Preview

Вестник Российской академии медицинских наук

Расширенный поиск
Доступ открыт Открытый доступ  Доступ закрыт Доступ платный или только для Подписчиков

Эпигенетика болезни Фридрейха: метилирование области экспансии (GAA)n-повторов гена FXN

https://doi.org/10.15690/vramn1099

Полный текст:

Аннотация

Обоснование. Болезнь Фридрейха (БФ) ― самая частая форма среди наследственных атаксий, в большинстве случаев связанная с гомозиготной экспансией GAA-повторов в 1-м интроне гена FXN. Метилирование данного гена может играть большую роль в патогенезе БФ. Цель — изучить паттерн метилирования CpG-сайтов, фланкирующих область GAA-повторов гена FXN у пациентов с БФ и их родственников с гетерозиготным носительством GAA-экспансии, а также его взаимосвязь с клиническими особенностями заболевания. Методы. Исследованы образцы ДНК пациентов с БФ (n=18), их родственников с гетерозиготным носительством GAA-экспансии (n=12) и здоровых добровольцев группы контроля (n=15). Паттерн метилирования определяли методом прямого секвенирования после бисульфитной обработки. Результаты. Всего проанализировано 18 CpG-сайтов в UP-GAA области гена (до GAA-повторов) и 12 сайтов в DOWN-GAA области (после GAA-повторов). В UP-GAA области наблюдался более высокий уровень метилирования CpG-сайтов для БФ по сравнению с контрольной группой (р<0,05), а в DOWN-GAA области ― снижение среднего уровня метилирования для БФ по сравнению с контролем (р<0,05). Анализ степени метилирования UP-GAA области у пациентов с БФ по сравнению с контролем выявил гиперметилирование по 15 CpG-сайтам из 18 (р<0,05). Наибольшие различия в уровне метилирования в UP-GAA области наблюдались для CpG-сайтов 50–54, 57 и 58. Напротив, в DOWN-GAA области в контрольной группе практически все CpG-сайты были метилированы полностью, а в группе БФ уровень метилирования был статистически значимо меньше (р<0,05). Выявлена прямая корреляция усредненного процента метилирования для UP-GAA области с длиной более длинного экспандированного аллеля при БФ (r=0,63; p=0,03) и отсутствие корреляций для DOWN-GAA области. У гетерозиготных носителей выявлена аналогичная прямая корреляция в UP-GAA области для CpG-сайта 50 (r=0,77; p=0,04), тогда как в DOWN-GAA области наблюдалась обратная зависимость метилирования от числа GAA-повторов в экспандированном аллеле (r=-0,83, p=0,02). Выявлена отрицательная корреляционная связь между гиперметилированием отдельных CpG-сайтов в UP-GAA области и возрастом дебюта заболевания (р<0,05). Заключение. В работе выявлено гиперметилирование UP-GAA области и гипометилирование DOWN-GAA области у пациентов с БФ по сравнению с контрольной группой, что определяется длиной GAA-экспансии и оказывает непосредственное влияние на возраст дебюта заболевания.

Об авторах

Наталья Юрьевна Абрамычева
Научный центр неврологии
Россия

Кандидат биологических наук.

125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80.

SPIN-код: 6888-6008



Екатерина Юрьевна Федотова
Научный центр неврологии
Россия

Кандидат медицинских наук.

125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80, тел.: +7 (495) 490-21-03.

SPIN-код: 3466-2212



Евгений Петрович Нужный
Научный центр неврологии
Россия

125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80.

SPIN-код: 5571-3386


Наталья Сергеевна Николаева
Научный центр неврологии
Россия

125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80.

SPIN-код: 1604-1680


Сергей Анатольевич Клюшников
Научный центр неврологии
Россия

Кандидат медицинских наук.

125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80.

SPIN-код: 1769-2262



Маргарита Владимировна Ершова
Научный центр неврологии
Россия

Кандидат медицинских наук.

125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80.

SPIN-код: 9922-0883



Александр Сергеевич Танас
Медико-генетический научный центр
Россия

Кандидат биологических наук.

Москва.

SPIN-код: 2947-7067



Сергей Николаевич Иллариошкин
Научный центр неврологии
Россия

Доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН, профессор.

125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80.

SPIN-код: 8646-9426



Список литературы

1. Campuzano V, Montermini L, Molto MD, et al. Friedreich’s ataxia: autosomal recessive disease caused by an intronic GAA triplet repeat expansion. Science. 1996;271(5254):1423−1427. doi: 10.1126/science.271.5254.1423.

2. Delatycki MB, Williamson R, Forrest SM. Friedreich ataxia: an overview. J Med Genet. 2000;37(1):1−8. doi: 10.1136/jmg.37.1.1.

3. Иллариошкин С.Н., Ершова М.В. Атаксия Фридрейха. В кн.: Наследственные атаксии и параплегии. / Под ред. Иллариошкина С.Н., Руденской Г.Е., Ивановой-Смоленской И.А., и др. ― М.: МЕДпресс-информ; 2006. ― С. 49−113.

4. Pandolfo M. The molecular basis of Friedreich ataxia. Adv Exp Med Biol. 2002;516:99−118. doi: 10.1007/978-1-4615-0117-6_5.

5. Burk K. Friedreich ataxia: current status and future prospects. Cerebellum Ataxias. 2017;(4):4. doi: 10.1186/s40673-017-0062-x.

6. Hanauer A, Chery M, Fujita R, et al. The Friedreich ataxia gene is assigned to chromosome 9q13-q21 by mapping of tightly linked markers and shows linkage disequilibrium with D9S15. Am J Hum Genet. 1990;46(1):133−137.

7. Campuzano V, Montermini L, Lutz Y, et al. Frataxin is reduced in Friedreich ataxia patients and is associated with mitochondrial membranes. Hum Mol Genet. 1997;6(11):1771–1780. doi: 10.1093/hmg/6.11.1771.

8. Bidichandani SI, Ashizawa T, Patel PI. The GAA tripletrepeat expansion in Friedreich ataxia interferes with transcription and may be associated with an unusual DNA structure. Am J Hum Genet. 1998;62(1):111–121. doi: 10.1086/301680.

9. Rouault TA, Tong WH. Iron-sulphur cluster biogenesis and mitochondrial iron homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2005;6(4):345–351. doi: 10.1038/nrm1620.

10. Li K, Besse EK, Ha D, et al. Iron-dependent regulation of frataxin expression: implications for treatment of Friedreich ataxia. Hum Mol Genet. 2008;17(15):2265–2273. doi: 10.1093/hmg/ddn127.

11. Hughes JT, Brownell B, Hewer RL. The peripheral sensory pathway Friedreich’s ataxia. An examination by light and electron microscopy of the posterior nerve roots, posterior root ganglia, and peripheral sensory nerves in cases of Friedreich’s ataxia. Brain. 1968;91(4):803−818. doi: 10.1093/brain/91.4.803.

12. Murayama S, Bouldin TW, Suzuki K. Pathological study of corticospinal-tract degeneration in Friedreich’s ataxia. Neuropathol Appl Neurobiol. 1992;18(1):81−86. doi: 10.1111/j.1365-2990.1992.tb00766.x.

13. Filla A, De Michele G, Cavalcanti F, et al. The relationship between trinucleotide (GAA) repeat length and clinical features in Friedreich ataxia. Am J Hum Genet. 1996;59(3):554–560.

14. Santoro L, De Michele G, Perretti A, et al. Relation between trinucleotide GAA repeat length and sensory neuropathy in Friedreich’s ataxia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;66(1):93–96. doi: 10.1136/jnnp.66.1.93.

15. Иллариошкин С.Н., Ершова М.В., Клюшников С.А., и др. Спастическая атаксия как редкий клинический вариант болезни Фридрейха // Неврологический журнал. ― 2000. ― Т.5. ― №1 ― С. 40−43.

16. Иллариошкин С.Н., Ершова М.В., Багыева Г.Х., и др. Атипичные фенотипы болезни Фридрейха: ДНК-анализ и клинико-генетические сопоставления // Медицинская генетика. ― 2004. ― Т.3. ― №1 ― С. 36−42.

17. Ozanne SE, Constancia M. Mechanisms of disease: the developmental origins of disease and the role of the epigenotype. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3(7):539–546. doi: 10.1038/ncpendmet0531.

18. Margueron R, Reinberg D. Chromatin structure and the inheritance of epigenetic information. Nat Rev Genet. 2010;11(4):285–296. doi: 10.1038/nrg2752.

19. Urdinguio RG, Sanchez-Mut JV, Esteller M. Epigenetic mechanisms in neurological diseases: genes, syndromes, and therapies. Lancet Neurol. 2009;8(11):1056–1072. doi: 10.1016/S1474-4422(09)70262-5.

20. Holliday R, Pugh JE. DNA modification mechanisms and gene activity during development. Science. 1975;187(4173):226–232. doi: 10.1126/science.1111098.

21. Li E, Bestor TH, Jaenisch R. Targeted mutation of the DNA methyltransferase gene results in embryonic lethality. Cell. 1992;69(6):915–926. doi: 10.1016/0092-8674(92)90611-f.

22. Dhasarathy A, Wade PA. The MBD protein family-reading an epigenetic mark? Mutat Res. 2008;647(1−2):39–43. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2008.07.007.

23. Shen L, Kondo Y, Guo Y, et al. Genomewide profiling of DNA methylation reveals a class of normally methylated CpG island promoters. PLoS Genet. 2007;3(10):2023–2036. doi: 10.1371/journal.pgen.0030181.

24. Robertson KD. DNA methylation and human disease. Nat Rev Genet. 2005;6(8):597–610. doi: 10.1038/nrg1655.

25. Herman D, Jenssen K, Burnett R, et al. Histone deacetylase inhibitors reverse gene silencing in Friedreich’s ataxia. Nat Chem Biol. 2006;2(10):551–558. doi: 10.1038/nchembio815.

26. Libri V, Yandim C, Athanasopoulos S, et al. Epigenetic and neurological effects and safety of high-dose nicotinamide in patients with Friedreich’s ataxia: an exploratory, open-label, dose-escalation study. Lancet. 2014;384(9942):504–513. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60382-2.

27. Evans-Galea MV, Carrodus N, Rowley SM, et al. FXN methylation predicts expression and clinical outcome in Friedreich ataxia. Ann Neurol. 2012;71(4):487–497. doi: 10.1002/ana.22671.

28. De Jaco A, Camp S, Taylor P. Influence of the 5’ intron in the control of acetylcholinesterase gene expression during myogenesis. Chem Biol Interact. 2005;157−158:372–373. doi: 10.1016/j.cbi.2005.10.058.

29. Lee JG, Dahi S, Mahimkar R, et al. Intronic regulation of matrix metalloproteinase-2 revealed by in vivo transcriptional analysis in ischemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(45):16345–16350. doi: 10.1073/pnas.0508085102.

30. Greene E, Mahishi L, Entezam L, et al. Repeat-induced epigenetic changes in intron 1 of the frataxin gene and its consequences in Friedreich ataxia. Nucleic Acids Research. 2007;35(10):3383–3390. doi: 10.1093/nar/gkm271.

31. Baralle M, Pastor T, Bussani E, et al. Influence of Friedreich ataxia GAA noncoding repeat expansions on pre-mRNA processing. Am J Hum Genet. 2008;83(1):77–88. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.06.018.

32. Al-Mahdawi S, Pinto RM, Ismail O, et al. The Friedreich ataxia GAA repeat expansion mutation induces comparable epigenetic changes in human and transgenic mouse brain and heart tissues. Hum Mol Genet. 2008;17(5):735–746. doi: 10.1093/hmg/ddm34.

33. Evans-Galea MV, Lockhart PJ, Galea CA, et al. Beyond loss of frataxin: the complex molecular pathology of Friedreich ataxia. Discov Med. 2014;17(91):25−35.

34. Pandolfo M. Friedreich ataxia. Arch Neurol. 2008;65(10):1296−1303. doi: 10.1001/archneur.65.10.1296.

35. Yandim C, Natisvili T, Festenstein R. Gene regulation and epigenetics in Friedreich’s ataxia. J Neurochem. 2013;126(Suppl 1):21−42. doi: 10.1111/jnc.12254.

36. Li K, Singh A, Crooks DR, et al. Expression of human frataxin is regulated by transcription factors SRF and TFAP2. PLos One. 2010;5(8):e12286. doi: 10.1371/journal.pone.0012286.

37. Serrano M. Epigenetic cerebellar disease. Hand Clin Neurol. 2018;155:227−244. doi: 10.1016/B978-0-444-64189-2.00015-9.

38. Castaldo I, Pinelli M, Monticelli A, et al. DNA methylation in intron 1 of the frataxin gene is related to GAA repeat length and age of onset in Friedreich ataxia patients. J Med Genet. 2008;45(12):808–812. doi: 10.1136/jmg.2008.058594.

39. Illarioshkin SN, Bagieva GKh, Klyushnikov SA, et al. Different phenotypes of Friedreich’s ataxia within one “pseudo-dominant” genealogy: relationships between trinucleotide (GAA) repeat lengths and clinical features. Eur J Neurol. 2000;7:535−540. doi: 10.1046/j.1468-1331.2000.t01-1-00113.x.


Для цитирования:


Абрамычева Н.Ю., Федотова Е.Ю., Нужный Е.П., Николаева Н.С., Клюшников С.А., Ершова М.В., Танас А.С., Иллариошкин С.Н. Эпигенетика болезни Фридрейха: метилирование области экспансии (GAA)n-повторов гена FXN. Вестник Российской академии медицинских наук. 2019;74(2):80-87. https://doi.org/10.15690/vramn1099

For citation:


Abramycheva N.Y., Fedotova E.Y., Nuzhnyi E.P., Nikolaeva N.S., Klyushnikov S.A., Ershova M.V., Tanas A.S., Illarioshkin S.N. Epigenetics of Friedreich’s Disease: Methylation of the (GAA)n-Repeats Region in FXN Gene. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2019;74(2):80-87. (In Russ.) https://doi.org/10.15690/vramn1099

Просмотров: 136


ISSN 0869-6047 (Print)
ISSN 2414-3545 (Online)