KIM-1 и другие маркеры острого повреждения почек при цисплатин-индуцированной нефротоксичности

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Нефротоксичность — один из главных дозолимитирующх факторов применения цисплатина в противоопухолевой химиотерапии. Ограничения традиционных показателей функционального состояния почек — креатинина и азота мочевины в крови — делают актуальным поиск новых информативных маркеров, которые позволяют на раннем этапе диагностировать цисплатин-индуцированную нефротоксичность с целью адекватного поддержания почечной функции и своевременной коррекции плана лечения. В настоящем обзоре дана общая характеристика биомаркеров острого повреждения почек (ОПП), к которым в этом аспекте сегодня привлечено особое внимание. Представлены экспериментальные и клинические данные последних лет, касающиеся указанных показателей при развитии цисплатин-индуцированного ОПП, с акцентом на одном из наиболее перспективных маркеров — молекуле повреждения почек 1 (kidney injury molecule 1, KIM-1).

Полный текст

Введение

Токсическое поражение почек является частым осложнением лекарственной противоопухолевой терапии онкологических больных. Среди цитостатиков наибольшим нефротоксическим действием обладают антиметаболиты и алкилирующие агенты. Производные платины, относящиеся к последней группе, входят во многие современные схемы химиотерапии (ХТ) при злокачественных опухолях различных локализаций [1]. Широко используемый противоопухолевый препарат этого класса — цисплатин — обладает выраженной нефротоксичностью, которая приводит к необходимости уменьшения дозы препарата или полному отказу от его применения, что снижает эффективность лечения. Дисфункция почек ухудшает качество жизни онкологических больных и может сокращать ее продолжительность. За последние 40 лет было проведено более 50 исследований и изучено больше 20 различных методов профилактики цисплатин-ассоциированного острого повреждения почек (ОПП) [2]. Несмотря на все прилагаемые усилия, ОПП развивается практически у трети пациентов уже после первого курса цисплатин-содержащей терапии и в ряде случаев переходит в хроническую почечную недостаточность [3]. Поэтому раннее выявление и своевременная коррекция почечных нарушений у пациентов, получающих ХТ, важны для обеспечения наилучших результатов противоопухолевого лечения.

«Золотым стандартом» для выявления ОПП остается уровень креатинина в сыворотке крови [4]. С использованием данного показателя рассчитываются клиренс креатинина (формула D.W. Cockcroft — M.H. Gault) или скорость клубочковой фильтрации (формула Modification of Diet in Renal Disease, MDRD), которые отражают функциональное состояние почек и широко применяются в онкологической практике. На основании оценки величин клиренса креатинина и скорости клубочковой фильтрации либо модифицируется доза цитостатиков, либо они полностью отменяются [5]. Рекомендации KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) предлагают учитывать нарастание сывороточного креатинина и снижение диуреза в период от 48 ч до 7 сут [6].

Следует отметить, что использование креатинина сыворотки крови в качестве маркера ОПП имеет целый ряд ограничений, которые систематизированы в обзоре J.L. Slocum et al. [7]. Так, концентрация креатинина в крови в определенной степени зависит от пола и возраста пациента, его мышечной массы и особенностей питания. Изменения уровня сывороточного креатинина могут происходить при приеме лекарств и заболеваниях, не связанных с нарушением функции почек. Так как почки обладают значимым функциональным резервом, нарастание уровня креатинина происходит, когда их функция утрачена почти наполовину. Таким образом, изменения уровня креатинина сыворотки зачастую не проявляются в течение 48–72 ч после эпизода ОПП, что препятствует принятию своевременных решений по лечебной тактике и коррекции явлений нефротоксичности на самых ранних этапах, когда эти мероприятия могут быть максимально эффективными [7]. В то же время нарушение функции почек в определенной доле случаев является необратимым и значительно ограничивает возможности дальнейшего лекарственного лечения. В связи с этим крайне актуален поиск маркеров, позволяющих выявить повреждение почек на самом раннем этапе либо установить повышенный риск развития ОПП у пациента до начала лечения.

Методология поиска первоисточников. Поиск источников информации проводился с использованием электронного ресурса PubMed по ключевым словам: «cisplatin», «acute kidney injury», «biomarkers», «nephrotoxicity», «kidney injury molecule 1». Историческая глубина поиска не ограничивалась. Всего рассмотрено 128 источников, для обзора отобрано 92 релевантные публикации.

Механизмы развития цисплатин-индуцированной нефротоксичности

Подобно многим другим лекарственным средствам, цисплатин выводится из организма преимущественно почками. Благодаря низкой молекулярной массе он свободно фильтруется в клубочках, но реабсорбируется и накапливается в эпителии проксимальных почечных канальцев, вызывая повреждение и апоптоз клеток эпителия, воспалительную реакцию ткани и повреждение сосудов, что влечет за собой ишемию почек [8].

В обзорных статьях последних лет описаны основные механизмы развития цисплатин-индуцированной нефротоксичности [8, 9]. Цисплатин проникает в тубулоциты главным образом при участии двух мембранных белков-переносчиков — транспортера ионов меди Ctr1 и транспортера органических катионов OCT2, которые в большом количестве экспрессированы на базолатеральной поверхности этих клеток [10]. Как и другие алкилирующие противоопухолевые препараты, цисплатин, попав в клетку, связывается с основаниями ДНК, формируя перекрестные сшивки между нуклеотидными нитями, что препятствует репликации ДНК, приводит к нарушению клеточного цикла и индукции апоптоза. Кроме того, цисплатин индуцирует повреждение митохондриальной ДНК, вызывая дисфункцию митохондрий [11]. Следующие за этим снижение синтеза АФТ и клеточная гипоксия, в свою очередь, ведут к высвобождению медиаторов активации каспаз 8 и 9, которые выступают в качестве инициаторов программируемой клеточной гибели.

Цисплатин способен активировать и внешние апоптотические сигнальные пути, активируемые фактором некроза опухоли α (ФНО-α) [9]. Дополнительным проапоптотическим эффектом цисплатина является активация белка р53, который подавляет экспрессию антиапоптотических белков, локализованных на мембране митохондрий, в том числе Bcl-2. Имеются данные, что цисплатин вовлечен в развитие в поврежденных тубулоцитах некроптоза — клеточной гибели, опосредованной координированным взаимодействием псевдокиназы MLKL и рецепторов протеинкиназ RIPK [9].

Значительный вклад в развитие цисплатин-индуцированной нефротоксичности вносит оксидативный стресс. Увеличение количества активных форм кислорода при воздействии цисплатином было продемонстрировано как in vitro, так и in vivo [12]. Известны три механизма, обусловливающих этот эффект [13]. Во-первых, после попадания в клетку цисплатин переходит в высокореактивную форму, которая взаимодействует с тиол-содержащими молекулами, включая глутатион — один из основных клеточных антиоксидантов. Во-вторых, вызванная цисплатином дисфункция митохондрий приводит к нарушению дыхательной электрон-транспортной цепи и накоплению активных форм кислорода. И наконец цисплатин может индуцировать образование активных форм кислорода в микросомах, взаимодействуя с ферментами семейства цитохрома Р450. Возникающий в результате этих событий оксидативный стресс ведет к повреждению клеток почечных канальцев, при этом в экспериментальных исследованиях показано, что введение антиоксидантов может оказывать нефропротективное воздействие [13].

Цисплатин способен индуцировать провоспалительные реакции в почечной ткани. Вызываемые им внутриклеточные повреждения ведут к высвобождению DAMPs (damage-associated molecular patterns) — эндогенных молекул, которые являются лигандами толл-подобных рецепторов [8]. Их активация, в свою очередь, обусловливает синтез хемокинов и других цитокинов, в том числе ФНО-α — одного из ключевых медиаторов воспаления. В результате в зону повреждения привлекаются иммунные клетки, в частности нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки и CD4+ Т-лимфоциты. Вследствие этого развивается воспаление, которое усугубляет нефротоксическое воздействие цисплатина [8, 10].

Таким образом, цисплатин-индуцированная нефротоксичность опосредована различными механизмами. Их совокупность определяет сложную картину патогенеза возникающих нарушений, широкий спектр возможных терапевтических мишеней для коррекции почечной дисфункции, а также разную природу и специфичность потенциальных маркеров поражения почек.

Маркеры острого повреждения почек

К настоящему времени описан целый ряд биомаркеров ОПП, изменение уровня которых в крови или моче ассоциировано с нефротоксичностью лекарственных средств в целом и цисплатина в частности. Основные биомаркеры ОПП представлены на рис. 1 в соответствии с отделами нефрона, повреждение которых они отражают.

 

Рис. 1. Биомаркеры острого повреждения почек, ассоциированные с поражением соответствующих отделов нефрона

Примечание. KIM-1 — молекула повреждения почек 1; GST — глутатион-S-трансфераза; NAG — N-ацетил-бета-d-глюкозаминидаза; NGAL — липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов; L-FABP — протеин печеночного типа, связывающий жирные кислоты; MCP-1 — моноцитарный хемотаксический пептид 1. Схема строения нефрона адаптирована по изображению designua (https://stock.adobe.com).

 

Наибольшее количество известных маркеров относится к повреждению эпителия проксимальных канальцев, которые чаще всего поражаются при нефротоксических воздействиях.

KIM-1 (kidney injury molecule 1, молекула повреждения почки 1) — трансмембранный муцинoподобный гликопротеин с молекулярной массой от 36 до 44 кДа, полностью гликозилированная форма которого достигает массы 104 кДа [14]. В почках KIM-1 экспрессируется клетками эпителия проксимальных канальцев. В норме уровень его экспрессии незначителен, однако продукция KIM-1 сильно возрастает в условиях гипоксии или при токсическом воздействии различной природы.

T. Ichimura et al. впервые показали, что введение крысам цисплатина сопровождается значительным увеличением экспрессии KIM-1 в клетках сегмента S3 проксимальных канальцев и повышением уровня гликопротеина в моче [15]. Эти изменения регистрировались уже в течение 1–2 сут после токсического воздействия и предшествовали повышению уровня креатинина в крови [15].

Считается, что повышенная экспрессия KIM-1 в почечной ткани имеет адаптивный характер, выполняет защитную функцию и сопровождает процессы регенерации эпителия проксимальных почечных канальцев [15, 16]. Механизмы, которые опосредуют эти эффекты, разно-образны. Так, обладая свойством рецептора фосфатидилсерина, KIM-1 может индуцировать фагоцитоз остатков погибающих клеток, тем самым снижая вероятность нарушения потока гломерулярного фильтрата остатками клеточного дебриса [17]. KIM-1 способна захватывать альбумин из первичной мочи, что дополняет основные рецепторные механизмы реабсорбции белка в почках при тяжелой протеинурии [18]. Показано, что повышенная экспрессия KIM-1 в клетках почечного эпителия: приводит к подавлению апоптоза, поддерживая целостность эпителиального барьера [19]; снижает продукцию клетками эпителия провоспалительных цитокинов [20]; ингибирует активность эффекторных Т-лимфоцитов и привлекает регуляторные Т-клетки, предотвращая развитие аутоиммунных реакций [20]; потенцирует миграцию и пролиферацию дедифференцированных клеток в регенерирующем почечном эпителии [21].

По данным многочисленных экспериментальных и клинических исследований, уровень KIM-1 в моче возрастает на фоне ХТ, увеличение его концентрации в моче является высокочувствительным и достаточно специфичным показателем нефротоксичности цисплатина и превосходит в этом отношении другиедоступные для измерения в моче биомаркеры, как классические, так и новые.

NGAL (neutrophil-gelatinaseassociated lipocalin, липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов) — гликозилированный белок семейства липокалинов [22]. В мономерной форме он имеет молекулярную массу 25–30 кДа в зависимости от степени гликозилирования. Описаны гомодимер NGAL и гетеродимер, связанный с ММР-9 и защищающий ее от протеолитической деградации [22]. Первоначально NGAL представляли как антибактериальный иммунный фактор, способный взаимодействовать с железом сидерофоров (хелаторов железа, секретируемых микроорганизмами). Это предотвращает поглощение железа бактериями и, как следствие, блокирует их жизнедеятельность. Сегодня NGAL характеризуют как мультифункциональный белок, который в том числе участвует в формировании нефронов из прогениторных клеток в эмбриогенезе, проявляет свойства ростового фактора при воспалении и злокачественном росте, а также играет роль в развитии различных заболеваний — метаболических нарушений при диабете, сердечно-сосудистых нарушений, острых и хронических заболеваний почек [23]. В норме NGAL экспрессируется нейтрофилами и в небольших количествах синтезируется клетками предстательной железы, респираторным эпителием и эпителием органов желудочно-кишечного тракта [24]. Попадающий в плазму крови NGAL фильтруется в клубочках и почти полностью реабсорбируется в канальцах при участии рецепторного белка мегалина [25].

В почках NGAL синтезируется в эпителии проксимальных канальцев и (в небольших количествах) собирательных трубочек и играет важную роль в регенерации почки после ишемии [26]. В эпителии проксимальных канальцев ген, кодирующий NGAL (LCN2), быстро реагирует на повреждение почек (ready to go gene) [26]. Уровень NGAL в моче возрастает уже через 1 сут после токсических воздействий, в том числе после введения цисплатина, существенно опережая возрастание уровня креатинина в крови [27, 28]. Основными функциями NGAL при нефротоксических воздействиях являются стимуляция пролиферации поврежденного эпителия и противодействие бактериальной инфекции [23]. Введение мышам рекомбинантного NGAL в сочетании с цисплатином снижает проявление ОПП [29].

E.V. Schrezenmeir et al. [26] для прогнозирования/выявления ОПП предлагают определение уровня NGAL в моче в сочетании с креатинином крови. Некоторые авторы [30–32] полагают, что сочетание NGAL с другими маркерами повреждения почек будет полезным для диагностики ОПП разной этиологии.

Кальбиндин (молекулярная масса — 28 кДа) относится к семейству эволюционно высококонсервативных кальций-связывающих белков. Он захватывает ионы Са+2 из среды, являясь медиатором Са+2-зависимых процессов в клетках, в том числе протектором Са+2-опосредованной клеточной гибели [33]. В почке кальбиндин экспрессирован в эпителии дистальных канальцев и собирательных трубочек [33].

В ряде экспериментальных работ показано возрастание уровня кальбиндина в моче при нефротоксических лекарственных воздействиях, включая препараты, повреждающие проксимальные [34, 35] и дистальные [36] канальцы нефрона. B. George et al. [35] показали увеличение концентраций KIM-1 в моче мышей в 2,5 раза на 1-е сут после воздействия, а увеличение концентраций кальбиндина — в 11,5 раза, в то время как уровни креатинина и мочевины в крови начинали возрастать только на 3-и сут после введения нефротоксической дозы цисплатина. Авторы полагают, что сочетанная оценка кальбиндина и KIM-1 в моче является адекватным подходом для выявления случаев лекарственного ОПП, так как позволяет выявлять повреждения эпителия как дистальных (кальбиндин), так и проксимальных (KIM-1) сегментов нефрона.

Цистатин С (молекулярная масса — 13,3 кДа) принадлежит к семейству цистатинов и является ингибитором сериновых протеаз (катепсинов), регулируя, таким образом, внеклеточную протеазную активность [37]. Цистатин С синтезируется многими типами клеток и содержится во всех внеклеточных жидкостях [38]. Он вовлечен в целый спектр патологических процессов, включая иммунные, воспалительные и связанные со злокачественными опухолями [37].

Благодаря небольшой молекулярной массе цистатин С легко фильтруется в клубочках и реабсорбируется в проксимальных канальцах, в эпителии которых он подвергается полной деградации, возвращаясь в циркуляцию в виде аминокислот [39]. Поэтому в норме его концентрация в моче очень низкая. Однако повреждение проксимальных канальцев может приводить к увеличению содержания цистатина С в моче до измеряемого уровня, что делает этот белок потенциальным маркером ОПП [9]. В отличие от креатинина, уровни цистатина С в крови и моче не зависят от пола, возраста и мышечной массы [40].

В ряде публикаций убедительно показано, что цистатин С сыворотки крови раньше и чаще, чем сывороточный креатинин, выявляет эпизоды ОПП, в том числе вызванные цисплатин-содержащей ХТ, отражая состояние клубочковой фильтрации [37, 41], хотя есть и противники такого подхода [42, 43].

M. Lambert et al. [44], исследуя цистатин С и креатинин в сыворотке крови и моче детей — онкологических больных, получающих цисплатин, показали, что уровень цистатина С в моче, нормированный на креатинин, — адекватный показатель тубулярной токсичности, в то время как уровень цистатина С в сыворотке крови отражает нарушение гломерулярной функции.

β2-микроглобулин (β2M; молекулярная масса — 12 кДа) — мультифункциональный белок, выявляемый во всех клетках организма [45]. Будучи нековалентно связанным с полипетидными цепями белков, входящих в главный комплекс гистосовместимости (МНС-1), β2M стабилизирует их четвертичную структуру [45]. Накопление β2M в крови с возрастом ассоциировано с когнитивными расстройствами [46]; он вовлечен в регуляцию пролиферации, процессы метастазирования и апоптоза опухолевых клеток [47] и является признанным сывороточным маркером лимфопролиферативных [48], а также острых и хронических воспалительных заболеваний [45].

β2M как небольшой белок фильтруется в неизмененном виде в мочу [45]. Показано, что нарушение фильтрации в клубочках приводит к повышению его концентрации в крови и cнижению в моче, а нарушение реабсорбции β2M в проксимальных канальцах — к повышению его содержания в моче [49]. F. Dieterle et al. полагают, что уровни β2M в сочетании с цистатином С в крови лучше отражают нарушение гломерулярной функции, чем креатинин и мочевина крови [49].

Соотношение β2M и цистатина С в моче у новорожденных отражает состояние почечной функции и, как неинвазивный метод исследования, используется в ряде клиник [50]. Учитывая последний факт, а также данные о повышенном уровне β2M в крови при онкологических, в том числе лимфопролиферативных, заболеваниях, β2M активно исследуют для выявления ОПП у детей с онкологическими заболеваниями, получающих цисплатин-содержащую ХТ. Так, S. Zareifar et al. при обследовании 20 детей показали, что повышение β2M в моче происходит уже через 1 сут после введения цисплатина, что косвенно отражает нарушение почечной функции [51]. Гидратация с фиксированным диурезом и введение сульфата магния предотвращали это повышение [51]. B.S. Lee et al. [52] подтвердили, что β2M в моче является наиболее чувствительным маркером нефротоксичности ХТ у детей с онкологической патологией. Важные данные об отдаленных последствиях ОПП, индуцированного ХТ, у 763 детей — онкологических больных (медиана наблюдения — 18,3 года) представили I.A. Dekkers et al. [53]. После получения в детстве потенциально нефротоксической ХТ, включающей цисплатин и ифосфамид, у ряда из них впоследствии выявлялись нарушения как клубочковой фильтрации (снижение скорости клубочковой фильтрации), так и реабсорбции в канальцах (повышение соотношения β2M и креатинина в моче) [53].

Остеопонтин (молекулярная масса — 35–65 кДа) — высокофосфорилированный интегрин-связывающий гликопротеид внеклеточного матрикса, обнаруживается во многих тканях. В костной ткани он синтезируется как остеобластами, так и остеокластами и принимает участие в процессе ремоделирования костей [54]. В почечной ткани остеопонтин синтезируется в эпителии дистальных канальцев [55] и задействован в формировании кальций-фосфатных и кальций-оксалатных камней, входя в их состав в качестве основного белка и обеспечивая адгезию их кристаллов на эпителии [56]. Эти данные, с одной стороны, обосновывают целесообразность исследования уровней остеопонтина в моче для выявления группы риска нефролитиаза, а с другой — привлекают внимание исследователей к изучению роли остеопонтина в функционировании почек.

Показано, что остеопонтин проявляет противовоспалительные свойства, в частности обеспечивая ослабление в клетках оксидативного стресса при гломерулонефрите [57], а также благодаря этому свойству увеличивает толерантность почечной ткани к ишемии [58]. Некоторые авторы полагают, что остеопонтин является ключевым регулятором регенерации эпителия почечных канальцев после их повреждения [59]. Ряд авторов отмечают, что на экспериментальных моделях цисплатин-индуцированного ОПП у лабораторных животных экспрессия остеопонтина начинается в фазе начала восстановления эпителия проксимальных канальцев (3–5-е сут) [60]. Повышение экспрессии остеопонтина в клетках сопровождается и возрастанием его концентрации в моче, что делает анализ его концентраций в динамике полезным для выявления случаев лекарственного ОПП.

Кластерин (молекулярная масса — 75–80 кДа) — многофункциональный аполипопротеин, получил свое название благодаря способности вызывать аггрегацию клеток крови [61]. Кластерин присутствует во всех биологических жидкостях и во внеклеточном матриксе тканей в разных формах, отличающихся по функциональной активности [62]. Он включен в различные биологические процессы, в том числе регуляцию протеостаза, апоптоза, ремоделирование тканей и реакции воспаления [61]. По данным X. Weng et al., при развитии ОПП кластерин блокирует инфильтрацию почечной ткани макрофагами, их провоспалительную поляризацию и увеличивает фагоцитарную активность макрофагов в период восстановления после ОПП [63]. При воздействии цисплатином кластерин выступает протектором эпителия почечных канальцев, а возрастание его уровня в моче коррелирует с развитием ОПП [64].

L-FABP (liver-type fatty acid binding protein; протеин печеночного типа, связывающий жирные кислоты; молекулярная масса — 14 кДа) экспрессируется в клетках проксимальных канальцев почки, а его повышенное содержание в моче регистрируется уже через 30 мин — 1 ч после нефротоксических воздействий, что превосходит по скорости реакции все известные показатели, отвечающие на ишемическое или токсическое ОПП [65, 66]. Концентрация L-FABP в моче возрастает более чем в 100 раз после воздействия цисплатином. Связывая продукты перекисного окисления липидов и экспрессируя их с мочой, L-FABP предотвращает накопление этих соединений в эпителии проксимальных канальцев, тем самым снижая уровень оксидативного стресса [65, 67]. D. Katagiri et al. [67] полагают, что L-FABP предотвращает цисплатин-индуцированную прогрессию ОПП в хроническую болезнь почек, сопровождающуюся интерстициальным фиброзом. На это указывает и корреляция тубуло-интерстициальных нарушений в почке при лекарственном ОПП с уровнем L-FABP в моче [66].

Нетрин-1 (молекулярная масса — 75 кДа) — ламинин-связанный мультифункциональный белок базальных мембран, экспрессированный во многих тканях, включая почки [68]. Концентрация нетрина-1 в моче мышей нарастает уже через 1 ч после введения животным нефротоксических доз цисплатина [69]. Результаты модельных исследований свидетельствуют о том, что нетрин-1 при нефротоксических воздействиях выступает в качестве цитопротектора в клетках проксимальных канальцев, подавляя воспалительные процессы путем снижения оксидативного стресса, что предотвращает апоптоз тубулярных клеток. У пациентов значимость нетрина-1 как потенциального маркера ОПП, индуцированного цисплатином, на сегодняшний день не исследована.

NephroCheck®. В 2014 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило использование для выявления ОПП комбинации определяемых в моче маркеров остановки клеточного цикла — тканевого ингибитора металломатриксных протеиназ-2 и протеина, связывающего инсулиноподобный фактор роста (произведение концентраций [TIMP-2]·[IGFBP7]), получившую коммерческое наименование NephroCheck® [70]. Результаты изучения диагностической значимости этого теста, полученные в экспериментальных и клинических исследованиях, систематизированы в ряде обзоров и на сегодняшний день неоднозначны. Z. Toprak et al. [71] использовали NephroCheck® у больных раком легкого, получающих цисплатин-содержащую ХТ. ОПП было зарегистрировано у 28% из них (13/45), однако значение NephroCheck® возрастало в моче у всех больных. Авторы делают заключение, что NephroCheck® не дифференцирует больных с ОПП и без него. Напротив, M. Schanz et al. [72] на основании изучения данных NephroCheck® после цисплатин-содержащей ХТ у 58 онкологических больных считают, что рекомендуемый пороговый уровень 0,3 единицы позволяет выявлять эпизоды ОПП с чувствительностью 50%, специфичностью 87%, прогностической ценностью отрицательного и положительного результата — 94 и 25% соответственно, АUC — 0,92 (0,8–1,0). Некоторые авторы [73] полагают, что результаты NephroCheck® будут наиболее полезны для прогноза исходов ОПП в хроническую болезнь почек. Однако все они отмечают, что динамика NephroCheck® после эпизодов ОПП изучена недостаточно.

Представленные выше сведения демонстрируют широкий спектр биологически активных макромолекул, увеличение концентрации которых в моче ассоциировано с острым нарушением функции почек и, таким образом, может служить предиктором лекарственного ОПП. Наряду с перечисленными выше новыми биомаркерами ОПП и хорошо известными показателями функционального состояния почек, такими как содержание в моче общего белка и альбумина, на роль маркеров цисплатин-индуцированной нефротоксичности выдвигаются и другие кандидаты: содержание в моче ферментов (щелочной фосфатазы, глутатион-S-трансферазы, γ-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, N-ацетил-бета-d-глюкозаминидазы (NAG)); ренальный папиллярный антиген RPA-1; трефойл-фактор 3 (TFF3); тканевой ингибитор металлопротеиназ TIMP-1; факторы роста (табл. 1).

 

Таблица 1. Сравнительные исследования мочевых маркеров нефротоксичности, индуцированной цисплатином, на моделях у животных

Источник

Вид животных

Доза цисплатина

Длительность наблюдения

Исследованные биологические маркеры

Наиболее ранний маркер ОПП (срок достоверного увеличения уровня по сравнению с контролем)

Tonomura et al. [74]

Крысы

4 мг/кг

От 1 до 3 сут

ALB, KIM-1, β2M, CLU, Cys С, NGAL, NAG, α-GST, μ-GST, LDH

KIM-1, NAG, LDH, альбумин, μ-GST (1-е сут)

Sasaki et al. [75]

Крысы

1, 3 и 6 мг/кг

От 1 до 7 сут

Общий белок, ALB, KIM-1, β2M, CLU, Cys C, NGAL, NAG, α-GST, μ-GST, кальбииндин, OPN, TIMP-1, RPA-1, EGF, VEGF

Cys С, NGAL, β2M (1-е сут)

Vinken et al. [64]

Крысы

1 мг/кг

От 1 до 14 сут

Общий белок, ALB, KIM-1, β2M, CLU, NGAL, α-GST, OPN, RPA-1

KIM-1, CLU (3-и сут)

McDuffe et al. [76]

Крысы

1 мг/кг

От 6 ч до 4 нед

Общий белок, ALB, KIM-1, β2M, CLU, NGAL, NAG, α-GST, μ-GST, OPN, γ-GT, RPA-1

KIM-1, ALB, α-GST (3-и сут)

Sinha et al. [77]

Крысы

5,5 мг/кг

От 2 ч до 10 сут

KIM-1, NGAL, NАG

KIM-1 (1-е сут)

Sohn et al. [78]

Крысы

20 мг/кг

1 и 3 сут

KIM-1, кальбиндин, TIMP-1

KIM-1 и TIMP-1 (1-е сут)

Wadey et al. [79]

Крысы

1 и 2,5 мг/кг

От 5 до 22 сут

KIM-1, β2M, CLU, TTF-3, α-GST, OPN

KIM-1, OPN и α-GST (5-е сут)

Kuwata et al. [80]

Крысы

5 мг/кг

От 2 до 12 сут

KIM-1, β2M, CLU, Cys С, NGAL

KIM-1 (2-е сут)

Uchino et al. [81]

Макаки

3 мг/кг

От 1 до 8 сут

Общий белок, ALB, β2M, Cys С, CLU, NGAL, NAG, γ-GT, ALP

NGAL и ALP (1-е сут)

Ewees et al. [82]

Крысы

6 мг/кг

От 1 до 4 сут

KIM-1, NGAL

KIM-1 (1-е сут)

George et al. [35]

Мыши

20 мг/кг

От 1 до 4 сут

KIM-1, кальбиндин

KIM-1 (1-е сут)

Примечание. ALB — альбумин; ALP — щелочная фосфатаза; β2M — β2-микроглобулин; Cys C — цистатин С; EGF – эпидермальный фактор роста; GST — глутатион-S-трансфераза; γ-GT — γ-глутамилтрансфераза; KIM-1 — молекула повреждения почек 1; LDH — лактатдегидрогеназа; NAG — N-ацетил-бета-d-глюкозаминидаза; NGAL — липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов; OPN — остеопонтин; RPA-1 — ренальный папиллярный антиген 1; TFF3 — фактор трилистника 3; TIMP-1 — тканевой ингибитор металлопротеиназ 1; VEGF — фактор роста эндотелия сосудов.

 

В 2010 г. FDA и Европейским медицинским агентством (EMEA) целый ряд определяемых в моче биомаркеров был одобрен для использования на этапе доклинических исследований для оценки нефротоксичности новых лекарственных средств, среди которых KIM-1, кластерин, альбумин, общий белок, β2M, цистатин С и TFF3 [83].

Необходимо отметить, что ни один из описанных на сегодняшний день маркеров ОПП, определяемых в моче и реагирующих на цисплатин-индуцированное повреждение почек, пока не рекомендован для рутинного клинического использования. Остается нерешенным целый ряд вопросов: пороговые уровни этих маркеров; оптимальные сроки их исследования после нефротоксических воздействий; возможные преимущества использования ансамблей маркеров, отражающих нарушения в разных отделах нефрона, и др.

По данным большинства сравнительных исследований, выполненных на моделях у животных (см. табл. 1), KIM-1 является наиболее ранним маркером ОПП, вызванного цисплатином. Увеличение уровня KIM-1 коррелирует с его экспрессией в ткани почек и, как правило, предшествует гистопатологическим изменениям в почечной паренхиме [35, 76, 79–82], а динамика отражает не только повреждение эпителия проксимальных канальцев, но и его последующее восстановление.

Клинические исследования KIМ-1 как маркера цисплатин-ассоциированной нефротоксичности

Клинические исследования, в которых проводилась оценка значимости KIM-1 как маркера цисплатин-индуцированной нефротоксичности у взрослых онкологических больных, представлены в табл. 2. Результаты этих исследований показывают, что цисплатин-содержащая ХТ может сопровождаться увеличением уровня KIM-1 в моче даже в отсутствие признаков ОПП по общепринятым клиническим критериям [85–88, 90], что, как считается, отражает субклиническое повреждение почек. В случаях подтвержденных эпизодов ОПП уровень KIM-1 в моче больных достоверно превышает таковой до начала лечения. М. Abdelsalam et al. по результатам наиболее репрезентативного по количеству наблюдений исследования отмечают, что KIM-1 является наиболее чувствительным маркером цисплатин-индуцированного повреждения почек [28]. По данным M.E. Ibrahim et al. [92], связь этого показателя с токсическим лекарственным воздействием подтверждается тем, что пиковые концентрации KIМ-1 и цисплатина в моче совпадают по времени.

 

Таблица 2. Клинические исследования с использованием маркеров нефротоксичности в моче у взрослых больных с солидными злокачественными опухолями, получавших цисплатин-содержащую химиотерапию

Источник

Число больных, N

Доза цисплатина в схемах ХТ, мг/м2

Сроки исследования после начала ХТ

Исследованные биологические маркеры*

Частота наблюдения ОПП, n (%)

Tekce et al. [84]

22

75

1, 3 и 5 сут

KIM-1

8 (36,4)

Hosohata et al. [85]

24

70

1, 2 и 3 сут

KIM-1, NGAL

0

Pianta et al. [86]

27

75–100

4 ч, 8 ч, 1, 3, 7 и 14 сут

KIM-1, CLU

2 (7,4)

George et al. [87]

56

≥25

3 и 10 сут

ALB, KIM-1, кальбиндин, CLU, GST-pi, β2M, NGAL, OPN, MCP-1, Cys C, TFF3

1 (1,8)

Abdelsalam et al. [28]

132

50

1, 2 и 3 сут

KIM-1, NGAL, Cys-C

35 (26,5)

George et al. [88]

27

≥25

3 и 10 сут 1-го и последующих циклов ХТ

KIM-1, кальбиндин, TFF3

0

Ghadrdan et al. [27]

35

≥50

6 и 24 ч

KIM-1, NGAL

7 (20)

Ghonaim et al. [89]

40

75

2 сут 1-го и 3-го циклов ХТ

KIM-1, NGAL

6 (20)

Гречухина и др. [90]

50

Н/д

1, 2, 4, 8 нед

KIM-1, NGAL

Н/д

de Godoy Torso et al. [91]

79

80–100

5 сут

KIM-1

33–40 (42–51%)**

Примечание. N — число больных; ХТ — химиотерапия; ОПП — острое повреждение почек; *— пояснения к сокращениям см. табл. 1; ** — в зависимости от системы оценки ОПП; Н/д — нет данных.

 

Необходимо отметить, что опубликованные данные, касающиеся изучения KIM-1 в качестве маркера цис-платин-индуцированной нефротоксичности, достаточно разнородны. Так, авторы использовали разные критерии оценки ОПП — по системам СTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) [89], AKIN (Acute Kidney Injury Network) [27, 84], KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) [28, 86]. N. de Godoy Torso et al. [91] сравнивали все известные системы оценки, включая RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss, and End-stage kidney disease). Другие авторы оценивали функциональное состояние почек по изменению величины скорости клубочковой фильтрации [85] или увеличению концентрации в крови креатинина и мочевины [87]. Отличались дозы цисплатина, используемые в схемах ХТ у разных категорий больных даже в рамках одного протокола (см. табл. 2). Вследствие методологии оценки нефротоксичности и применения разных схем ХТ, а также отличий в исходном состоянии пациентов, особенностей премедикации и сопутствующей терапии частота регистрируемого ОПП после введения цитостатиков существенно различалась (см. табл. 2). Кроме того, одни авторы использовали показатель KIМ-1, нормированный на уровень креатинина в моче [27, 89], учитывая таким образом статус гидратации, другие не нормировали, показав, что в обоих случаях получаются сходные результаты [87]. Таким образом, прямое сопоставление данных, представленных в разных публикациях, затруднительно.

В большинстве публикаций приводится динамика KIМ-1 в моче только на фоне одного — первого — цикла ХТ. В то же время кумулятивный характер токсического действия цисплатина может проявляться в более поздние сроки лечения [3], и результаты однократного исследования в начале терапии могут не отражать полную динамику показателя.

Как правило, авторы оценивают изменения уровня KIM-1 2–3 раза в интервале 1–10 сут после начала ХТ; в отдельных работах представлены данные, полученные в течение 1-х сут (4–12 ч) после введения цитостатиков (см. табл. 2), что обусловлено стремлением зарегистрировать наиболее ранние проявления нефротоксичности. Максимум уровня KIМ-1 в моче после первого цикла ХТ выявляют на разные сроки: на 3-й [28, 84] или 10-й [87] дни. B. George et al. отмечают снижение концентрации KIМ-1 в моче к началу следующего цикла ХТ, но при этом она не достигает исходного уровня [88], однако детально динамика показателя на протяжении всего курса ХТ не прослежена ни в одном исследовании.

Несмотря на такие существенные различия в протоколах и результатах исследований, представленные в них результаты позволяют сделать несколько общих заключений.

Уровень KIМ-1 в моче возрастает по меньшей мере за 2 сут до начала подъема креатинина и азота мочевины крови. При использовании схем ХТ, не содержащих цисплатин, значимых изменений уровня KIМ-1 в моче не наблюдается (см. табл. 2). В большинстве исследований увеличение концентрации KIM-1 в моче отмечают на 2–3-и сут после введения цитостатиков [28, 87–89], но в отдельных работах повышение показателя регистрируется уже через 1 сут [27, 84]. Вероятно, увеличение уровня KIM-1 в моче начинается уже через 4–6 ч после начала ХТ [27], а затем удерживается в течение некоторого времени, что отличает его других маркеров ОПП, обеспечивая достаточно широкое по времени диагностическое окно.

Заключение

Клиническую значимость разработок метода ранней диагностики ОПП в онкологической практике трудно переоценить. Проблематика нефротоксичности ХТ тесно связана как с возросшей агрессивностью лечения вследствие внедрения в практику широкого спектра новых противоопухолевых лекарственных средств, так и с постарением госпитализируемых больных. Кроме того, необходимость иметь надежный ранний маркер ОПП обусловлена неудовлетворенностью клиницистов использованием канонических показателей — уровня креатинина и азота мочевины в сыворотке крови.

В настоящем обзоре представлены сведения об активно изучаемых маркерах ОПП, ассоциированного с нефротоксичностью цисплатина — одного из наиболее широко используемых противоопухолевых препаратов. Данные экспериментальных и клинических исследований указывают, что KIM-1 по своим аналитическим и клинико-лабораторным характеристикам наиболее перспективен для прогнозирования риска развития цисплатин-индуцированного ОПП. Можно полагать, что стойкое повышение в моче уровня KIМ-1 станет критерием для последующих ограничений в назначении цисплатин-содержащей ХТ и/или основанием для назначения лекарственной терапии, направленной на поддержание функции почек.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа осуществлена за счет финансирования по месту работы авторов и опубликована на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. Н.С. Сергеева — формирование концепции поисково-аналитической работы, критический анализ источников литературы, написание разделов обзора; Т.А. Кармакова — анализ и систематизация данных литературы, написание разделов обзора; В.В. Савчина — поиск и анализ источников литературы по проблеме нефротоксичности химиотерапии; И.И. Алентов — анализ источников литературы по теме механизмов нефротоксического действия цисплатина, написание разделов обзора; Е.Ю. Карпенко — поиск источников литературы по клиническим исследованиям маркеров нефротоксичности, написание разделов обзора; Н.В. Маршутина — анализ источников литературы по биологическим маркерам нефротоксичности, подготовка рукописи к публикации; А.Д. Каприн — критический анализ рукописи с внесением ценного интеллектуального содержания и одобрение окончательной версии. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили итоговую версию до публикации.

×

Об авторах

Наталья Сергеевна Сергеева

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена

Email: prognoz.01@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7406-9973
SPIN-код: 1805-8141

д.б.н., профессор

Россия, Москва

Татьяна Анатольевна Кармакова

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена

Автор, ответственный за переписку.
Email: kalmar123@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8017-5657
SPIN-код: 4364-6134

д.б.н.

Россия, Москва

Виктория Владимировна Савчина

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена

Email: Savchina_v.v@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8721-8437
SPIN-код: 1263-7777

врач-химиотерапевт

Россия, Москва

Игорь Игоревич Алентов

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена

Email: igoralentov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5920-5823
SPIN-код: 9992-7676

к.б.н., старший научный сотрудник

Россия, Москва

Елена Юрьевна Карпенко

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена

Email: karpenko.elena@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-3529-5964
SPIN-код: 3196-4925

врач-химиотерапевт

Россия, Москва

Нина Викторовна Маршутина

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена

Email: nin.mars@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2997-4936
SPIN-код: 8366-9485

к.б.н., научный сотрудник

Россия, Москва

Андрей Дмитриевич Каприн

Национальный медицинский исследовательский центр радиологии; Российский университет дружбы народов

Email: kaprin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8784-8415
SPIN-код: 1759-8101

д.м.н., профессор, академик РАМН

Россия, Москва; Москва

Список литературы

  1. Бурнашева Е.В., Шатохин Ю.В., Снежко И.В., и др. Поражение почек при противоопухолевой терапии // Нефрология. — 2018. — Т. 22. — № 5. — С. 17–24. [Burnasheva EV, Shatokhin YuV, Snezhko IV, et al. Kidney damage during antitumor therapy. Nefrologia (Nephrology). 2018;22(5):17–24. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-5-17-24
  2. Crona DJ, Faso A, Nishijima TF, et al. A systematic review of strategies to prevent cisplatin-induced nephrotoxicity. Oncologist. 2017;22(5):609–619. doi: https://doi.org/10.1634/theoncologist.2016-0319
  3. Latcha S, Jaimes EA, Patil S, et al. Long-term renal outcomes after cisplatin treatment. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(7):1173–1179. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.08070715
  4. Luft FC. Biomarkers and predicting acute kidney injury. Acta Physiol (Oxf). 2021;231(1):e13479. doi: https://doi.org/ 10.1111/apha.13479
  5. Громова Е.Г., Бирюкова Л.С., Джумабаева Б.Т., и др. Практические рекомендации по коррекции нефротоксичности противоопухолевых препаратов // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. — 2022. — № 12. — С.144–158. [Gromova EG, Biryukova LS, Dzhumabaeva BT, et al. Practical recommendations for the correction of nephrotoxicity of antitumor drugs. Malignant tumors: Practical recommendations RUSSCO #3s2. 2022;12:144–158. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.18027 / 2224-5057-2020-10-3s2-46
  6. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl. 2012;1:1–126.
  7. Slocum JL, Heung M, Pennathur S. Marking renal injury: can we move beyond serum creatinine? Transl Res. 2012;159(4):277–289. doi: https://doi.org/10.1016/j.trsl.2012.01.014
  8. McSweeney KR, Gadanec LK, Qaradakhi T, et al. Mechanisms of cisplatin-induced acute kidney injury: Pathological mechanisms, pharmacological interventions, and genetic mmitigations. Cancers (Basel). 2021;13(7):1572. doi: https://doi.org/10.3390/cancers13071572
  9. Holditch SJ, Brown CN, Lombardi AM, et al. Recent advances in models, mechanisms, biomarkers, and interventions in cisplatin-induced acute kidney injury. Int J Mol Sci. 2019;20(12):3011. doi: https://doi.org/10.3390/ijms20123011
  10. Veiga-Matos J, Remião F, Motales A. Pharmacokinetics and toxicokinetics roles of membrane transporters at kidney level. J Pharm Pharm Sci. 2020;23:333–356. doi: https://doi.org/10.18433/jpps30865
  11. Mapuskar KA, Steinbach EJ, Zaher A, et al. Mitochondrial superoxide dismutase in cisplatin-induced kidney injury. Antioxidants (Basel). 2021;10(9):1329. doi: https://doi.org/10.3390/antiox10091329
  12. Chirino YI, Pedraza-Chaverri J. Role of oxidative and nitrosative stress in cisplatin-induced nephrotoxicity. Exp Toxicol Pathol. 2009;61(3):223–242. doi: https://doi.org/10.1016/j.etp.2008.09.003
  13. Manohar S, Leung N. Cisplatin nephrotoxicity: a review of the literature. J Nephrol. 2018;31(1):15–25. doi: https://doi.org/ 10.1007/s40620-017-0392-z
  14. Bailly V, Zhang Z, Meier W, et al. Shedding of kidney injury molecule-1, a putative adhesion protein involved in renal regeneration. J Biol Chem. 2002;277(42):39739–39748. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M200562200
  15. Ichimura T, Hung CC, Yang SA, et al. Kidney injury molecule-1: a tissue and urinary biomarker for nephrotoxicant-induced renal injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2004;286(3):F552–563. doi: https://doi.org/10.1152/ajprenal.00285.2002
  16. Zhang PL, Rothblum LI, Han WK, et al. Kidney injury molecule-1 expression in transplant biopsies is a sensitive measure of cell injury. Kidney Int. 2008;73(5):608–614. doi: https://doi.org/10.1038/sj.ki.5002697
  17. Ichimura T, Asseldonk EJ, Humphreys BD, et al. Kidney injury molecule-1 is a phosphatidylserine receptor that confers a phagocytic phenotype on epithelial cells. J Clin Investig. 2008;118(5):1657–1668. doi: https://doi.org/10.1172/JCI34487
  18. Zhao X, Jiang C, Olufade R, et al. Kidney injury molecule-1 enhances endocytosis of albumin in renal proximal tubular cells. J Cell Physiol. 2016;231(4):896–907. doi: https://doi.org/10.1002/jcp.25181
  19. Balasubramanian S, Jansen M, Valerius MT, et al. Orphan nuclear receptor Nur77 promotes acute kidney injury and renal epithelial apoptosis. J Am Soc Nephrol. 2012;23(4):674–686. doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2011070646
  20. Brooks CR, Yeung MY, Brooks YS, et al. KIM-1-/TIM-1-mediated phagocytosis links ATG5-/ULK1-dependent clearance of apoptotic cells to antigen presentation. EMBO J. 2015;34(19):2441–2464. doi: https://doi.org/10.15252/embj.201489838
  21. Zhang Z, Cai CX. Kidney injury molecule-1 (KIM-1) mediates renal epithelial cell repair via ERK MAPK signaling pathway. Mol Cell Biochem. 2016;416(1–2):109–116. doi: https://doi.org/10.1007/s11010-016-2700-7
  22. Xiao X, Yeoh BS, Vijay-Kumar M. Lipocalin 2: An emerging player in iron homeostasis and inflammation. Annu Rev Nutr. 2017;37:103–130. doi: https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-071816-064559
  23. Romejko K, Markowska M, Niemczyk S. The review of current knowledge on neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL). Int J Mol Sci. 2023;24(13):10470. doi: https://doi.org/10.3390/ijms241310470
  24. Marakala V. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in kidney injury — A systematic review. Clin Chim Acta. 2022;536:135–141. doi: https://doi.org/10.1016/j.cca.2022.08.029
  25. Hvidberg V, Jacobsen C, Strong RK, et al. The endocytic receptor megalin binds the iron transporting neutrophil-gelatinase-associated lipocalin with high affinity and mediates its cellular uptake. FEBS Lett. 2005;579(3):773–777. doi: https://doi.org/10.1016/j.febslet.2004.12.031
  26. Schrezenmeir EV, Barasch J, Budde K, et al. Biomarkers in acute kidney injury — pathophysiological basis and clinical performance. Acta Physiol (Oxf). 2017;219(3):554–572. doi: https://doi.org/10.1111/apha.12764
  27. Ghadrdan E, Ebrahimpour S, Sadighi S, et al. Evaluation of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and urinary kidney injury molecule-1 as biomarkers of renal function in cancer patients treated with cisplatin. J Oncol Pharm Pract. 2020;26(7):1643–1649. doi: https://doi.org/10.1177/1078155220901756
  28. Abdelsalam M, Elmorsy E, Abdelwahab H, et al. Urinary biomarkers for early detection of platinum based drugs induced nephrotoxicity. BMC Nephrol. 2018;19(1):219. doi: https://doi.org/10.1186/s12882-018-1022-2
  29. Ma Q, Devarajan SR, Devarajan P. Amelioration of cisplatin-induced acute kidney injury by recombinant neutrophil gelatinase-associated lipocalin. Ren Fail. 2016;38(9):1476–1482. doi: https://doi.org/10.1080/0886022X.2016.1227917
  30. Peacock WF 4th, Maisel A, Kim J, Ronco C. Neutrophil gelatinase associated lipocalin in acute kidney injury. Postgrad Med. 2013;125(6):82–93. doi: https://doi.org/10.3810/pgm.2013.11.2715
  31. Ronco C, Legrand M, Goldstein SL, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: ready for routine clinical use? An international perspective. Blood Purif. 2014;37(4):271–285. doi: https://doi.org/ 10.1159/000360689
  32. Desai RJ, Kazarov CL, Wong A, et al. Kidney damage and stress biomarkers for early identification of drug-induced kidney injury: A systematic review. Drug Saf. 2022;45(8):839–852. doi: https://doi.org/10.1007/s40264-022-01202-2
  33. Mady LJ, Haleem F, Christakos S. Calcium-buffering proteins: Calbindin. In: Encyclopedia of Biological Chemistry. Elsevier Inc.; 2013. P. 284–289. doi: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-378630-2.00228-0
  34. Wu MJ, Lai LW, Lien YH. Cytoprotective effects of calbindin-D(28k) against antimycin-A induced hypoxic injury in proximal tubular cells. Life Sci. 2002;71(5):559–569. doi: https://doi.org/10.1016/s0024-3205(02)01710-1
  35. George B, Szilagyi JT, Joy MS, et al. Regulation of renal calbindin expression during cisplatin-induced kidney injury. J Biochem Mol Toxicol. 2022;36(7):e23068. doi: https://doi.org/10.1002/jbt.23068
  36. Iida T, Fujinaka H, Xu B, et al. Decreased urinary calbindin 1 levels in proteinuric rats and humans with distal nephron segment injuries. Clin Exp Nephrol. 2014;18(3):432–443. doi: https://doi.org/10.1007/s10157-013-0835-3
  37. Onopiuk A, Tokarzewicz A, Gorodkiewicz E. Cystatin C: a kidney function biomarker. Adv Clin Chem. 2015;68:57–69. doi: https://doi.org/10.1016/bs.acc.2014.11.007
  38. Abrahamson M, Alvarez-Fernandez M, Nathanson CM. Cystatins. Biochem Soc Symp. 2003;70:179–199. doi: https://doi.org/10.1042/bss0700179
  39. Zappitelli M, Parvex P, Joseph L, et al. Derivation and validation of cystatin C-based prediction equations for GFR in children. Am J Kidney Dis. 2006;48(2):221–230. doi: https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2006.04.085
  40. Woo KS, Choi JL, Kim BR, et al. Clinical usefulness of serum cystatin C as a marker of renal function. Diabetes Metab J. 2014;38(4):278–284. doi: https://doi.org/10.4093/dmj.2014.38.4.278
  41. Ichioka D, Kawai K, Tanaka K, et al. Possible risk of overestimation of renal function using cystatin C-based eGFR in testicular cancer survivors treated with cisplatin-based chemotherapy. Clin Exp Nephrol. 2018;22(3):727–734. doi: https://doi.org/10.1007/s10157-017-1474-x
  42. Bodnar L, Wcislo GB, Smoter M, et al. Cystatin C as a parameter of glomerular filtration rate in patients with ovarian cancer. Kidney Blood Press Res. 2010;33(5):360–367. doi: https://doi.org/10.1159/000319097
  43. Cavalcanti E, Barchiesi V, Cerasuolo D, et al. Correlation of serum cystatin C with glomerular filtration rate in patients receiving platinum-based chemotherapy. Anal Cell Pathol (Amst). 2016;2016:4918325. doi: https://doi.org/10.1155/2016/4918325
  44. Lambert M, White-Koning M, Alonso M, et al. Plasma cystatin C is a marker of renal glomerular injury in children treated with cisplatin or ifosfamide. Pediatr Blood Cancer. 2021;68(1):e28747. doi: https://doi.org/10.1002/pbc.28747
  45. Li L, Dong M, Wang XG. The implication and significance of beta 2 microglobulin: A conservative multifunctional regulator. Chin Med J (Engl). 2016;129(4):448–455. doi: https://doi.org/10.4103/0366-6999.176084
  46. Smith LK, He Y, Park JS, et al. ß2-microglobulin is a systemic pro-aging factor that impairs cognitive function and neurogenesis. Nat Med. 2015;21(8):932–937. doi: https://doi.org/10.1038/nm.3898
  47. Shi C, Zhu Y, Su Y, et al. Beta 2-microglobulin: emerging as a promising cancer therapeutic target. Drug Discov Today. 2009;14(1–2):25–30. doi: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2008.11.001
  48. Парилова Н.К., Сергеева Н.С., Маршутина Н.В., и др. Прогностическое значение тимидинкиназы-1 в сравнении с β2-микроглобулином и лактатдегидрогеназой при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях // Клиническая онкогематология. — 2016. — Т. 9. — № 1. — С. 6–12. [Parilova NK, Sergeeva NS, Marshutina NV, et al. Prognostic value of thymidine kinase-1 versus β2-microglobulin and lactate dehydrogenase in malignant lymphoproliferative diseases. Klinicheskaya onkogematologia (Clinical oncohematology). 2016;9(1):6–12. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.21320/2500-2139-2016-9-1-6-12
  49. Drüeke TB, Massy ZA. Beta2-microglobulin. Semin Dial. 2009; 22(4):378–380. doi: https://doi.org/10.1111/j.1525-139X.2009.00584.x
  50. El-Frargy MS, El-Refaey AM, Eid R, et al. Serum cystatin-C and BETA 2-microglobulin as accurate markers in the early diagnosis of kidney injury in neonates: A single center study. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2015;26(4):712–717. doi: https://doi.org/10.4103/1319-2442.160151
  51. Zareifar S, Jafari H, Geramizadeh B, et al. The evaluation of cisplatin effect on tubular function in children on chemotherapy. Pediatr Hematol Oncol. 2013;30(1):18–24. doi: https://doi.org/10.3109/08880018.2012.737093
  52. Lee BS, Lee JH, Kang HG, et al. Ifosfamide nephrotoxicity in pediatric cancer patients. Pediatr Nephrol. 2001;16(10):796–799. doi: https://doi.org/10.1007/s004670100658
  53. Dekkers IA, Blijdorp K, Cransberg K, et al. Long-term nephrotoxicity in adult survivors of childhood cancer. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8(6):922–929. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.09980912
  54. Icer MA, Gezmen-Karadag M. The multiple functions and mechanisms of osteopontin. Clin Biochem. 2018;59:17–24. doi: https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2018.07.003
  55. Mazzali M, Kipari T, Ophascharoensuk V, et al. Osteopontin — a molecule for all seasons. QJM. 2002;95(1):3–13. doi: https://doi.org/10.1093/qjmed/95.1.3
  56. Jia Q, Huang Z, Wang G, et al. Osteopontin: An important protein in the formation of kidney stones. Front Pharmacol. 2022;13:1036423. doi: https://doi.org/10.3389/fphar.2022.1036423
  57. Trostel J, Truong LD, Roncal-Jimenez C, et al. Different effects of global osteopontin and macrophage osteopontin in glomerular injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2018;315(4):F759–F768. doi: https://doi.org/10.1152/ajprenal.00458.2017
  58. Xie Y, Sakatsume M, Nishi S, et al. Expression, roles, receptors, and regulation of osteopontin in the kidney. Kidney Int. 2001;60(5):1645–1657. doi: https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2001.00032.x
  59. Iguchi S, Nishi S, Ikegame M, et al. Expression of osteopontin in cisplatin-induced tubular injury. Nephron Exp Nephrol. 2004;97(3):e96–105. doi: https://doi.org/10.1159/000078643
  60. Kashiwagi E, Tonomura Y, Kondo C, et al. Involvement of neutrophil gelatinase-associated lipocalin and osteopontin in renal tubular regeneration and interstitial fibrosis after cisplatin-induced renal failure. Exp Toxicol Pathol. 2014;66(7):301–311. doi: https://doi.org/10.1016/j.etp.2014.04.007
  61. Rodríguez-Rivera C, Garcia MM, Molina-Álvarez M, et al. Clusterin: Always protecting. Synthesis, function and potential issues. Biomed Pharmacother. 2021;134:111174. doi: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.111174
  62. Rohne P, Prochnow H, Koch-Brandt C. The CLU-files: disentanglement of a mystery. Biomol Concepts. 2016;7(1):1–15. doi: https://doi.org/10.1515/bmc-2015-0026
  63. Weng X, Zhao H, Guan Q, et al. Clusterin regulates macrophage expansion, polarization and phagocytic activity in response to inflammation in the kidneys. Immunol Cell Biol. 2021;99(3):274–287. doi: https://doi.org/10.1111/imcb.12405
  64. Vinken P, Starckx S, Barale-Thomas E, et al. Tissue Kim-1 and urinary clusterin as early indicators of cisplatin-induced acute kidney injury in rats. Toxicol Pathol. 2012;40(7):1049–1062. doi: https://doi.org/10.1177/0192623312444765
  65. Negishi K, Noiri E, Maeda R, et al. Renal L-type fatty acid-binding protein mediates the bezafibrate reduction of cisplatin-induced acute kidney injury. Kidney Int. 2008;73(12):1374–1384. doi: https://doi.org/10.1038/ki.2008.106
  66. Yokoyama T, Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, et al. Urinary excretion of liver type fatty acid binding protein accurately reflects the degree of tubulointerstitial damage. Am J Pathol. 2009;174(6):2096–2106. doi: https://doi.org/10.2353/ajpath.2009.080780
  67. Katagiri D, Hamasaki Y, Doi K, et al. Interstitial renal fibrosis due to multiple cisplatin treatments is ameliorated by semicarbazide-sensitive amine oxidase inhibition. Kidney Int. 2016;89(2):374–385. doi: https://doi.org/10.1038/ki.2015.327
  68. Rajasundari A, Pays L, Mehlen P, et al. Netrin-1 overexpression in kidney proximal tubular epithelium ameliorates cisplatin nephrotoxicity. Lab Invest. 2011;91(12):1717–1726. doi: https://doi.org/10.1038/labinvest.2011.126
  69. Reeves WB, Kwon O, Ramesh G. Netrin-1 and kidney injury. II. Netrin-1 is an early biomarker of acute kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2008;294(4):F731–738. doi: https://doi.org/10.1152/ajprenal.00507.2007
  70. Bihorac A, Chawla LS, Shaw AD, et al. Validation of cell-cycle arrest biomarkers for acute kidney injury using clinical adjudication. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(8):932–939. doi: https://doi.org/10.1164/rccm.201401-0077OC
  71. Toprak Z, Cebeci E, Helvaci SA, et al. Cisplatin nephrotoxicity is not detected by urinary cell-cycle arrest biomarkers in lung cancer patients. Int Urol Nephrol. 2017;49(6):1041–1047. doi: https://doi.org/10.1007/s11255-017-1556-4
  72. Schanz M, Hoferer A, Shi J, et al. Urinary TIMP2⋅IGFBP7 for the prediction of platinum-induced acute renal injury. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2017;10:175–1181. doi: https://doi.org/10.2147/IJNRD.S135271
  73. Pajenda S, Ilhan-Mutlu A, Preusser M, et al. NephroCheck data compared to serum creatinine in various clinical settings. BMC Nephrol. 2015;16:206. doi: https://doi.org/10.1186/s12882-015-0203-5
  74. Tonomura Y, Tsuchiya N, Torii M, et al. Evaluation of the usefulness of urinary biomarkers for nephrotoxicity in rats. Toxicology. 2010;273(1–3):53–59. doi: https://doi.org/10.1016/j.tox.2010.04.015
  75. Sasaki D, Yamada A, Umeno H, et al. Comparison of the course of biomarker changes and kidney injury in a rat model of drug-induced acute kidney injury. Biomarkers. 2011;16(7):553–566. doi: https://doi.org/10.3109/1354750X.2011.613123
  76. McDuffie JE, Ma JY, Sablad M, et al. Time course of renal proximal tubule injury, reversal, and related biomarker changes in rats following cisplatin administration. Int J Toxicol. 2013;32(4):251–260. doi: https://doi.org/10.1177/1091581813493013
  77. Sinha V, Vence LM, Salahudeen AK. Urinary tubular protein-based biomarkers in the rodent model of cisplatin nephrotoxicity: a comparative analysis of serum creatinine, renal histology, and urinary KIM-1, NGAL, and NAG in the initiation, maintenance, and recovery phases of acute kidney injury. J Investig Med. 2013;61(3):564–568. doi: https://doi.org/10.2310/JIM.0b013e31828233a8
  78. Sohn SJ, Kim SY, Kim HS, et al. In vitro evaluation of biomarkers for cisplatin-induced nephrotoxicity using HK-2 human kidney epithelial cells. Toxicol Lett. 2013;217(3):235–242. doi: https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2012.12.015
  79. Wadey RM, Pinches MG, Jones HB, et al. Tissue expression and correlation of a panel of urinary biomarkers following cisplatin-induced kidney injury. Toxicol Pathol. 2014;42(3):591–602. doi: https://doi.org/10.1177/0192623313492044
  80. Kuwata K, Nakamura I, Ide M, et al. Comparison of changes in urinary and blood levels of biomarkers associated with proximal tubular injury in rat models. J Toxicol Pathol. 2015;28(3):151–164. doi: https://doi.org/10.1293/tox.2014-0039
  81. Uchino H, Fujishima J, Fukuoka K, et al. Usefulness of urinary biomarkers for nephrotoxicity in cynomolgus monkeys treated with gentamicin, cisplatin, and puromycin aminonucleoside. J Toxicol Sci. 2017;42(5):629–640. doi: https://doi.org/10.2131/jts.42.629
  82. Ewees MG, Messiha BAS, Abo-Saif AA, et al. Interference with coagulation cascade as a novel approach to counteract cisplatin-induced acute tubular necrosis; an experimental study in rats. Front Pharmacol. 2018;9:1155. doi: https://doi.org/10.3389/fphar.2018.01155
  83. Dieterle F, Sistare F, Goodsaid F, et al. Renal biomarker qualification submission: A dialog between the FDA EMEA and predictive safety testing consortium. Nat Biotechnol. 2010;28(5): 455–462. doi: https://doi.org/10.1038/nbt.1625
  84. Tekce BK, Uyeturk U, Tekce H, et al. Does the kidney injury molecule-1 predict cisplatin-induced kidney injury in early stage? Ann Clin Biochem. 2015;52(Pt 1):88–94. doi: https://doi.org/10.1177/0004563214528312
  85. Hosohata K, Washino S, Kubo T, et al. Early prediction of cisplatin-induced nephrotoxicity by urinary vanin-1 in patients with urothelial carcinoma. Toxicology. 2016;359–360:71–75. doi: https://doi.org/10.1016/j.tox.2016.06.011
  86. Pianta TJ, Pickering JW, Succar L, et al. Dexamethasone modifies cystatin C-based diagnosis of acute kidney injury during cisplatin-based chemotherapy. Kidney Blood Press Res. 2017;42(1):62–75. doi: https://doi.org/ 10.1159/000469715
  87. George B, Wen X, Mercke N, et al. Profiling of kidney injury biomarkers in patients receiving cisplatin: Time-dependent changes in the absence of clinical nephrotoxicity. Clin Pharmacol Ther. 2017;101(4):510–518. doi: https://doi.org/10.1002/cpt.606
  88. George B, Wen X, Mercke N, et al. Time-dependent changes in kidney injury biomarkers in patients receiving multiple cycles of cisplatin chemotherapy. Toxicol Rep. 2020;7:571–576. doi: https://doi.org/10.1016/j.toxrep.2020.04.003
  89. Ghonaim E, El-Haggar S, Gohar S. Possible protective effect of pantoprazole against cisplatin-induced nephrotoxicity in head and neck cancer patients: a randomized controlled trial. Med Oncol. 2021;38(9):108. doi: https://doi.org/10.1007/s12032-021-01558-y
  90. Гречухина К.С., Чеботарева Н.В., Жукова Л.Г., и др. NGAL и KIM-1 — ранние мочевые биомаркеры нефротоксичности, опосредованной цисплатином: обсервационное исследование // Современная онкология. — 2022. — Т. 24. — № 1. — С. 119–124. [Grechukhina KS, Chebotareva NV, Zhukova LG, et al. NGAL and KIM-1 — early urinary biomarkers of nephrotoxicity mediated by cisplatin: Observational study. Sovremennaya onkologia (Journal of Modern Oncology). 2022;24(1):119–124. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.26442/18151434.2022.1.201285
  91. de Godoy Torso N, Visacri MB, Quintanilha JCF, et al. Assessment of renal function in head and neck cancer patients treated with cisplatin: Different biomarkers and acute kidney injury classifications. Int J Mol Sci. 2022;24(1):141. doi: https://doi.org/10.3390/ijms24010141
  92. Ibrahim ME, Chang C, Hu Y, et al. Pharmacokinetic determinants of cisplatin-induced subclinical kidney injury in oncology patients. Eur J Clin Pharmacol. 2019;75(1):51–57. doi: https://doi.org/10.1007/s00228-018-2552-z

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Биомаркеры острого повреждения почек, ассоциированные с поражением соответствующих отделов нефрона

Скачать (214KB)
Метаданные

© Издательство "Педиатръ", 2024



Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах