):285–296. doi: 10.1038/nrg2752.
  19. Urdinguio RG, Sanchez-Mut JV, Esteller M. Epigenetic mechanisms in neurological diseases: genes, syndromes, and therapies. Lancet Neurol. 2009;8(11):1056–1072. doi: 10.1016/S1474-4422(09)70262-5.
  20. Holliday R, Pugh JE. DNA modification mechanisms and gene activity during development. Science. 1975;187(4173):226–232. doi: 10.1126/science.1111098.
  21. Li E, Bestor TH, Jaenisch R. Targeted mutation of the DNA methyltransferase gene results in embryonic lethality. Cell. 1992;69(6):915–926. doi: 10.1016/0092-8674(92)90611-f.
  22. Dhasarathy A, Wade PA. The MBD protein family-reading an epigenetic mark? Mutat Res. 2008;647(1−2):39–43. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2008.07.007.
  23. Shen L, Kondo Y, Guo Y, et al. Genomewide profiling of DNA methylation reveals a class of normally methylated CpG island promoters. PLoS Genet. 2007;3(10):2023–2036. doi: 10.1371/journal.pgen.0030181.
  24. Robertson KD. DNA methylation and human disease. Nat Rev Genet. 2005;6(8):597–610. doi: 10.1038/nrg1655.
  25. Herman D, Jenssen K, Burnett R, et al. Histone deacetylase inhibitors reverse gene silencing in Friedreich’s ataxia. Nat Chem Biol. 2006;2(10):551–558. doi: 10.1038/nchembio815.
  26. Libri V, Yandim C, Athanasopoulos S, et al. Epigenetic and neurological effects and safety of high-dose nicotinamide in patients with Friedreich’s ataxia: an exploratory, open-label, dose-escalation study. Lancet. 2014;384(9942):504–513. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60382-2.
  27. Evans-Galea MV, Carrodus N, Rowley SM, et al. FXN methylation predicts expression and clinical outcome in Friedreich ataxia. Ann Neurol. 2012;71(4):487–497. doi: 10.1002/ana.22671.
  28. De Jaco A, Camp S, Taylor P. Influence of the 5’ intron in the control of acetylcholinesterase gene expression during myogenesis. Chem Biol Interact. 2005;157−158:372–373. doi: 10.1016/j.cbi.2005.10.058.
  29. Lee JG, Dahi S, Mahimkar R, et al. Intronic regulation of matrix metalloproteinase-2 revealed by in vivo transcriptional analysis in ischemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(45):16345–16350. doi: 10.1073/pnas.0508085102.
  30. Greene E, Mahishi L, Entezam L, et al. Repeat-induced epigenetic changes in intron 1 of the frataxin gene and its consequences in Friedreich ataxia. Nucleic Acids Research. 2007;35(10):3383–3390. doi: 10.1093/nar/gkm271.
  31. Baralle M, Pastor T, Bussani E, et al. Influence of Friedreich ataxia GAA noncoding repeat expansions on pre-mRNA processing. Am J Hum Genet. 2008;83(1):77–88. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.06.018.
  32. Al-Mahdawi S, Pinto RM, Ismail O, et al. The Friedreich ataxia GAA repeat expansion mutation induces comparable epigenetic changes in human and transgenic mouse brain and heart tissues. Hum Mol Genet. 2008;17(5):735–746. doi: 10.1093/hmg/ddm34.
  33. Evans-Galea MV, Lockhart PJ, Galea CA, et al. Beyond loss of frataxin: the complex molecular pathology of Friedreich ataxia. Discov Med. 2014;17(91):25−35.
  34. Pandolfo M. Friedreich ataxia. Arch Neurol. 2008;65(10):1296−1303. doi: 10.1001/archneur.65.10.1296.
  35. Yandim C, Natisvili T, Festenstein R. Gene regulation and epigenetics in Friedreich’s ataxia. J Neurochem. 2013;126(Suppl 1):21−42. doi: 10.1111/jnc.12254.
  36. Li K, Singh A, Crooks DR, et al. Expression of human frataxin is regulated by transcription factors SRF and TFAP2. PLos One. 2010;5(8):e12286. doi: 10.1371/journal.pone.0012286.
  37. Serrano M. Epigenetic cerebellar disease. Hand Clin Neurol. 2018;155:227−244. doi: 10.1016/B978-0-444-64189-2.00015-9.
  38. Castaldo I, Pinelli M, Monticelli A, et al. DNA methylation in intron 1 of the frataxin gene is related to GAA repeat length and age of onset in Friedreich ataxia patients. J Med Genet. 2008;45(12):808–812. doi: 10.1136/jmg.2008.058594.
  39. Illarioshkin SN, Bagieva GKh, Klyushnikov SA, et al. Different phenotypes of Friedreich’s ataxia within one “pseudo-dominant” genealogy: relationships between trinucleotide (GAA) repeat lengths and clinical features. Eur J Neurol. 2000;7:535−540. doi: 10.1046/j.1468-1331.2000.t01-1-00113.x.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Издательство "Педиатръ", 2019



Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах