Evaluation of the Effectiveness of Therapy for Stevens−Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: A Review

Full Text

Введение

Синдром Стивенса−Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) являются тяжелыми, жизнеугрожающими лекарственно-индуцированными заболеваниями кожи, нередко приводящими к летальному исходу.

Сульфаниламиды, аллопуринол, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и нестероидные противовоспалительные средства в большинстве случаев являются наиболее частой причиной развития ССД и ТЭН [1]. У некоторых пациентов ТЭН может быть ассоциирован с инфекцией Mycoplasma pneumoniae и возникать после вакцинации [2−4].

Смертность при ССД составляет менее 10%, при ТЭН ― 40% [2]. У женщин ТЭН возникает в 2 раза чаще, чем у мужчин [5, 6]. Заболеваемость ССД/ТЭН в Европе составляет 1,5–2 случая на 1 млн человек [2]. Так, в Великобритании показатель заболеваемости ТЭН и ССД составил 5,76 случаев на 1 млн человек (95% доверительный интервал, ДИ, 5,31–6,30) [7]. У больных вирусом иммунодефицита человека частота встречаемости ССД/ТЭН составляет 0,95−1 случаев на 1000 [8].

Согласно разработанной S. Bastuji-Garin и соавт. в 1993 г. классификации ССД и ТЭН, основанной на величине площади отторжения эпидермиса, различают:

• ССД (при отслойке эпидермиса менее 10% площади поверхности тела в сочетании с диссеминированными воспалительными пятнами);
• перекрестный ССД/ТЭН (при отслойке эпидермиса 10−30% площади поверхности тела в сочетании с диссеминированными воспалительными пятнами);
• ТЭН, проявляющийся воспалительными пятнами, занимающими более 30% поверхности тела;
• ТЭН с отслойкой эпидермиса более 10% [8].

В настоящее время, несмотря на большое количество различных препаратов, применяемых для лечения указанной патологии, частота неблагоприятных исходов остается высокой. Данные различных исследований, касающиеся эффективности и безопасности применяемых схем лечения, значительно разнятся. Рекомендации по ведению пациентов с ССД/ТЭН недостаточно полно представляют схемы лечения, особенно в нестандартных случаях.

Целью нашей работы является описание и анализ последних сведений о препаратах, применяемых для лечения ССД/ТЭН. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

 

Рис. 1. Дизайн исследования

 

Методика поиска первоисточников

Проводился анализ следующих баз данных: PubMed, ScienceDirect, Wiley Online Library, Google Scholar, Cochrane Library и MeSH. Параметры поиска включали следующие запросы: ‘toxic epidermal necrolysis’ or ‘Lyell’s syndrome’ or ‘Stevens-Johnson syndrome’ в комбинации с ‘IVIg’ or ‘intravenous immunoglobulin’ or ‘cyclosporine’ or ‘ciclosporin’ or ‘systemic glucocorticoids’ or ‘systemic corticosteroids’ or ‘prednisone’ or ‘prednisolone’ or ‘infliximab’ or ‘thalidomide’ or ‘etanercept’ or ‘plasmapheresis’.

Проанализировано 39 оригинальных исследований, 8 из которых были исключены ввиду малой выборки больных, а также применения комбинированной терапии за период с 1998 до 2018 г. (табл. 1).

 

Таблица. Характеристика первоисточников

Автор	Год	Исследование	Возраст, лет	Кол-во пациентов ССД/ТЭН	Доза	Продолжительность, дни, нед	Смертность, n/от общего числа	Эффективность, да/нет	Тяжесть течения ТЭН (SCORTEN)	Отслойка эпидермиса от общей поверхности тела	Стандартизованный показатель смертности	Комментарии
Автор	Год	Исследование	Возраст, лет	Кол-во пациентов ССД/ТЭН	Доза	Продолжительность, дни, нед	Смертность, n/от общего числа	Эффективность, да/нет	Тяжесть течения ТЭН (SCORTEN)	Отслойка эпидермиса от общей поверхности тела	Стандартизованный показатель смертности	Комментарии
IVIg
Kirchhof и соавт. [23]	2014	Одноцентровое рандомизированное исследование	54,6±20,6	ССД/ТЭН (n=64)	1 г/кг/сут	3 дня	11/37 (29,7%)	Нет	2,08 (p=0,24)	НД1	1,43	В среднем у больных отмечались более тяжелое течение заболевания и высокий показатель SCOTERN
Lee и соавт. [14]	2013	Ретроспективное	НД	ССД/ТЭН (n=28)	2,4 г/кг/сут	НД	20/64 (31%)	Нет	3,4	НД	НД	Применение IVIg не увеличивает продолжительность жизни больных
				ТЭН (n=36)
Huang [11]	2012	Систематический обзор и метаанализ литературы	48,8±19,41	ССД/ТЭН (n=44)2 ТЭН (n=78)2	Ig в/в >2 г/кг/сут2	НД	23/122 (19%)2	Да	НД	НД	НД	-
			59±18,12	ССД/ТЭН (n=4)3 ТЭН (n=8)3	Ig в/в <2 г/кг/сут3		6/12 (50%)3
Kim и соавт. [12]	2005	Ретроспективное	41±39	ТЭН (n=14)	1,6−2,0 г/кг/сут	НД	1/14 (7,1%)	Да	1,0	НД	НД	Прием IVIg в дозах 1,6−2,0 г/кг снижает показатель смертности
Tan и соавт. [44]	2005	Ретроспективное	49,9±18,8	ТЭН (n=8)	1,5−2 г/кг/сут	8,7±5,5 дней	1/12 (8,3%)	Да	НД	НД	НД	Высокие дозы IVIg эффективны в качестве терапии ТЭН у азиатов
				ССД/ТЭН (n=4)
Bachot и соавт. [45]	2003	Проспективное открытое	47±21	ССД (n=9)	2 г/кг/сут	2 дня	11/34 (32%)	Нет	НД	НД	НД	Наблюдался высокий показатель летальных исходов, особенно при почечной недостаточности
				ССД/ТЭН (n=5)
				ТЭН (n=20)
Prins и соавт. [13]	2003	Мультицентровой ретроспективный анализ	НД	ТЭН (n=48)	0,65−5,8 г/кг/сут	1−5 дней	6/48 (12,5%)	Да	НД	НД	НД	Раннее назначение высоких доз IVIg является безопасным, хорошо переносится больными и увеличивает показатель выживаемости
Trent и соавт. [46]	2003	Ретроспективное	НД	ТЭН (n=16)	1 г/кг/сут	4 дня	1/16 (6,25%)	Да	5,81	НД	0,17	IVIg значительно уменьшает смертность
Viard и соавт. [9]	1998	Проспективное, неконтролируемое, серия случаев	НД	ТЭН (n=10)	0,2−0,75 г/кг	4 дня	0/10 (0%)	Да	НД	НД	НД	-
Системные глюкокортикостероиды
Choonhakarn и соавт. [47]	2016	Ретроспективное (с использованием шкалы SCORTEN)	49,7	ТЭН (n=18)	1–1,5 мг/кг/сут, в/в4, затем 15–20 мг/сут5	8 дней	2/18 (11%)	Да	2,2	41,11	НД	Пульс-терапия дексаметазоном в начале лечения может значительно уменьшить показатель смертности
Hirahara и соавт. [17]	2013	Ретроспективное (с использованием шкалы SCORTEN)	51±20	ССД/TТЭН (n=8)	Пульс-терапия 1000 мг/сут6, 0,8−1 мг/кг/день5	3 дня	0/8 (0%)	Да	2,1	НД	НД	-
Araki и соавт. [48]	2009	Проспективное наблюдение, серия случаев	32,8	ССД или ТЭН (n=8)	Пульс-терапия 500 или 1000 мг/сут6	3−4 дня	0/5 (0%)	Да	НД	НД	НД	Из побочных эффектов редко наблюдалось поражение глаз
Schneck и соавт. [18]	2008	Ретроспективное EuroSCAR исследование	47±25	ССД (n=57)	0,1−1,7 мг/кг/сут7	НД	21/119 (18%)	Нет	НД	НД	НД	OR летального исхода составило 0,4 для СГК во Франции и 0,3 ― в Германии
				ССД/ТЭН (n=44)
				ТЭН (n=18)	0,1−1,1 мг/кг/сут8
				n=1037, n=168
Kardaun, Jonkman [15]	2007	Ретроспективное (с использованием шкалы SCORTEN)	55,6	ССД/ТЭН (n=12)	1,5 мг/кг/сут4	2−3 дня	1/12 (8%)	Да	2,8	26,7	НД	Пульс-терапия дексаметазоном способствует уменьшению показателя смертности
Kim et al. [12]	2005	Ретроспективное	41±39	ТЭН (n=21)	Пульс-терапия 250−1000 мг/сут6	НД	6/21 (28,6%)	Нет	НД	НД	1,004	При назначении СГК не наблюдалось снижения фактического показателя смертности
Циклоспорин А
Lee и соавт. [29]	2017	Ретроспективное, неконтролируемое	50±21	ССД/ТЭН (n=24)	3,0−5,0 мг/кг/сут	Каждые 12 ч в/в	3/24 (12,5%)	Да	2,95 (p=0,001)	26±20	0,42	-
González-Herrada и соавт. [27]	2017	Систематический обзор с метаанализом всех опубликованных серий случаев	47±7,2	ССД, ССД/ТЭН, ТЭН (n=42)	3 мг/кг/сут per os или 1 мг/кг/сут в/в	НД	5/49 (10,2%)	Да	2,4	39,3±25,8	0,42	-
Mohanty и соавт. [21]	2017	Ретроспективное, запись базы данных	38,43±8,85	ССД/ТЭН (n=19)	5 мг/кг/сут	10 дней	1/19 (5,2%)	Да	2,05±0,71	35,95± 20,33	0,32	Смертность в группе ЦиклА была в 3,3 раза ниже, чем у больных на поддерживающей терапии
Singh и соавт. [26]	2013	Открытое пробное неконтролируемое исследование	32,09±16,17	ССД/ТЭН (n=11)	3 мг/кг/сут	7 дней	0/11 (0%)	Да	1,45	23,36±16,27	3,92 (p=0,04)	-
Valeyrie-Allanore и соавт. [24]	2010	Второй этап открытого исследования	34,2±14,1	ССД (n=10)	3 мг/кг/cут	10 дней	0/29 (0%)	Да	1,27±1,09	НД	НД	-
				ССД/ТЭН (n=12)
				ТЭН (n=7)
Arévalo, Lorente и соавт. [28]	2000	Ретроспективное, неконтролируемое	НД	ТЭН (n=11)	3 мг/кг/сут, в/в; каждые 12 ч	НД	0/11 (0%)	Да	НД	НД	НД	У пациентов с тяжелыми проявлениями ТЭН отмечался низкий показатель смертности
Анти-TNF α лечение (этарнецепт, инфликсимаб)
Этарнецепт
Paradisi и соавт. [30]	2014	Неконтролируемое, серия случаев	НД	ТЭН (n=10)	50 мг	п/к, №1	0/10 (0%)	Да	3,2 (46,9%)	НД	НД	-
Wang и соавт. [32]	2018	Рандомизированное	52,73±16,78	ТЭН/ССД	25 или 50 мг	п/к, 2 раза/нед	4/48 (8,3%)	Да	1,85±1,29	НД	НД	-
Инфликсимаб
Robert и соавт. [33]	2017	Серия случаев	НД	ССД (n=4)	5 мг/кг/сут	НД	0/4 (0%)	Да	НД	НД	НД	-
Талидомид
Wolkenstein и соавт. [35]	1998	Двойное слепое рандомизированное плацебоконтро- лируемое	НД	ТЭН (n=12)	400 мг/сут	5 дней	10/12 (83%)	Нет	НД	43,5%	2,7 (p=0,007)	Возможно, талидомид усиливает продукцию TNF α
Плазмаферез
Han и соавт. [42]	2017	Проспективное рандомизированное	НД	ССД/ТЭН (n=13)	НД	НД	НД	Да	НД	НД	НД	-
Kostal и соавт. [37]	2012	Проспективное контролируемое	НД	ТЭН (n=4)	3−8 сеансов	НД	0/4 (0%)	Да	НД	НД	НД	Плазмаферез может применяться при самых тяжелых формах ТЭН при неэффективности Ig в/в и СГК
Yamada и соавт. [41]	2008	Ретроспективное неконтролируемое	50,3±21,2	ТЭН (n=17)	1−6 сеансов	НД	11/47 (23,4%)	Да	НД	НД	НД	Плазмаферез эффективен при лечении больных с тяжелыми клиническими проявлениями и отсутствии эффекта от СГК
				ССД/ТЭН (n=7)
				ССД (n=23)
Bamichas и соавт. [39]	2002	Ретроспективное неконтролируемое	47,5±30,5	ТЭН (n=13)	НД	Через день/каждый день, 2−5 сеансов	3/13 (23%)	Нет	НД	НД	НД	Может применятся только при неэффективности других методов лечения (IVIg, циклоспорин) и в комбинации терапии
Furubacke и соавт. [40]	1999	Ретроспективное контролируемое	47±42	ТЭН (n=8)	1−8 сеансов	НД	1/8 (12,5%)	Нет	НД	НД	НД	Неэффективен в качестве монотерапии
Egan и соавт. [38]	1999	Ретроспективное контролируемое	42,4	ССД (n=6)	НД	НД	0/6 (0%)	Да	НД	НД	НД	-

Примечание. 1 ― нет данных (НД), 2 ― высокая доза (IVIg >2 г/кг), 3 ― низкая доза (IVIg <2 г/кг), 4 ― дексаметазон в/в, 5 ― преднизолон per os, 6 ― метилпреднизолон, 7 ― Франция, 8 ― Германия. ТЭН ― токсический эпидермальный некролиз, ССД ― синдром Стивенса−Джонсона, СГК ― системные глюкокортикостероиды, в/в ― внутривенно.

 

Внутривенный Ig

I. Viard и соавт. (1998) обнаружили, что внутривенный иммуноглобулин (intravenous immunoglobulin, IVIg) блокирует Fas-опосредованный апоптоз кератиноцитов in vitro и приводит к выраженному регрессу высыпаний у всех пациентов в выборке (см. табл.) [9, 10]. В систематическом обзоре и метаанализе наблюдательного контрольного исследования, опубликованного до 31 июля 2011 г., отмечалось, что высокие дозы IVIg (≥2 г/кг) были более эффективны в лечении ССД, ТЭН и ССД/ТЭН, чем низкие (≤2 г/кг) [11]. Смертность в группе пациентов с ССД/ТЭН, принимающих высокую дозу IVIg, была значительно ниже, чем в группе больных, получавших меньшую дозировку препарата (см. табл.) [11, 12]. Интересно, что среди детей смертность составила 0% (n=33), в то время как у взрослых ― 29% (n=134) (p<0,001) [11]. C. Prins и соавт. (2003) также обнаружили, что раннее назначение высокой дозы (3 г/кг) IVIg является более безопасным, эффективным и уменьшает смертность больных ТЭН [13]. Другие авторы выявили, что смертность среди пациентов, принимающих среднюю дозу IVIg (2,4 г/кг), составила 31% (20; n=64) (см. табл.) [14].

Однако дальнейшие исследования показали, что доза IVIg не коррелирует с показателем смертности [9].

Системные глюкокортикостероиды

Системные глюкокортикостероиды (СГК) на протяжении длительного времени являются препаратами выбора в лечении ССД/ТЭН. Одни авторы считают, что применение высоких доз СГК на ранних стадиях ССД/ТЭН является достаточно эффективным. Однако другие указывают, что СГК увеличивают риск возникновения сепсиса [15, 16]. Опубликовано достаточное количество исследований, направленных на определение эффективности терапии СГК, частоты осложнений, предотвращение развивающейся стероидной резистентности, а также на изучение плюсов и минусов внутривенной пульс-терапии высокими дозами СГК (см. табл.) [15, 17].

S. Kardaun и M. Jonkman (2007) при обследовании 12 больных ТЭН, получавших по 100 мг (1,5 мг/кг) дексаметазона внутривенно в течение 3 дней, выявили снижение смертности, а также снижение степени тяжести заболевания по SCORTEN (шкала оценки степени тяжести ТЭН) (см. табл.) [15].

Hirahara и соавт. (2013) обследовали 8 больных ТЭН/ССД, получавших пульс-терапию метилпреднизолоном в дозе 1000 мг в течение 3 дней с последующим постепенным снижением дозы препарата и переходом на пероральный прием (1/4 таблетки). Таким образом, больные получали поддерживающие дозы СГК в течение года. Следует отметить, что ни у одного пациента не наблюдалось летального исхода, несмотря на высокую вероятность смерти по шкале SCORTEN (см. табл.) [17].

J. Schneck и соавт. (2008) в проведенном ретроспективном исследовании отметили, что при использовании СГК в лечении ССД/ТЭН в дозе от 0,1 до 1,7 мг/кг в сутки у 18% (21; n=119) больных зафиксирован летальный исход [18].

K. Kim и соавт. (2005) при лечении 21 больного ТЭН метилпреднизолоном (в/в; 250−1000 мг/сут) с последующим переходом на пероральный прием показали, что летальный исход наблюдался в 28,6% случаев [12].

Некоторые авторы указывают, что применение СГК в качестве терапии ТЭН повышает риск возникновения инфекции, замедляет эпителизацию эрозий, маскирует ранние проявления сепсиса, а также провоцирует желудочно-кишечные кровотечения. В частности, A. Khoo и соавт. (1996) в проведенном ретроспективном исследовании случай-контроль указали, что применение СГК значительно повышало риск развития ТЭН [12, 16]. Однако в других работах сообщается, что СГК являются препаратами выбора при лечении ССД/ТЭН [19].

Применение высоких доз дексаметазона (100 мг внутривенно; 3 дня) и метилпреднизона (1000 мг внутривенно; 3 дня) не было рекомендовано последними британскими инструкциями по лечению ТЭН и ССД в связи с недостаточным количеством данных (выполнены только небольшие исследования). По-видимому, наиболее целесообразно применять пульс-терапию СГК только в фазе прогрессирования заболевания, а для профилактики инфекционных осложнений ― дополнительно назначать антибактериальные препараты (см. табл.) [15, 17, 20].

Циклоспорин А

Циклоспорин А представляет собой селективный иммуносупрессивный препарат, выделенный в 1971 г. из гриба Tolypocladium inflatum, и нашедший свое широкое применение в 1983 г. [21]. Основным механизмом действия циклоспорина A является образование комплекса с циклофилином, что приводит к блокированию фосфатазной активности кальциневрина, который в свою очередь уменьшает образование воспалительных цитокинов Т-лимфоцитами [15, 22, 23].

L. Valeyrie-Allanore и соавт. (2010) в своем исследовании указывали на высокую эффективность циклоспорина A (доза 3 мг/кг в сутки, 10 дней) у больных ССД/ТЭН (n=29), что подтверждалось отсутствием летальных исходов, несмотря на их высокий риск возникновения по шкале SCORTEN [24].

G. Singh и соавт. (2013) выявили более быструю эпителизацию эрозий у больных ССД/ТЭН (n=11), получавших циклоспорин A, по сравнению с группой пациентов, применявших СГК (см. табл. 1) [25, 26].

C. González-Herrada и соавт. (2017) исследовали эффективность терапии циклоспорином A у 42 больных с диагнозом ССД, ССД/ТЭН, ТЭН, находившихся на лечении в двух клиниках в Мадриде. Соотношение больных ССД, ССД/ТЭН, ТЭН составило 11,5% (n=8), 30,8% (n=15) и 57,7% (n=19) соответственно. У 10,2% (n=5/49) пациентов зафиксирован летальный исход. Все больные получали терапию циклоспорином A ― 3 мг/кг в сутки per os или 1 мг/кг в сутки внутривенно до полной эпителизации эрозий, после чего доза снижалась каждые 48 ч на 10 мг/сут. Данное исследование продемонстрировало высокую эффективность циклоспорина A и значительное снижение показателя прогностической смертности по шкале SCORTEN (~60%) у больных ССД/ТЭН (см. табл.) [27].

S. Kardaun и соавт. (2007), проанализировав 28 больных, 19 из которых получали циклоспорин A и поддерживающую терапию, а 9 ― только поддерживающее лечение, выявили, что стандартизованный коэффициент смертности в группе пациентов, применявших циклоспорин A, составил 0,32, что почти в 3,3 раза ниже, чем у больных на поддерживающей монотерапии (p<0,001) [15].

S. Mohanty и соавт. (2017) выявили, что лечение больных ТЭН/ССД в дозе 5 мг/кг в сутки снижает летальность и ускоряет эпителизацию эрозий, а также останавливает появления новых элементов (см. табл.) [21].

Следует отметить, что другие авторы указывали на высокую эффективность циклоспорина A в дозе 3 мг/кг в сутки (7−10 дней), которая заключалась в отсутствии летального исхода у больных ССД/ТЭН (см. табл.) [24, 26, 28]. Однако в некоторых исследованиях летальный исход отмечался у 12,5% (n=3/24) больных ССД/ТЭН, получавших циклоспорин A в дозе 3−5 мг/кг в сутки, что требует проведения крупных исследований в будущем (см. табл.) [29]. Кроме того, как и в случае с СГК, ряд авторов указывал на побочные эффекты препарата.

Анти-TNF α

Этанерцепт¹ представляет собой белок, продуцируемый рекомбинантной ДНК, который ингибирует фактор некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor alpha, TNF α). Интересно, что А. Paradisi и соавт. (2014) указали на быструю эпителизацию эрозий (в течение 8,5 дней) у 10 больных ССД/ТЭН, получавших по 50 мг этанерцепта подкожно, а также отсутствие летальных исходов (см. табл.) [30]. K. Woolridge и соавт. (2018) сделали вывод, что при применении иммуносупрессивных биологических препаратов необходимо обследовать больных на наличие очагов инфекций [31].

Смертность при применении этанерцепта была статистически значимо ниже прогнозируемой по SCORTEN (8,3 и 17,7% соответственно). По сравнению с СГК, этанерцепт также уменьшал время заживления эрозий (среднее время 19 и 14 дней соответственно, p=0,010). Желудочно-кишечные кровотечения у всех больных ТЭН/ССД также возникали реже в группе больных, получавших этанерцепт (2,6% ― этанерцепт, 18,2% ― СГК) [32].

Инфликсимаб¹ является иммуносупрессивным препаратом и представляет собой моноклональное антитело к TNF α.

M. Robert и соавт. (2017) проводили лечение больных ССД, ассоциированным с тяжелым поражением роговицы вследствие приема инфликсимаба. Кератопротезирование (бостонский кератопротез) было выполнено 4 пациентам. На фоне проводимой терапии инфликсимабом наблюдалась положительная динамика в виде значительного снижения воспалительных явлений (см. табл.) [33].

Другие авторы в проводимом ретроспективном исследовании с использованием шкалы SCORTEN указывали на положительный клинический эффект у 67% (у 2 из 3 пациентов) больных ТЭН, получавших комбинированную терапию инфликсимабом и IVIg [34]. Однако в будущем необходимы крупные проспективные рандомизированные исследования по изучению эффективности терапии инфликсимабом больных ТЭН и ССД.

Талидомид¹ представляет собой ингибитор TNF α [35]. Несмотря на высокие риски, связанные с применением данного препарата, в настоящее время периодически его пытаются применять при различных тяжелых заболеваниях, в частности онкологических.

P. Wolkenstein и соавт. (1998) в двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании выявили статистически значимую более высокую смертность у больных ТЭН (10/12; 83%), получавших терапию талидомидом в дозе 400 мг/день (5 дней), по сравнению с группой плацебо (3/10, 30%) (p=0,03) [35]. В связи с крайне тяжелыми побочными эффектами талидомида, одним из которых является тератогенность, его применение в мировой медицине строго ограничено и регулируется специальной программой (Pharmion Risk Management Program, PRMP).

Плазмаферез

Плазмаферез также применяется в лечении ССД, ТЭН и ССД/ТЭН [36, 37].

C. Egan и соавт. (1999) проводили сравнение эффективности плазмафереза (n=6) и поддерживающей терапии (n=10) в лечении больных ССД/ТЭН. Средний возраст больных составил 42,4 года. У 50% (8/16) больных наблюдался положительный эффект в виде полного регресса высыпаний; 25% (4/16) продолжили лечение в реабилитационном центре; у 25% (4/16) зафиксирован летальный исход (сепсис у 2 и сердечно-легочная недостаточность у 2). У больных, получавших терапию плазмаферезом, летальных исходов не наблюдалось (см. табл.) [38].

G. Bamichas и соавт. (2002) и A. Furubacke и соавт. (1999) в своих работах также отметили, что для повышения эффективности терапии ССД/ТЭН плазмаферез необходимо назначать в комбинации с IVIg и циклоспорин А (см. табл.) [39, 40].

H. Yamada и соавт. (2008) в проводимом ретроспективном неконтролируемом исследовании наблюдали летальный исход в 23,4% случаев (11/47) среди больных с тяжелыми клиническими проявлениями ССД/ТЭН при терапии плазмаферезом (1−6 сеансов). До назначения терапии плазмаферезом больные получали СГК, однако остались резистентными к проводимой терапии (см. табл.) [41].

F. Han и соавт. (2017) в проспективном рандомизированном исследовании случайным образом разделили 28 больных ТЭН и ССД/ТЭН на две группы, участники одной из них (n=13) получали терапию плазмаферезом. В результате исследования обнаружено, что монотерапия ССД/ТЭН и ТЭН плазмаферезом была эффективнее по сравнению с СГК, IVIg и их комбинацией с плазмаферезом (см. табл.) [42].

При лечении 4 больных ТЭН плазмаферезом (среднее количество процедур составило 5,25±2,22) у всех пациентов наблюдалась положительная динамика в виде начала эпителизации эрозий [37].

Таким образом, плазмаферез является безопасным и эффективным методом лечения больных тяжелыми формами ССД/ТЭН. Он может применяться при неэффективности IVIg и СГК [37]. Однако необходимы проспективные исследования в будущем [38].

Другие методы лечения

В отдельных работах сообщалось об эффективности гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) в лечении тяжелых форм (поражение 80% площади поверхности тела) ССД/ТЭН. Клинически у больных (n=2) наблюдалась полная эпителизация эрозий за счет ускорения регенерации тканей [43].

Заключение

Этиологическим фактором развития ССД/ТЭН в большинстве случаев являются лекарственные средства (антибактериальные, антиретровирусные средства и некоторые нестероидные противовоспалительные препараты) при длительном их приеме (не менее 3 нед), реже причинами ССД/ТЭН могут быть инфекции, вакцинация и т.д.

В основе терапии ССД/ТЭН лежит раннее выявление и немедленное прекращение воздействия на организм этиологического фактора (лекарственного препарата) и интенсивная терапия, направленная на восстановление жизненно важных функций.

Согласно проанализированным нами источникам, несмотря на существующий спектр препаратов и схем лечения, частота нежелательных исходов остается высокой. Остается открытым вопрос, достаточно ли эффективны стандартные методы в качестве терапии ССД/ТЭН. Исходя из анализа данных, можно утверждать, что ключевыми и самыми часто назначаемыми средствами в лечении ССД/ТЭН на сегодняшний день являются системные глюкокортикостероиды, циклоспорин А, а также внутривенный Ig. Анти-TNF α препараты стали использоваться в последние годы чаще, однако пока они не могут заменить вышеуказанные группы препаратов; кроме того, их применение, в соответствии с приведенными данными, также сопряжено со значительными побочными эффектами и не всегда достаточно эффективно. Роль плазмафереза, несмотря на тенденцию к уменьшению частоты использования этого метода в последние годы, остается важной, однако его применение, по нашему мнению, целесообразно именно в составе комбинированной терапии.

Разными авторами описано несколько случаев крайне тяжелых форм, а также эпизодов нестандартного течения ССД/ТЭН, что заставляет пересмотреть подход к протоколам лечения: в частности, в литературе вновь поднимается вопрос о схемах назначения СГК. Ввиду относительной редкости заболевания и зачастую различного характера течения сравнение данных разных авторов не всегда возможно. По нашему мнению, единый подход при разработке схемы назначения СГК вряд ли целесообразен, поскольку должны учитываться различные факторы: характер прогрессирования процесса, распространенность высыпаний, наличие сопутствующих заболеваний (инфекционных, онкологических и др.). Наиболее эффективной схемой лечения заболевания являлась комбинация преднизолона и IVIg. Исходя из анализа табл., вторым по эффективности препаратом при лечении больных ССД/ТЭН был циклоспорин A, который статистически значимо увеличивал скорость эпителизации эрозий, а также уменьшал время пребывания больных в стационаре. В качестве дополнительной терапии при тяжелых формах ССД/ТЭН при неэффективности монотерапии СГК, циклоспорином A и IVIg назначали плазмаферез, что значительно уменьшало количество побочных эффектов.

Перспективным методом лечения ССД и ТЭН является назначение биологических препаратов, однако не все из них обладают необходимой эффективностью и безопасностью. Одними из наиболее современных и перспективных препаратов в лечении этого тяжелого жизнеугрожающего заболевания являются этанерцепт и инфликсимаб. При их применении наблюдается быстрая эпителизация эрозий.

Таким образом, на основании проанализированных нами источников можно сделать вывод, что эффективность того или иного метода терапии ССД/ТЭН, а также прогноз заболевания в большой степени зависят от тяжести процесса, наличия и вида сопутствующей патологии. На данном этапе в большинстве случаев в целом наиболее эффективно применение комбинированной терапии. Важно отметить, что необходим индивидуальный подход к пациенту, привлечение смежных специалистов и обязательный анализ рисков при выборе каждой группы препаратов. Необходимы дальнейшие исследования эффективности различных схем терапии с разработкой расширенных рекомендаций для разной тяжести течения заболевания с учетом сопутствующих состояний.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа и подготовка статьи осуществлены на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: А.А. Лепехова, А.С. Алленова, Е.В. Канарейкина – анализ источников литературы, составление и анализ таблицы; О.Ю. Олисова, Н.П. Теплюк – редактирование текста, анализ таблицы. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

Примечание:

¹ В показаниях к данному препарату в РФ нет токсического эпидермального некролиза и синдрома Стивенса–Джонсона.

About the authors

Anfisa A. Lepekhova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: anfisa.lepehova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4365-3090
SPIN-code: 3261-3520

MD, PhD, Associate professor

Россия, Moscow

Anastasiya S. Allenova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: erika-mma@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0751-0073
SPIN-code: 7765-7631

MD, PhD, assistant researcher

Россия, Moscow

Olga Yu. Olisova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: olisovaolga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2482-1754
SPIN-code: 2500-7989

MD, PhD, professor

Россия, Moscow

Nataliya P. Teplyuk

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: Teplyukn@gmail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5800-4800
SPIN-code: 8013-3256

MD, PhD, professor

Россия, Moscow

Elizaveta V. Kanareikina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: liza.kanareikina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5846-8712
SPIN-code: 8964-2703

student

Россия, Moscow

References

Supplementary files