Цитокины крови при псориазе: связь с клиническими индексами тяжести заболевания и наличием псориатического артрита

Полный текст

Обоснование

Согласно современным представлениям псориаз — иммуноопосредованное заболевание, в возникновение и развитие которого вовлечены кератиноциты, нейтрофилы, Т-лимфоциты, дендритные и тучные клетки, взаимодействующие друг с другом посредством широкого спектра цитокиновых сигналов [1]. Существует четкое понимание механизма, вплоть до молекулярного уровня, относительно того, какие цитокины участвуют в патофизиологии псориаза [2]. Подтверждена роль ИЛ-23, ИЛ-17, ИЛ-22, ТРФβ1-, Th17- и Th22-клеток в патогенезе псориаза [3]. Более того, сформулирована концепция псориаза как заболевания, управляемого ИЛ-17A [4]. При этом показано, что семейство ИЛ-17 само по себе вызывает только умеренные клеточные ответы, но в то же время проявляет высокую способность к синергизму с другими воспалительными стимулами [5]. Возникающие межцитокиновые взаимодействия формируют специфические цитокиновые пути, реализующие иммунологические механизмы аутовоспаления при псориазе. Современная модель псориаза подчеркивает роль аберрантных ответов Th1 и Th17, регулируемых сложной сетью различных цитокинов, включая ФНО-α, ИЛ-17 и ИЛ-23 [6]. При этом межцитокиновые взаимосвязи в иммунопатогенезе псориаза сложны и требуют дальнейшего изучения [7]. Считается, что сывороточные цитокины могут представлять собой полезные биомаркеры для мониторинга течения заболевания и оптимизации терапевтического подхода у пациентов с псориазом [8], однако литературные данные по этому вопросу весьма неоднозначны. Так, исследование А.М. Ibrahim et al. показало, что сывороточные уровни ИЛ-23 и ИЛ-17 были значительно выше в группе больных псориазом по сравнению со здоровым контролем, однако корреляции ИЛ-23 и ИЛ-17 с тяжестью заболевания, определяемой по PASI, обнаружено не было [9]. S. Siebert et al. показали, что базовые уровни сывороточного ИЛ-23/ИЛ-17 коррелировали с PASI, вместе с тем значимой корреляции между уровнями этих цитокинов и исходной активностью псориатического артрита (ПсА) выявлено не было [10]. А в работе A. Michalak-Stoma et al. была показана достоверная положительная корреляция между сывороточной концентрацией ИЛ-17 и тяжестью псориаза [11]. При этом ряд авторов указывает на недостаточность информации о том, насколько профили цитокинов могут использоваться в качестве лабораторных биомаркеров тяжести псориаза [12], а PASI и другие клинические индексы — в качестве автономных параметров для определения степени системного воспаления [13]. В связи с этим возникает необходимость дальнейшей оценки взаимосвязи цитокинового протеома крови с клиническими индексами тяжести заболевания.

Цель исследования — выявление клинико-лабораторных соответствий между цитокиновыми профилями, клиническими индексами тяжести псориаза и наличием псориатического артрита (ПсА).

Методы

Дизайн исследования

Проведено открытое, проспективное клиническое исследование взаимосвязи уровня цитокинов крови с клиническими индексами оценки тяжести псориаза и наличием ПсА (рис. 1).

 

Рис. 1. Дизайн исследования, направленного на поиск соответствий между цитокиновыми профилями, клиническими индексами тяжести псориаза и наличием псориатического артрита

 

Критерии соответствия

В исследование были включены пациенты с обыкновенным псориазом (L40.0 по МКБ-10) среднетяжелой и тяжелой степени тяжести с продолжительностью заболевания к моменту исследования не менее 6 мес. Для оценки степени тяжести псориаза использовали стандартизированные клинические индексы: PASI (Psoriasis Area and Severity Index — индекс распространенности и тяжести псориаза), BSA (Body Surface Area — площадь поверхности тела, пораженной псориазом), sPGA (static Physician Global Assessment — общая оценка тяжести псориаза врачом). Тяжелая степень тяжести псориаза соответствовала значениям РАSI ≥ 20; sPGA — 4–5; среднетяжелая степень тяжести —10 ≤ PASI < 20; sPGA — 2–3.

Условия проведения

Клиническое обследование больных среднетяжелым и тяжелым псориазом, а также получение образцов биологического материала выполнены сотрудниками отделения дерматологии ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России. Анализ цитокинового профиля крови пациентов проведен на базе отдела лабораторной диагностики ИППП и дерматозов того же медицинского учреждения.

Описание медицинского вмешательства

Вместе с проведением клинического обследования от пациентов по стандартной процедуре были получены образцы биологического материала — кровь. Полученная из крови плазма замораживалась и хранились при –70 °С до проведения мультиплексного иммунологического анализа (см. далее).

Исходы исследования

Мультиплексный иммунологический анализ концентрации цитокинов в плазме крови больных среднетяжелым и тяжелым псориазом проводился на приборе BioPlex 200 (Bio-Rad, США) с использованием технологии xМАР, основанной на регистрации взаимодействия «антиген–антитело» на поверхности магнитных микросфер. Исследование выполнено с использованием наборов Procartaimmunjssay KIT HumanMag 9 plex, One PL (№ PC1009M), ICAM-1 HumanCytokineSet (171В6009М), BioPlexProHuman Th17 CytokinePanel 15-Plex (Bio-Rad, США). Для калибровки прибора использовался набор Calibrationkit (Bio-Rad, США). Все этапы исследования проведены согласно инструкции производителя, в одинаковых условиях для всех образцов, в дублях, с использованием одного и того же вспомогательного оборудования. Результаты измерения для плазмы крови выражены в пикограммах на миллилитр и считались достоверными при нахождении в пределах рабочего диапазона концентраций (зоны значений с линейной зависимостью между сигналом флуоресценции и концентрацией цитокина).

Этическая экспертиза

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России (протокол № 6 от 29 июня 2018 г.), согласно которому оно соответствует стандартам добросовестной клинической практики и доказательной медицины. Все включенные в исследование пациенты дали добровольное информированное согласие на участие в его проведении.

Статистический анализ

Анализ и визуализация полученных данных проведены с использованием RStudio for MacOS (версия 4.2.2) и языка программирования R (версия 1.3.1056). Оценка распределения данных проводилась при помощи критерия Шапиро–Уилкса. Данные представлены в виде средних значений ± стандартные отклонения для данных с нормальным распределением и медианы (25–75-й перцентили) для данных с негауссовым распределением. Первичная оценка взаимосвязей между изучаемыми параметрами проводилась при помощи методов описательной статистики и корреляционного анализа по Спирмену. Для изучения вклада исследуемых показателей в развитие у пациентов ПсА были использованы алгоритмы машинного обучения. Сравнение групп данных проводилось при помощи критерия Манна–Уитни. Различия считались достоверными при уровне значимости р < 0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследование включено 113 больных псориазом в возрасте от 19 до 80 лет (средний возраст — 46,2 ± 13,8 года), в том числе 78 (69%) мужчин и 35 (31%) женщин. Длительность заболевания у пациентов исследуемой выборки варьировала от 3,0 до 55,0 года (медиана — 17,0 (11,0–26,0) года). Зафиксированные при первичном обследовании значения клинического индекса PASI варьировали в диапазоне от 10,1 до 64,2 балла, в среднем составляя 22,8 ± 11,9 балла; индекс BSA — от 10,0 до 97,0 (в среднем — 31,8 ± 20,9); sPGА — от 2,0 до 5,0 (в среднем — 2,8 ± 0,85). Среднетяжелая степень псориаза констатирована у 58 (51,3%) и тяжелая у 55 (48,7%) пациентов. Псориатический артрит был диагностирован у 41 (36,3%) пациента. Клинические данные пациентов при разделении их по степени тяжести заболевания представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Показатели клинического обследования больных среднетяжелым и тяжелым псориазом

Показатель	Среднетяжелая степень тяжести псориаза (n = 58)	Тяжелая степень тяжести псориаза (n = 55)
Пол (м/ж)	34/24	44/11
Возраст, лет	49,30 ± 13,28	43,09 ± 13,88
PASI	14,18 ± 2,92	31,92 ± 10,98
BSA	19,37 ± 6,51	44,54 ± 23,12
sPGА, баллы	2,14 ± 0,35	3,42 ± 0,71
Псориатический артрит, %	17 (31)	24 (41)

 

Проведение корреляционного анализа взаимосвязи клинических индексов тяжести псориаза с наличием/ отсутствием ПсА позволило выявить прямую корреляцию слабой и средней силы индексов PASI (r = 0,202; p = 0,031) и BSA (r = 0,31; p = 0,001) с наличием ПсА. Следует также отметить, что доля встречаемости ПсА находилась в прямо пропорциональной зависимости от показателей sPGА (рис. 2).

 

Рис. 2. Различия в показателях клинических индексов тяжести псориаза в зависимости от наличия псориатического артрита: А — индекс BSA; Б — индекс PASI; В — индекс sPGA

 

Основные результаты исследования

Анализ уровня цитокинов крови во всей выборке пациентов с псориазом (табл. 2) показал широкий диапазон доли образцов плазмы крови (от 3,5 до 100%), в которых обнаружено присутствие соответствующих цитокинов, находящихся в пределах рабочего диапазона концентраций, определяемых на BioPlex 200.

 

Таблица 2. Концентрации цитокинов (пг/мл) в плазме крови больных псориазом (n = 113)

Цитокины*	Доля образцов плазмы крови, в которых обнаружено присутствие соответствующих цитокинов, %	Диапазон значений (мин–макс) в образцах с ненулевым присутствием цитокинов	Средние значения в образцах с ненулевым присутствием цитокинов
ИЛ-1α	3,5	0,04–2,93	1,65
ИЛ-1β	12,4	0,01–0,57	0,23
ИЛ-4	52,2	3,71–1122,96	69,19
ИЛ-6	15,9	0,21–372,10	61,8
ИЛ-10	31,0	0,6–32033	31,58
ИЛ-11	7,1	0,3–2,31	1,46
ИЛ-12	44,2	0,34–27,53	3,64
ИЛ-17A	7,3	1,0–53,48	12,4
ИЛ-17F	46,9	9,0–348,18	122,55
ИЛ-20	30,1	0,55–156,3	23,99
ИЛ-21	17,7	9–366,11	126,33
ИЛ-22	39,8	0,3–542,78	32,05
ИЛ-23	18,6	0,71–173,34	71,42
ИЛ-25	47,8	0,04–11,19	3,07
ИЛ31	90,3	2,93–885,01	213,05
ИЛ-33	50,4	11,05–1419,50	154,6
ФНО-α	8,2	0,54–5,09	2,34
ИФγ	2,7	0,62–49,58	19,03
ICAM-1 (CD54)*	100	4,18–878,4	282,53
CD40L (CD154)*	100	14,58–11 266,87	648,78

* Дополнительно приведены значения для молекулы межклеточной адгезии ICAM-1 (CD54) и лиганда CD40L (CD154).

 

При разделении пациентов по степени тяжести (среднетяжелый (n = 58) и тяжелый (n = 55) по PASI) корреляционный анализ позволил выявить между группами значимые различия в уровнях ИЛ-20, ИЛ-22 и ИЛ-12 (рис. 3).

 

Рис. 3. Различия уровней ИЛ-20 (А), ИЛ-22 (Б) и ИЛ-12 (В) в плазме крови пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением псориаза (в соответствии с индексом PASI)

 

Дальнейший этап исследования был посвящен изучению роли исследуемых показателей в развитии у пациентов ПсА методами машинного обучения. Для построения моделей выборка была разделена на обучающую и проверочную (70 и 30% соответственно), после чего протестированы и сравнены между собой три модели: метод случайного леса (random forest, RF), алгоритм CART и обобщенные линейные модели (GLM).

С учетом выявленных различий точности для разных моделей: CART = 0,629; RF = 0,6736; GLM = 0,584; построение ROC-кривых с оценкой чувствительности и специфичности показало лучший результат для модели RF. Данная модель, представляющая собой ансамбль «деревьев решений», позволила провести классификацию исследуемых цитокинов относительно важности каждого из них в развитии ПсА. В нашем случае прогнозирование выполнялось по 500 «деревьям решений» с 10-кратной кроссвалидацией с использованием пакета rpart, mtry = 2. В совокупности наибольшую значимость из всех проанализированных цитокинов в развитии у пациентов ПсА показал ИЛ-6. Подтверждением данного факта явились и значимые различия в уровне ИЛ-6 сыворотки крови пациентов с псориазом в зависимости от наличия/отсутствия артрита (рис. 4).

 

Рис. 4. Различия уровня ИЛ-6 в зависимости от наличия псориатического артрита

 

Дополнительные результаты исследования

Выявленные в данном исследовании эффекторные цитокины (ИЛ-20, ИЛ-22, ИЛ-6), уровень которых различался с учетом клинических индексов тяжести псориаза и наличием ПсА, в некотором роде не укладываются в концепцию современного представления о наибольшей значимости ТНФ-α, ИЛ-12/23, ИЛ-17 в патофизиологии псориаза [2, 6]. В связи с этим был выполнен множественный корреляционный анализ, позволяющий более эффективно охарактеризовать взаимосвязи между цитокинами крови и клиническими индексами тяжести псориаза.

Проведенный корреляционный анализ показал, что между цитокинами крови наблюдались многочисленные положительные и отрицательные взаимосвязи, что говорило, во-первых, о достаточно высокой коллинеарности показателей и, во-вторых, об их совместном действии в развитии псориаза в виде сформированной цитокиновой сети. Устранение слабых корреляционных взаимодействий между изучаемыми параметрами позволило выявить две корреляционные плеяды, отражающие структуру цитокиновых сетей, играющих важную роль у пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом (рис. 5).

 

Рис. 5. Корреляционные плеяды, отражающие структуру цитокиновых сетей при псориазе: А — имеющие связь с тяжестью заболевания, оцениваемой комплексом клинических индексов (PASI, BSA и sPGA); Б — не имеющие связь с тяжестью заболевания, оцениваемой комплексом клинических индексов (PASI, BSA и sPGA)

Примечание. Сила связи 0,3–0,5 отмечена одинарной линией; от ≥ 0,5 до 0,7 — двойной; ≥ 0,7 — тройной линией.

 

Следует отметить, что наблюдаемая ось ИЛ-1β–ФНО-α–ИЛ-17А первой плеяды влияет на ИЛ-20 и ИЛ-22, непосредственно коррелирующих с PASI, BSA и sPGA. При этом наблюдаются прямые корреляции с высокой силой связи между клиническими индексами тяжести псориаза и средней силы ИЛ-20 с BSA (r = 0,552; p < 0,001) и PASI (r = 0,516; p < 0,001). Вторая корреляционная плеяда, сформированная ИЛ-21, ИЛ-23, ИЛ-25, ИЛ-17F, ИЛ-31, ИЛ-33, ИЛ-4 и ИЛ-10, с клиническими индексами тяжести псориаза не коррелировала. Обращает на себя внимание расположение в разных корреляционных плеядах ИЛ-17А и ИЛ-17F, а также отсутствие в них ИЛ-12 и ИЛ-6, показавших себя эффекторными при определении степени тяжести псориаза и наличия ПсА.

Обсуждение

Проведенное исследование показало наличие двух относительно самостоятельных групп цитокинов, образующих корреляционные плеяды, одна из которых связана с клиническими индексами тяжести псориаза, а другая нет. Ось ИЛ-1β–ФНО-α–ИЛ-17А первой плеяды замыкается на эффекторных ИЛ-20 и ИЛ-22, непосредственно определяющих тяжесть псориаза, что, с одной стороны, подчеркивает центральную роль ИЛ-17А в реализации кожных проявлений псориаза и подтверждается концепцией о псориазе как заболевании, управляемом ИЛ-17A [4], а также эффективностью лечения псориаза моноклональными антителами к ИЛ-17А [14, 15].

С другой стороны, в соответствии с литературными данными, именно непосредственно члены семейства ИЛ-22 и ИЛ-20 вызывают характерные для псориаза изменения эпидермиса [16], а ИЛ-20 (индуцированный ИЛ-17А), действуя через ИЛ-22R1, реализует заключительную стадию патогенетического каскада при псориазе [17]. В рамках данной парадигмы находятся и выявленные в этом исследовании статистически значимые корреляции уровней ИЛ-20 и ИЛ-22 с клиническими индексами тяжести заболевания. В корреляционной плеяде, сформированной ИЛ-21, ИЛ-23, ИЛ-25 (ИЛ-17E), ИЛ-17F, ИЛ-31, ИЛ-33, ИЛ-4 и ИЛ-10, обращает на себя внимание нисходящий каскад взаимодействий средней силы между ИЛ-23–ИЛ-25 (ИЛ-17Е)–ИЛ-17F, замыкающийся на ИЛ-31 и ИЛ-33.

В данном случае интерес представляет ИЛ-23, который избыточно экспрессируется в псориатических бляшках и отвечает как за стимуляцию клеток Th17 [18], так и за их трансформацию в аутоиммунно-ассоциированные воспалительные клетки [19]. В иммунопатогенезе псориаза центральная роль ИЛ-23 напрямую связана с ИЛ-17A [7]. Показано, что ИЛ-23 действует на клетки Th17 через трансмембранный рецепторный комплекс, состоящий из ИЛ-12Рβ1 и ИЛ-23Рα, и внутриклеточную передачу сигналов JAK–STAT, индуцирует экспрессию ИЛ-17A, ИЛ-17F и ИЛ-22 [20]. Более того, ИЛ-22 и ИЛ-17, вызывающие пролиферацию и нарушение дифференцировки кератиноцитов, развивая характерный псориатический фенотип, являются продуктами оси ИЛ-23/Th17 [21]. При этом расположение ИЛ-23 во второй корреляционной цитокиновой плеяде, напрямую не связанной с клиническими индексами тяжести заболевания, по-видимому, подчеркивает его более значимую роль в инициации и поддержании системного воспаления при псориазе, что подтверждается и его корреляцией с ИЛ-21, реализующим инициацию и прогрессирование воспалительной реакции при иммунноопосредованных патологиях [22].

Представляет определенный интерес выявленное в данном исследовании разнесение по разным невзаимосвязанным корреляционным плеядам ИЛ-17А и ИЛ-17F, несмотря на известный факт их синергических эффектов [4]. При этом центральное место ИЛ-17F во второй корреляционной плеяде подтверждает его роль ключевого фактора хронического воспаления тканей у человека [23].

Роль ИЛ-31 и ИЛ-33 при псориазе до настоящего времени изучена явно недостаточно. С одной стороны, литературные данные свидетельствуют, что ИЛ-33 опосредует воспаление кожи при псориазе, обладает плейотропной активностью в иммунных ответах и через свой рецептор ST2 активирует сигнальный путь JNK [24]. Показан повышенный сывороточный уровень ИЛ-33 при псориазе [25], а также повышенный уровень его экспрессии в пораженной коже [26]. При этом авторы отмечают, что его роль при псориазе недостаточно изучена. Более того, ИЛ-33 в патогенезе псориаза может выступать в противовоспалительной роли посредством его супрессивного действия на клетки Th17 [26].

ИЛ-31 представляет собой цитокин, продуцируемый Th2-лимфоцитами. Вызывает биологический эффект за счет связывания с гетеродимерным рецептором, состоящим из двух субъединиц — ИЛ-31RA и OSMR. Рецептор экспрессируется на эпителиальных клетках и кератиноцитах. Стимуляция ИЛ-31 индуцирует активность различных хемокинов, что указывает на то, что ИЛ-31 принимает участие в привлечении полиморфноядерных клеток, моноцитов и Т-клеток к участкам кожного воспаления in vivo [27]. Показано, что ИЛ-31 играет решающую роль в патогенезе кожных проявлений, прогнозе и выраженности зуда [28], в том числе при псориазе [29]. При этом их расположение в цитокиновой корреляционной плеяде, не связанной с клиническими индексами тяжести псориаза, подразумевает их более важную роль в поддержании системного воспаления, что, безусловно, требует дальнейшего изучения.

Таким образом, в совокупности цитокиновая сеть, сформированная ИЛ-21, ИЛ-23, ИЛ-25 (ИЛ-17E), ИЛ-17F, ИЛ-31, ИЛ-33, ИЛ-4 и ИЛ-10, выступает в роли пара- и аутокринных медиаторов системного воспаления, ответственных за инициацию и прогрессирование заболевания [30].

Несмотря на имеющиеся литературные данные о роли ИЛ-17А [31], ФНО-α, ИЛ-12, ИЛ-17 и ИЛ-23 [32–34] в патогенезе ПсА, в нашем исследовании не удалось обнаружить корреляционные связи между данными цитокинами и наличием и отсутствием ПсА. При этом показанная на моделях машинного обучения значимость уровня ИЛ-6 в развитии ПсА, а также достоверные различия его сывороточной концентрации между группами с наличием и отсутствием ПсА представляются важными, поскольку позволяют рекомендовать определение содержания данного цитокина в крови у лиц с псориазом даже в случае отсутствия клинических признаков поражения суставов. Это положение подтверждается литературными данными о том, что высокий уровень экспрессии гена ИЛ-6 может быть маркером возможного поражения суставов у больных псориазом и сигналом для пересмотра терапевтической тактики у конкретного больного [35].

Заключение

Результаты проведенного исследования впервые описывают формирование у больных среднетяжелым и тяжелым псориазом двух невзаимосвязанных групп цитокинов, представленных кластером цитокинов, связанных с тяжестью, и кластером, характерным для псориаза безотносительно тяжести заболевания. Показано наличие прямой корреляции уровня ИЛ-20 и ИЛ-22 крови со степенью тяжести псориаза, а ИЛ-6 — с ПсА. Обоснована важность определения у больных псориазом уровня ИЛ-6 как маркера возможного поражения суставов.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование проведено за счет финансирования по месту работы авторов в рамках государственного задания ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России № 056-00102-22-00.

Конфликт интересов. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. А.Э. Карамова — анализ литературы, формирование группы пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом, оценка клинических индексов; А.А. Воронцова — отбор биологических образцов (кровь), наблюдение больных, оценка клинических индексов; О.А. Образцова — экспериментальное исследование профиля цитокинов в плазме крови, интерпретация полученных данных; Е.Р. Никонорова — статистический анализ результатов исследования, интерпретация полученных данных; А.А. Никоноров — анализ литературы, интерпретация полученных данных, подготовка текста статьи; Д.Г. Дерябин — интерпретация полученных данных, подготовка текста статьи; А.А. Кубанов — разработка дизайна исследования, одобрение окончательной версии статьи. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

Выражение признательности. Авторы признательны пациентам, подписавшим информированное согласие на участие в исследовании.

Об авторах

Арфеня Эдуардовна Карамова

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489
SPIN-код: 3604-6491

кандидат медицинских наук, доцент

Россия, 107076, Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6

Анастасия Александровна Воронцова

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии

Email: vorontsova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-3129-0050
SPIN-код: 8334-2890

младший научный сотрудник

Россия, 107076, Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6

Ольга Анатольевна Образцова

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии

Email: valeeva19@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5728-2139
SPIN-код: 6355-4699

кандидат биологических наук

Россия, 107076, Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6

Евгения Рамильевна Никонорова

Всероссийский институт лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР)

Email: gatiatulinaer@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6360-2194
SPIN-код: 5392-5170

кандидат медицинских наук

Россия, Москва

Александр Александрович Никоноров

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии

Email: nikonorov_all@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7214-8176
SPIN-код: 3859-7081

доктор медицинских наук, профессор

Россия, 107076, Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6

Дмитрий Геннадьевич Дерябин

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии

Email: dgderyabin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2495-6694
SPIN-код: 8243-2537

доктор медицинских наук, профессор

Россия, 107076, Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6

Алексей Алексеевич Кубанов

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии

Email: kubanov@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-7625-0503
SPIN-код: 8771-4990

доктор медицинских наук, профессор, академик РАН

Россия, 107076, Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6

Список литературы

Дополнительные файлы