Method of Selecting Surgical Treatment for Children with Congenital Deformity of the Spine and Thorax

Sergey V. Vissarionov; Виссарионов Сергей Валентинович; Marat S. Asadulaev; Асадулаев Марат Сергеевич; Anton S. Shabunin; Шабунин Антон Сергеевич; Kristina N. Rodionova; Родионова Кристина Николаевна; Elena A. Orlova; Орлова Елена Антоновна; Yury A. Novosad; Новосад Юрий Алексеевич; Polina A. Pershina; Першина Полина Андреевна; Timofey S. Rybinskikh; Рыбинских Тимофей Сергеевич

doi:10.15690/vramn16017

Метод выбора хирургического лечения детей младшей возрастной группы с врожденной деформацией позвоночника и грудной клетки

Авторы: Виссарионов С.В.¹, Асадулаев М.С.¹, Шабунин А.С.¹, Родионова К.Н.¹, Орлова Е.А.¹, Новосад Ю.А.¹, Першина П.А.¹, Рыбинских Т.С.¹
Учреждения:
1. Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера
Выпуск: Том 78, № 6 (2023)
Страницы: 621-630
Раздел: АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ХИРУРГИИ
Дата публикации: 23.12.2023
URL: https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/16017
DOI: https://doi.org/10.15690/vramn16017
ID: 16017

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Аномалии развития позвоночника относят к наиболее тяжелой патологии осевого скелета. Внутриутробное формирование деформации с последующим ее прогрессированием в процессе роста выступает причиной необходимости хирургического вмешательства. Распространенность пациентов с врожденным сколиозом в общей структуре деформаций позвоночника составляет до 2%. В ряду злокачественности течения заболевания дети с несегментированным стержнем и синостозом ребер представляют собой одну из наиболее неблагоприятных групп пациентов. Цель — провести сравнительный анализ результатов хирургического лечения детей с врожденным сколиозом при одностороннем боковом нарушении сегментации позвонков и синостозе ребер с применением различных методик. Методы. Работа представляет собой исследование типа «случай–контроль» (III уровень доказательности). Дизайн работы представляет собой моноцентровое когортное ретро- и проспективное исследование. Проанализированы результаты хирургического лечения пациентов в период с 2010 по 2020 г. В исследование включено 45 пациентов в возрасте от 3 до 7 лет с диагнозом «врожденный сколиоз» при одностороннем боковом нарушении сегментации тел позвонков и синостозе ребер. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от примененного метода хирургического лечения. В первой группе (n = 24) пациентам выполнена расширяющая торакопластика с имплантацией индивидуального реберного/реберно-позвоночного дистрактора, во второй группе (n = 21) пациентам было выполнено хирургическое вмешательство на позвоночнике в объеме вертебротомии на вершине искривления и с коррекцией деформации многоопорной спинальной системой. В анализ результатов включали данные медицинской документации, а также МСКТ, рентгенограмм, импульсной осциллометрии. Результаты. Me (медиана) сколиоза до лечения у пациентов первой группы 58,5; IQR = 19,75; после лечения — Me = 40,0; IQR = 20,0. Ме кифоза до операции — 22; IQR = 4,5; после операции — Me = 26,0; IQR = 4,0. Во второй группе Me сколиоза до лечения — 58,0; IQR = 3,0; после лечения — Me = 20,0; IQR = 6,0. Ме кифоза до операции — 22; IQR = 2,0; после операции — Me =28,0; IQR = 4,0. При сравнении данных МСКТ у пациентов первой группы отмечалось увеличение объема легочной ткани на 21% исходного объема легких, во второй группе увеличение составило 27%. Анализ показателей функции внешнего дыхания демонстрирует улучшение показателей реактивного компонента на 21,1%, частотной зависимости резистивного компонента — на 46,4%, резистивного компонента — на 50% у пациентов первой группы, во второй группе отмечается улучшение показателей реактивного компонента на 21,1%, резистивного компонента — на 50,9% и частотной зависимости реактивного компонента — на 46,7%. Заключение. Выполнение корригирующего вмешательства на позвоночнике в раннем возрасте позволяет добиться эффективной коррекции деформации, отмечаются схожие изменения со стороны как объема легких, так и функционального состояния дыхательной системы за счет опосредованной коррекции формы грудной клетки.

Ключевые слова

порок позвоночника, синостоз ребер, ортопедия, вертебрология, дети, импульсная осциллометрия, несегментированный стержень

Полный текст

Обоснование

Аномалии развития позвоночника относятся к наиболее сложной и тяжелой патологии осевого скелета [1, 2]. Внутриутробное формирование деформации с последующим ее прогрессированием в процессе роста ребенка является причиной необходимости выбора хирургического метода лечения [2–4]. Распространенность пациентов с врожденным сколиозом в общей структуре деформаций позвоночника составляет до 2% [5–7]. Среди всех врожденных деформаций позвоночного столба дети с искривлением на фоне одностороннего нарушения сегментации боковых поверхностей тел позвонков и синостоза ребер представляют собой одну из наиболее бурно прогрессирующих и прогностически неблагоприятных групп пациентов [1, 5, 8].

Рассматриваемое сочетание врожденной деформации позвоночника и аномалии развития ребер приводят к формированию и прогрессированию синдрома торакальной недостаточности [5, 8, 9]. Синдром торакальной недостаточности впервые описан R. Campbell [8] как неспособность грудной клети обеспечивать нормальную биомеханику дыхательного акта и рост легких [10].

Среди зарубежных специалистов для пациентов с синдромом торакальной недостаточности общепризнанной стала практика применения «растущего» инструментария с целью осуществления расширяющей торакопластики с имплантацией реберно-реберных, реберно-позвоночных или реберно-тазовых дистракторов [2, 8, 9]. Одним из наиболее известных вариантов описанной металлоконструкции остается система VEPTR [8–10].

В экспериментальных моделях синдрома торакальной недостаточности на животных было продемонстрировано, что выполнение расширяющей торакопластики позволяет восстановить нормальную архитектонику легочной паренхимы [5, 11]. Однако в ряде исследований приводится неоптимистичная аналитика количества осложнений при рассматриваемом варианте хирургии [12–14]. Анализируя публикации, мы пришли к выводу, что прослеживается необходимость в проведении сравнительных исследований результатов применения двух принципиально разных методов лечения пациентов с врожденным сколиозом, обусловленным односторонним боковым нарушением сегментации позвонков и синостозом ребер. Мы стремились сравнить результаты, достигнутые в процессе хирургического лечения у детей ранней возрастной группы (от 3 до 7 лет), получавших лечение в виде расширяющей торакопластики с имплантацией реберно-реберного/реберно-позвоночного дистрактора и клиновидной вертебротомии на вершине врожденной дуги деформации.

Цель исследования — провести сравнительный анализ результатов хирургического лечения детей с врожденным сколиозом при одностороннем боковом нарушении сегментации позвонков и синостозе ребер с применением различных методик.

Методы

Дизайн работы представляет собой моноцентровое когортное ретро- и проспективное исследование. Проанализированы результаты хирургического лечения пациентов в период с 2010 по 2020 г. В анализ включено 45 пациентов в возрасте от 3 до 7 лет с диагнозом «врожденный сколиоз» при одностороннем боковом нарушении сегментации тел позвонков и синостозе ребер. Возрастной интервал был выбран в связи с анатомо-физиологическими особенностями роста легких, а также с целью объективизации оцениваемых данных после анализа вида распределения выборки.

Пациенты были разделены на две группы в зависимости от примененного метода хирургического лечения. В первой группе (n = 24) пациентам выполнена расширяющая торакопластика с имплантацией реберного дистрактора, во второй группе (n = 21) — хирургическое вмешательство на позвоночнике в объеме корригирующей вертебротомии с последующей стабилизацией достигнутого результата многоопорной спинальной системой. В анализ результатов включали данные медицинской документации, а также МСКТ, рентгенограмм, импульсной осциллометрии [6, 15].

Для выбора метода статистической оценки данных первым этапом определяли наличие/отсутствие нормальности распределения показателей сколиотического и кифотического компонентов деформации у пациентов обеих групп с помощью теста Шапиро–Уилка (рис. 1).

Рис. 1. Анализ нормальности распределений показателей сколиотического и кифотического компонентов деформации у пациентов обеих групп

Для обоих исследуемых параметров (см. рис. 1) установлены статистически значимые отличия от нормального распределения данных. Исходя из вышеизложенного, в качестве мер центральной тенденции и изменчивости мы использовали медиану (Ме) и межквартильный размах (IQR) соответственно.

С целью расчета объема легких на основании денситометрических показателей применяли варианты постпроцессорной обработки МСКТ [6, 15].

Для оценки качества жизни пациентов необходима интерпретация показателей стандартных методов оценки дыхательной функции [5], однако для пациентов младшей возрастной группы в силу низкой комплаентности они неприменимы, в связи с чем нами для оценки динамики функционального состояния легких использовался метод импульсной осциллометрии. Валидация метода импульсной осциллометрии со стандартными методиками оценки функции внешнего дыхания отражена в работе О.С. Володич [16]. В ряде исследований у пациентов взрослого возраста отмечается, что для раннего послеоперационного периода характерно снижение показателя форсированной жизненной емкости легких [6, 11], в связи с чем функциональные результаты хирургического лечения оценивали через 6 мес после операции.

При статистической обработке полученных данных использовали непараметрические методы математической статистики. Наличие/отсутствие достоверных различий определяли с помощью критерия Манна–Уитни. Различия признавались достоверными при уровне двусторонней значимости p < 0,05. Статистическую обработку данных выполняли с помощью программного обеспечения Wolfram Mathematica 11.0 и GraphPad Prism 9.5.0.

Для написания раздела «Обсуждение» поиск литературных данных осуществляли в соответствующих базах, в том числе Science direct Pub Mede-library. При поиске данных использовали следующие ключевые слова: «порок позвоночника», «синостоз ребер», «VEPTR», «early onset spinal deformities», «импульсная осциллометрия», «несегментированный стержень». Глубина поиска составила 23 года. После исключения повторяющихся и «поглощающих» работ в анализ включено 23 публикации.

Результаты

Половой состав пациентов, включенных в работу, представлен детьми обоих полов, отмечалось преобладание девочек (n = 25) над мальчиками (n = 20).

Для пациентов первой группы локализация несегментированного стержня наиболее часто отмечалась на уровне позвонков от Th4 до Th11 (Ме вершины деформации — позвонок Th7, IQR-4), у пациентов группы сравнения — от Th3 до Th10 (Ме вершины деформации — позвонок Th6, IQR-4,75) (рис. 2). При проведении оценки протяженности несегментированного стержня в обеих группах выявлено отсутствие значимой разницы между показателями (p < 0,05).

Рис. 2. Распределение локализации бокового нарушения сегментации позвонков у пациентов первой и второй групп

Исходя из данных, представленных на рис. 2, можно сделать заключение, что среди пациентов основной группы и группы сравнения преобладали дети с локализацией несегментированного стержня в верхне- и нижнегрудном отделах позвоночника, а вершина дуги искривления приходилась на среднегрудной отдел.

При анализе результатов обследования пациентов первой группы установлено, что Me сколиоза до лечения составила 58,5; IQR = 19,75; после лечения — Me = 40,0; IQR = 20,0 (рис. 3). Ме величины кифоза до операции на уровне порока развития составила 22; IQR = 4,5; после операции — Me = 26,0; IQR = 4,0 (см. рис. 3).

Рис. 3. Величины сколиотического и кифотического компонентов деформации до начала лечения и после операции у пациентов первой и второй групп Примечание. Здесь и далее: * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001; **** p < 0,0001; ns — отсутствие достоверных различий. Приведены рассчитанные в результате применения теста Манна–Уитни значения р-value.

Анализ результатов обследования пациентов второй группы демонстрирует Me сколиоза до лечения 58,0; IQR = 3,0; после лечения — Me = 20,0; IQR = 6,0 (см. рис. 3). Ме величины кифоза до операции на уровне порока развития была равна 22; IQR = 2,0; после операции Me = 28,0; IQR = 4,0 (см. рис. 3).

Сторона деформации у пациентов первой и второй групп в равной степени представлена как право-, так и левосторонними сколиотическими дугами.

При оценке данных КТ органов грудной клетки у пациентов первой группы отмечены различия в плотности легочной ткани, а также изменения рентгеновской плотности легочной паренхимы, обусловленные отставанием в росте легкого на стороне несегментированного стержня и реберного синостоза. У пациентов второй группы, включенных в исследование, в 5 наблюдениях имело место отсутствие изменений воздушности паренхимы легких, в 3 случаях величина нарушения пневматизации легочной ткани составила около 20–35% общего объема легкого. Полученные в ходе исследования показатели КТ-волюмометрии для пациентов первой и второй групп до операции сравнивали с показателями физиологической нормы, описанными Emine Caliskan и Mehmet Ozturk в 2019 г. (табл. 1) [17].

Таблица 1. Показатели волюмометрии легких по данным МСКТ для пациентов обеих групп с показателями физиологической нормы до операции, см³ (Ме; min–max)

Объем легких
Общий			Правого			Левого
Норма	I группа	II группа	Норма	I группа	II группа	Норма	I группа	II группа
689,0; 313,0–2180,0	798,6; 300,6–1185,7	718,4; 306,0–1322,3	379,0; 192,0–1218,0	419,95; 142,0–635,5	350,3; 167,2–622,1	310,0; 106,0–962,0	391,55; 158,6–600,4	398,8; 138,8–700,2

При сравнении показателей МСКТ легких в предоперационном периоде выявили отсутствие значимых различий между группами (p > 0,05), что делает корректным сравнение показателей в динамике и позволяет получить достоверную оценку влияния хирургического метода лечения (рис. 4).

Рис. 4. Объемные значения легких для пациентов первой и второй групп на основании данных МСКТ волюмометрии: А — общий объем легких; Б — объем правого легкого; В — объем левого легкого

При сравнении результатов данных МСКТ легких (см. рис. 4) выявлено, что в первой группе Me общего объема легочной ткани после хирургического вмешательства составила 930,8 см³; IQR — 241,63; а во второй группе — Me = 919,4 см³; IQR — 425,7. При сравнении результатов у пациентов первой группы отмечалось увеличение объема легочной ткани через 6 мес после лечения на 21% исходного объема легких, тогда как у пациентов второй группы увеличение объема составило 27% (p < 0,05).

Анализ функциональных результатов импульсной осциллометрии у пациентов первой группы показывает значение Me резистивного компонента 1,28; IQR — 0,24; Me реактивного компонента — 0,28; IQR — 0,13; Ме частотной зависимости резистивного компонента — 0,24; IQR — 0,05. Значение функциональных показательной у пациентов второй группы в случае резистивного компонента Me — 1,29; IQR — 0,23; реактивного компонента Me — 0,29; IQR — 0,04; частотная зависимость резистивного компонента Me — 0,22; IQR — 0,03. При анализе изменений показателей в динамике отмечалось, что в первой группе резистивный компонент улучшился на 21,1%, реактивный — на 46,4%, а частотная зависимость резистивного компонента — на 50%. При этом во второй группе исследования отмечались схожие изменения, а именно улучшение показателей реактивного компонента на 21,1%, резистивного компонента — на 50,9% и частотной зависимости реактивного компонента — на 46,7% (рис. 5).

Рис. 5. Динамика показателей импульсной осцилометрии в процессе хирургического лечения у пациентов первой и второй групп: А — резистивный компонент; Б — реактивный компонент; В — частотная зависимость резистивного компонента

Следующим этапом работы был поиск корреляционных связей между полученными результатами в до- и послеоперационном периодах. Корреляционная зависимость определялась с помощью подсчета коэффициента ранговой корреляции Спирмена (табл. 2, 3).

Таблица 2. Анализ корреляции пациентов первой группы

Первая группа	Сколиоз	Общий объем легких	Объем правого легкого	Объем левого легкого	Резистивный компонент	Реактивный компонент	Частотная зависимость резистивного компонента
Сколиоз	1	0,4166	0,3562	0,3359	0,07390	–0,1454	0,2551
Общий объем легких	0,4166	1	0,9347	0,8719	0,06462	–0,2161	0,3555
Объем правого легкого	0,3562	0,9347	1	0,6773	–0,009172	–0,04419	0,2707
Объем левого легкого	0,3359	0,8719	0,6773	1	0,08315	–0,4368	0,4275
Резистивный компонент	0,07390	0,06462	–0,009172	0,08315	1	0,08315	–0,4406
Реактивный компонент	–0,1454	–0,2161	–0,04419	–0,4368	0,08315	1	–0,5690
Частотная зависимость резистивного компонента	0,2551	0,3555	0,2707	0,4275	–0,4406	–0,5690	1

Примечание. Цветом отмечены коэффициенты корреляции, для которых уровень значимости р оказался меньше 0,05. Следовательно, соответствующая пара параметров связана положительной/отрицательной корреляционной зависимостью.

Таблица 3. Анализ корреляции пациентов второй группы

Вторая группа	Сколиоз	Общий объем легких	Объем правого легкого	Объем левого легкого	Резистивный компонент	Реактивный компонент	Частотная зависимость резистивного компонента
Сколиоз	1	0,02816	0,1565	–0,08186	0,05343	–0,4834	0,08904
Общий объем легких	0,02816	1	0,9286	0,9169	0,2002	–0,1300	0,1510
Объем правого легкого	0,1565	0,9286	1	0,7377	0,1898	–0,1176	0,09387
Объем левого легкого	–0,08186	0,9169	0,7377	1	0,2223	–0,1777	0,06105
Резистивный компонент	0,05343	0,2002	0,1898	0,2223	1	0,06311	–0,1653
Реактивный компонент	–0,4834	–0,1300	–0,1176	–0,1777	0,06311	1	–0,4904
Частотная зависимость резистивного компонента	0,08904	0,1510	0,09387	0,06105	–0,1653	–0,4904	1

Корреляционная зависимость в обеих группах наблюдалась между одинаковыми парами параметров: общим объемом легких и объемами правого и левого легкого соответственно; объемом правого и левого легкого (что может объясняться компенсаторными механизмами); величиной частотной зависимости резистивного компонента и резистивным и реактивным компонентами соответственно (см. табл. 2, 3). Кроме того, необходимо отметить, что в первой группе корреляция была выявлена между величиной сколиоза и общим объемом легких, а во второй группе — между величиной сколиоза и реактивным компонентом.

Анализ осложнений хирургического лечения выявил, что у пациентов первой группы в 3 случаях была отмечена дестабилизация металлоконструкции при ростовом скачке и активном наборе детьми массы тела (рис. 6). У пациентов второй группы данный характер осложнений не отмечался.

Рис. 6. Пациент Ф., 6 лет. Диагноз «врожденный сколиоз». А — прослеживается реберно-позвоночный дистрактор, положение правильное, корректное; Б — через 2,5 мес. после выписки, на снимке обозначена область перелома стержня металлоконструкции

У одного пациента первой группы и у двух пациентов второй группы отмечались явления транзиторного неврологического дефицита, проявляющиеся снижением силы верхних конечностей на стороне установки реберно-реберного дистрактора в первой группе и на стороне выполнения клиновидной остеотомии во второй группе, а также развитием синдрома Горнера. Развитие осложнений отмечалось в раннем послеоперационном периоде в случае локализации одностороннего бокового нарушения сегментации позвонков на уровне Th2–Th5, на фоне консервативного лечения отмечался регресс неврологической симптоматики к 14-м сут послеоперационного периода у всех пациентов.

Обсуждение

На сегодняшний день концепция лечения «growth friendly» является целевой для пациентов с врожденным сколиозом, сопровождающимся синостозом ребер [18, 19]. Ранний сколиоз — основная причина быстро прогрессирующей дыхательной недостаточности вследствие потери подвижности грудной клетки в комплексе с позвонками и ребрами [4, 20], в связи с чем необходимо прогнозировать возможные осложнения и пытаться профилактировать их [4, 21]. Применение реберно- реберных/реберно-позвоночных дистракторов позволяет сохранить рост позвоночника [3, 9, 18], вместе с тем опосредованно исправляя деформацию позвоночника во фронтальной плоскости [8, 9].

В течение первых 5 лет жизни отмечается наиболее активный рост позвоночника [22, 23], исходя из чего анализ результатов лечения выполняли у пациентов в возрасте от 3 до 7 лет.

У пациентов первой группы в нашем исследовании при локализации одностороннего бокового нарушения сегментации позвонков в грудном отделе позвоночника на фоне сопутствующего синостоза ребер выполняли расширяющую торакопластику с остеотомией реберного синостоза и постановкой реберно-реберного дистрактора. В случае локализации одностороннего бокового нарушения сегментации позвонков и синостоза ребер в нижнегрудном отделе позвоночника и зоне грудопоясничного перехода проводили коррекцию деформации грудной клетки и позвоночника путем установки реберно-позвоночной металлоконструкции.

В литературе отмечается, что до 19% пациентов с врожденными аномалиями позвоночника имеют соответствующие аномалии ребер или грудной клетки [10]. Кроме того, эти аномалии ребер с большей вероятностью возникают на вогнутой части грудной клетки, что потенциально ведет к уменьшению общего пространства, доступного для развития легких [15, 19].

В нашем исследовании мы стремились провести сравнительный анализ результатов лечения пациентов с гипотезой о том, что в случае выполнения расширяющей торакопластики с имплантацией реберного дистрактора будет наблюдаться значимое функциональное улучшение дыхательной функции в сравнении с группой пациентов, которым будет выполняться клиновидная остеотомия позвоночника на вершине деформации с имплантацией спинальной металлоконструкции. Следует отметить, что оценка легочной функции, данные о качестве жизни, объем грудной клетки или полные данные о пространстве для роста и развития о легких не доступны для этой когорты пациентов. Полученные нами результаты свидетельствуют, что раннее выполнение клиновидной вертебротомии на вершине деформации с установкой многоопорной корригирующей системы обеспечивает лучшую коррекцию деформации позвоночника в сагитальной и фронтальной плоскостях, вместе с тем показывает схожие результаты в контексте изменения функции внешнего дыхания.

В ряде работ отмечается кифозирующий эффект реберных имплантатов [10, 18, 20], однако в нашем случае данного осложнения не наблюдалось. Кроме того, существуют потенциальные осложнения, уникальные для установки реберно-реберных/реберно-позвоночных дистракторов, такие как повреждение плечевого сплетения [13]. В нашей работе данный тип осложнений также не наблюдался.

В работах указывается, что у пациентов, получавших лечение с применением растущих стержней, в финале хирургического лечения отмечался лучший результат в плане остаточной величины деформации в сравнении с когортой пациентов, у которых использовались исключительно реберные дистракторы. По нашему мнению, применение реберных дистракторов обосновано лишь при наличии функциональных изменений со стороны легких.

Ограничения исследования

Ограничением нашего исследования является то, что часть пациентов, включенных в исследование, ретроспективна. Также ограничением работы выступает моноцентровой характер исследования. Ограниченность выборки пациентов влияет на применяемые методы статистического анализа. Дальнейшие исследования с накоплением материала позволят представить более убедительные данные в будущем.

Заключение

Выполнение корригирующего вмешательства на позвоночнике в раннем возрасте позволяет добиться эффективной коррекции деформации за одну операцию. При этом необходимо подчеркнуть, что отмечаются схожие изменения в группе пациентов с использованием «растущих» систем как со стороны объема легких, так и со стороны функционального состояния дыхательной системы за счет опосредованной коррекции формы грудной клетки. Таким образом, у пациентов младшей возрастной группы с врожденной деформацией грудного отдела позвоночника на фоне одностороннего нарушения сегментации боковых поверхностей тел позвонков и синостоза ребер при отсутствии дыхательных нарушений можно выполнять корригирующие вертебротомии на вершине искривления с одномоментным исправлением деформации спинальной системы.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Этическая экспертиза. Исследование одобрено этическим комитетом (протокол № 20-3 от 20 ноября 2020 г.). У представителей пациентов было получено письменное согласие на обработку и публикацию персональных данных.

Участие авторов. С.В. Виссарионов — разработка дизайна исследования, хирургическое лечение пациентов; М.С. Асадулаев — написание всех разделов работы, хирургическое лечение пациентов; А.С. Шабунин — поиск литературы, анализ результатов обследования; К.Н. Родионова — статистический анализ полученных результатов, написание раздела «Обсуждение», поиск и анализ литературных данных; Е.А. Орлова — исследование функции внешнего дыхания; Ю.А. Новосад — статистический анализ полученных результатов; П.А. Першина — составление базы пациентов, перевод раздела «Введение» на английский язык; Т.С. Рыбинских — поиск и анализ литературных данных, написание раздела «Обсуждение».