Генерация антибиотикотолерантных бактерий при гематологических и онкологических заболеваниях, сопровождающихся иммунокомпрометацией: новая проблема инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Антибиотикотолерантность (АТ) ― одна из причин феномена антибиотикоустойчивости ― обеспечивает ускользание нереплицирующихся и метаболически инертных микроорганизмов (персистеров) от воздействия любых антибиотиков вследствие отсутствия биологических мишеней воздействия последних, тем самым создавая потенциал для хронизации инфекций. 

Цель: установление факта гетерогенности клинических изолятов условно-патогенных микроорганизмов Escherichia сoli и Pseudomonas aeruginosa, выделенных от детей с онкогематологическими заболеваниями, по содержанию персистеров, несущих феномен АТ. 

Методы. Детей с онкогематологическими заболеваниями разделили на 2 группы в зависимости от интенсивности антибиотикотерапии инфекционных осложнений (менее или более 5 антибиотиков за госпитализацию). В биоматериале, полученном от больных детей, in vitro определяли количество ципрофлоксацининдуцированных бактерий-персистеров. 

Результаты. Среди изученных штаммов, около 1/3 характеризуется высоким содержанием персистеров, обеспечивающих быстрое восстановление численности популяции после антибиотической атаки in vitro. Содержание персистеров не коррелировало с определенной ранее минимальной подавляющей концентрацией ципрофлоксацина (r=0,148; n=25; p>0,05). Высокий уровень формирования персистеров у штаммов условно-патогенных микроорганизмов E. coli и P. aeruginosa ассоциирован с более высоким уровнем инфекционных осложнений и неблагоприятным течением основного заболевания у детей, страдающих онкогематологическими заболеваниями. Штаммы E. coli и P. aeruginosa, выделенные из крови, бронхоальвеолярного лаважа, мочи и мазков со слизистых оболочек пациентов, получивших массивную антибиотикотерапию (5 и более антибиотиков в течение 2−3-недельного курса лечения), достоверно чаще характеризовались высоким уровнем содержания персистеров (более 1000 КОЕ/мл), по сравнению со штаммами, выделенными от детей, в лечении которых использовано меньшее число антибактериальных препаратов. 

Выводы. Количественная оценка персистирующих форм патогенных и условно-патогенных микроорганизмов у больных, страдающих онкогематологическими заболеваниями, может быть рекомендована к включению в алгоритм исследований при клинико-микробиологическом мониторинге больных и внутрибольничной среды.

Об авторах

Алексей Викторович Тутельян

Центральный НИИ эпидемиологии, Москва;
Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва, Москва;
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва

Автор, ответственный за переписку.
Email: bio-tav@yandex.ru
Доктор медицинских наук, заведующий лабораторией инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора; профессор кафедры эпидемиологии ИПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Россия

Владимир Митрофанович Писарев

Центральный НИИ эпидемиологии, Москва;
Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва, Москва;
НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского, Москва

Email: vpisarev@gmail.com
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией молекулярных механизмов критических состояний НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского Россия

Наталья Захаровна Минаева

Центральный НИИ эпидемиологии, Москва

Email: natm9797@ya.ru
Россия

Андрей Михайлович. Гапонов

Центральный НИИ эпидемиологии, Москва;
Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва, Москва;
НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского, Москва

Email: zorba@yandex.ru
Кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией инфекционной иммунологии ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачёва Россия

Александра Николаевна Грачёва

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва, Москва

Email: alnickgrach@mail.ru
Бактериолог отдела инфекционного контроля  Россия

Галина Геннадьевна Солопова

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва, Москва

Email: galigen@yahoo.co.uk
Кандидат медицинских наук, заведующая отделом инфекционного контроля Россия

Список литературы

  1. Abraham EP, Chain E. An enzyme from bacteria able to destroy penicillin. Nature. 1940;146(3713):837. doi: 10.1038/146837a0.
  2. Bigger JW. Treatment of staphylococcal infections with penicillin by intermittent sterilization. Lancet. 1944,244(6320):497–500. doi: 10.1016/S0140-6736(00)74210-3.
  3. Levin BR. Microbiology: Noninherited resistance to antibiotics. Science. 2004;305(5690):1578–1579. doi: 10.1126/science.1103077.
  4. Gillings MR, Stokes HW. Are humans increasing bacterial evolvability? Trends Ecol Evol. 2012;27(6):346–352. doi: 10.1016/j.tree.2012.02.006.
  5. Kahrstrom CT. Antimicrobials: persisters come under fire. Nat Rev Microbiol. 2014;12(1):3. doi: 10.1038/nrmicro3181
  6. Mc Dermott W. Microbial persistence. Yale J Biol Med. 1958;30(4):257–229.
  7. Balaban NQ, Merrin J, Chait R, et al. Bacterial persistence as a phenotypic switch. Science. 2004;305(5690):1622–1625. doi: 10.1126/science.1099390.
  8. Lewis K. Persister cells. Annu Rev Microbiol. 2010;64:357–372. doi: 10.1146/annurev.micro.112408.134306.
  9. Balaban NQ. Persistence: mechanisms for triggering and enhancing phenotypic variability. Curr Opin Genet Dev. 2011;21(6):768–775. doi: 10.1016/j.gde.2011.10.001.
  10. Kint CI, Verstraeten N, Fauvart M, Michiels J. New-found fundamentals of bacterial persistence. Trends Microbiol. 2012;20(12):577–585. doi: 10.1016/j.tim.2012.08.009.
  11. Verstraeten N, Knapen W, Fauvart M, Michiels J. A historical perspective on bacterial persistence. Methods Mol Biol. 2016;1333:3–13. doi: 10.1007/978-1-4939-2854-5_1.
  12. Lewis K. Multidrug tolerance of biofilms and persister cells. Curr Top Microbiol Immunol. 2008;322:107–131. doi: 10.1007/978-3-540-75418-3_6.
  13. Römling U, Balsalobre C. Biofilm infections, their resilience to therapy and innovative treatment strategies. J Intern Med. 2012;272(6):541–561. doi: 10.1111/joim.12004.
  14. Эль-Регистан Г.И., Николаев Ю.А., Мулюкин А.Л., и др. Явление персистенции ― формы и механизмы выживаемости популяций // Медицинский алфавит. ― 2014. ― Т. 2. ― №10. ― С. 49–54. [El’-Registan GI, Nikolaev YuA, Mulyukin AL, et al. Yavlenie persistentsii ― formy i mekhanizmy vyzhivaemosti populyatsii. Meditsinskii alfavit. 2014;2(10):49–54. (In Russ).]
  15. Kim JS, Heo P, Yang TJ, et al. Bacterial persisters tolerate antibiotics by not producing hydroxyl radicals. Biochem Biophys Res Commun. 2011;413(1):105–110. doi: 10.1016/j.bbrc.2011.08.063.
  16. Lewis K. Persister cells: molecular mechanisms related to antibiotic tolerance. Handb Exp Pharmacol. 2012(211):121-133. doi: 10.1007/978-3-642-28951-4_8.
  17. Li Y, Zhang Y. PhoU is a persistence switch involved in persister formation and tolerance to multiple antibiotics and stresses in Escherichia coli. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(6):2092–2099. doi: 10.1128/aac.00052-07.
  18. Balaban NQ, Gerdes K, Lewis K, McKinney JD. A problem of persistence: still more questions than answers? Nat Rev Microbiol. 2013;11(8):587–591. doi: 10.1038/nrmicro3076.
  19. Conlon BP, Rowe SE, Lewis K. Persister cells in biofilm associated infections. Adv Exp Med Biol. 2015;831:1–9. doi: 10.1007/978-3-319-09782-4_1.
  20. Delarze E, Sanglard D. Defining the frontiers between antifungal resistance, tolerance and the concept of persistence. Drug Resist Updat. 2015;23:12−19. doi: 10.1016/j.drup.2015.10.001.
  21. Kaldalu N, Joers A, Ingelman H, Tenson T. A general method for measuring persister levels in Escherichia coli cultures. Methods Mol Biol. 2016;1333:29–42. doi: 10.1007/978-1-4939-2854-5_3.
  22. Moker N, Dean CR, Tao J. Pseudomonas aeruginosa increases formation of multidrug-tolerant persister cells in response to quorum-sensing signaling molecules. J Bacteriol. 2010;192(7):1946–1955. doi: 10.1128/JB.01231-09.
  23. Keilin D. The problem of anabiosis or latent life: history and current concept. Proc R Soc Lond B Biol Sci. 1959;150(939):149–191. doi: 10.1098/rspb.1959.0013.
  24. Potgieter M, Bester J, Kell DB, Pretorius E. The dormant blood microbiome in chronic, inflammatory diseases. FEMS Microbiol Rev. 2015;39(4):567–591. doi: 10.1093/femsre/fuv013.
  25. Fauvart M, De Groote VN, Michiels J. Role of persister cells in chronic infections: clinical relevance and perspectives on anti-persister therapies. J Med Microbiol. 2011;60(6):699–709. doi: 10.1099/jmm.0.030932-0.
  26. Wayne LG, Sohaskey CD. Nonreplicating persistence of mycobacterium tuberculosis. Annu Rev Microbiol. 2001;55:139–163. doi: 10.1146/annurev.micro.55.1.139.
  27. Trecarichi EM, Tumbarello M. Antimicrobial-resistant Gram-negative bacteria in febrile neutropenic patients with cancer: current epidemiology and clinical impact. Curr Opin Infect Dis. 2014;27(2):200–210. doi: 10.1097/QCO.0000000000000038.25.
  28. Khurana M, Lee B, Feusner JH. Fever at diagnosis of pediatric acute lymphoblastic leukemia: are antibiotics really necessary? J Pediatr Hematol Oncol. 2015;37(7):498–501. doi: 10.1097/MPH.0000000000000417.
  29. Nolt D, Lindemulder S, Meyrowitz J, et al. Preventive antibiotics in pediatric patients with acute myeloid leukemia (AML). Pediatr Blood Cancer. 2015;62(7):1149–1154. doi: 10.1002/pbc.25463.
  30. Blennow O, Ljungman P. The challenge of antibiotic resistance in haematology patients. Br J Haematol. 2016;172(4):497–511. doi: 10.1111/bjh.13816.
  31. Cohen NR, Lobritz MA, Collins JJ. Microbial persistence and the road to drug resistance. Cell Host Microbe. 2013;13(6):632–642. doi: 10.1016/j.chom.2013.05.009.
  32. Lewis K. Persister cells, dormancy and infectious disease. Nat Rev Microbiol. 2007;5(1):48–56. doi: 10.1038/nrmicro1557.
  33. Grant SS, Hung DT. Persistent bacterial infections, antibiotic tolerance, and the oxidative stress response. Virulence. 2013;4(4):273–283. doi: 10.4161/viru.23987.
  34. Fothergill JL, Winstanley C, James CE. Novel therapeutic strategies to counter Pseudomonas aeruginosa infections. Expert Rev Anti Infect Ther. 2012;10(2):219–235. doi: 10.1586/eri.11.168.
  35. Тутельян А.В., Гапонов А.М., Писарев В.М., Эльрегистан Г.И. Дормантное состояние микроорганизмов и профилактика инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи // Терапевтический архив. ― 2015. ― Т. 87. ― №11. ― С. 103–108. [Tutelyan AV, Gaponov AM, Pisarev VM, Elregistan GI. Microbial dormancy and prevention of healthcare-associated infections. Ter Arkh. 2015;87(11):103–108. (In Russ).]

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Издательство "Педиатръ", 2016



Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах