Влияние различных видов антикоагулянтной терапии на снижение летальности при COVID-19

Полный текст

Введение

Коронавирусная инфекция COVID-19 — инфекционное заболевание с широкой палитрой вариантов клинического течения — от бессимптомных форм до внезапной смерти. В процессе изучения течения заболевания учеными по всему миру была выявлена коагулопатия как одно из звеньев патологического процесса, особенно у пациентов с тяжелыми формами [1]. Анализ показал, что 20% пациентов имеют тяжелые нарушения гемостаза, у пациентов с тяжелой формой заболевания нарушения гемостаза присутствуют в 100%. Степень выраженности нарушений гемостаза имеет важное прогностическое значение [1]. Было показано также, что при летальных случаях COVID-19 в лабораторных показателях пациентов отмечалось выраженное повышение концентрации D-димера и продуктов деградации фибриногена [2]. Таким образом, вопросы лабораторного мониторинга и адекватной тромбопрофилактики крайне важны в отношении развития тромботических осложнений в процессе терапии COVID-19.

Эпидемиология тромбозов при COVID-19

В ранних исследованиях из Китая, Нидерландов, Франции и Италии была получена информация о высокой частоте венозных тромбоэмболических осложнений у госпитализированных пациентов с COVID-19. При системном анализе 20 исследований А. Di Minno et al. продемонстрировали большой разброс частоты выявленного тромбоза (от 3,3 до 100%) [3]. Наибольшая частота выявлена в одном исследовании, основанном на данных аутопсии (100%-я тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)) [4], в другом эта частота составила 58% [5]. В девяти исследованиях пациенты были обследованы с использованием ультразвуковой оценки вен ног или компьютерной томографии легочных артерий, при этом частота диагностированных тромбозов составила от 15 до 85%. В 10 исследованиях оценивалась частота тромбозов глубоких вен на фоне тромбопрофилактики, при этом она составила от 8–69%. В 11 исследованиях, оценивающих частоту венозных тромбозов у реанимационных пациентов, она достигала 85%.

Одной из основных причин смерти тяжелых пациентов с COVID-19 является тромбоз. Фатальный тромбоз у ряда пациентов представлен ТЭЛА. D. Wichman et al. у 7 из 12 пациентов, умерших от COVID-19, выявили предшествующий недиагностированный тромбоз глубоких вен, в четырех случаях ответственный за развитие ТЭЛА [5]. Poissy et al. из Франции констатировали наличие ТЭЛА у 22 (21%) из 107 последовательно поступивших пациентов в отделение реанимации. Этот показатель в 3 раза превышает частоту ТЭЛА среди госпитализированных пациентов годом ранее (6,1%) [6].

Диффузные повреждения альвеол сопровождаются микротромбозом легких. Диффузный микротромбоз легких был выявлен швецарскими учеными S. Lax et al. при проведении 11 аутопсий пациентов, умерших от COVID-19 [4].

Имеются данные о развитии при COVID-19 и артериальных тромбозов, инсультов и инфарктов. При этом наиболее часто отмечался именно цереброваскулярный тромбоз [7]. Кроме того, в литературе описаны атипичные венозные и артериальные тромбозы: тромбоз венозных синусов [8], мезентериальный артериальный и венозный тромбозы [9], тромбоз аортальных графтов [10].

Патогенез тромбозов при COVID-19 и лабораторные характеристики

COVID-19 сопутствует протромботическое состояние, сопряженное с высоким уровнем летальности среди госпитализированных пациентов. SARS-CoV-2 использует рецептор к АПФ2 (ангиотензин-превращающий фермент 2) для транспорта внутрь клеток различных органов (пневмоциты альвеолярного эпителия, эпителий почечных канальцев, гепатоциты, энтероциты, кардиомиоциты), а также в эндотелий.

Сама вирусная инфекция и вызванный ею каскад реакций приводят к развитию:

• модуляции иммунного ответа;
• активации провоспалительных цитокинов, приводя к развитию эндотелиальной дисфункции и апоптозу [11];
• ДВС-синдрома;
• тромботической микроангиопатии;
• полиорганной дисфункции.

Результатом эндотелиальной дисфункции является развитие вазоконстрикции, воспаления и гиперкоагуляционного состояния. Протромботическое состояние пациентов, клинически проявляемое как артериальными, так и венозными тромбозами, оценивается рядом гемостазиологических показателей, основным из которых является D-димер. Высокие показатели концентрации D-димера коррелируют с повышенной летальностью [12–14].

Несмотря на то что этот процесс неуникальнен для вируса SARS-CoV-2, системные коагулопатии, наблюдаемые у пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19, имеют характерные признаки, такие как повышение концентрации D-димера, особенно у тяжелых пациентов, и корреляция этого показателя с частотой летальных исходов. При этом отмечаются умеренное удлинение протромбинового времени, активированного частичного тромбопластнового времени (АЧТВ) и снижение количества тромбоцитов, которые не могут служить предикторами тяжести состояния [15].

У пациентов с COVID-19 отмечается выраженное повышение концентрации фибриногена и продуктов его деградации [2]. Наряду с фибриногеном повышаются и другие провоспалительные маркеры, такие как прокальцитонин [16], С-реактивный белок и ферритин [16]. Концентрация фактора Виллебранда (ФВ) также растет, в некоторых случаях значительно [17]. Снижение концентрации ADAMTS13, отмечаемое у некоторых больных, связывают с развитием тромботической микроангиопатии [18]. Помимо вышеуказанных изменений, определяется активация комплемента как альтернативного, так и лектинового путей [19].

При взаимодействии SARS-CoV-2 с Toll-подобным рецептором происходит массивный выброс провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли, колониестимулирующего фактора гранулоцитов, интерферона, моноцитарного хемоаттрактантного белка 1, интерлейкина (IL) 1–6, фактора эндотелиальной адгезии, макрофагального воспалительного белка 1α [20]. Во всех случаях тяжелого течения COVID-19 отмечается цитокиновый шторм, приводящий к выраженной активации клеток эндотелия и прогрессированию тромбовоспалительного процесса.

В исследовании, проведенном C. Magro et al., было показано, что у пациентов с COVID-19 и тяжелой дыхательной недостаточностью имелись признаки системного прокоагулянтного состояния, такие как сетчатое ливедо — дерматологический симптом генерализованного микротромбоза, а также выраженное повышение концентрации D-димера. Гистологические и иммуногистохимические исследования кожи и легких выявили микрососудистые повреждения и тромбозы на фоне активации альтернативного (АР) и лектинового (ЛР) путей активации комплемента. Была выявлена совместная локализация SARS-CoV-2-специфических гликопротеинов с компонентами комплемента в легких и коже. Таким образом, исследование C. Magro et al. продемонстрировало, что у тяжелых пациентов с COVID-19 возникала катастрофическая комплемент-зависимая тромботическая микроангиопатия с длительной активацией АР и ЛP. При гистологическом исследовании были выявлены отложения комплексов комплемента С5b-9, С4d и MASP2 в микрососудах легких и кожи [19]. За формированием комплексов комплемента следовали процессы активации системы гемостаза с формированием фибриновых тромбов [21]. Процесс активации эндотелия сопровождается выбросом большого количества мультимеров ФВ, обладающих высокой тромбогенностью. Также за активацией эндотелия следует активация гемостаза, опосредованная тканевым фактором, постепенно развиваются коагулопатия, нарушения процессов фибринолиза и, как следствие, тяжелая полиорганная недостаточность на фоне ДВС-синдрома. Гистологические находки сочетались с нетипичной клинической картиной острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Тяжесть состояния пациентов объяснялась больше патологическими изменениями в капиллярах альвеол, тромботическим микрососудистым повреждением и в меньшей степени — вирусными цитопатическими или фибропролиферативными изменениями.

Повреждение эндотелия и активация системы комплемента при COVID-19 сопровождаются привлечением в очаг нейтрофиллов. Гранулоцитопоэз в костном мозге активируется инфекционными агентами, а также определенными цитокинами, после чего нейтрофилы поступают в кровь. Исследования показали, что нейтрофилия в тканях легких у пациентов с COVID-19 сочетается с плохим прогнозом течения заболевания, сама по себе усиливая процессы активации комплемента [22]. После попадания в очаг нейтрофилы проходят процесс активации с участием микроокружения. Далее происходят дегрануляция с выделением содержимого гранул и фагоцитоз патогенов [23]. Нейтрофильные внеклеточные ловушки (NETs) представляют собой сети из внутриклеточной ДНК и внутриклеточных гранул, содержащих гистоны, которые нейтрофилы выбрасывают при активации (нетозе). Ранее считалось, что формирование NETs является финальным событием жизни нейтрофилов, позднее оказалось, что некоторые нейтрофилы сохраняются, становятся безъядерными и вызывают дальнейшее повреждение тканей. Сети хроматина в NETs разрушают альвеолярно-капиллярный барьер, повреждают эндотелий, нарушают целостность сосуда и способствуют кровоизлиянию [24]. Внеклеточные ловушки становятся каркасом для адгезии тромбоцитов и построения тромбов, они способствуют расщеплению ингибитора тканевого фактора и стимуляции Xa-фактора. NETs, вырабатываемые в огромном количестве в условиях новой вирусной инфекции, способствуют повреждению эндотелия, активации тромбоцитов, развитию альвеолита и множеству других процессов, которые в итоге запускают внутрисосудистое свертывание. Формирование NETs и регуляция их выработки представляют собой патогенетический механизм развития таких тромботических аутоиммунных состояний, как антифосфолипидный синдром, гепарин-индуцированные тромбоцитопения/тромбоз, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, еще раз подтверждая важнейшую роль нейтрофилов в иммунотромбозе [25].

Активация системы свертывания крови — основное событие, приводящее к коагулопатии потребления и внутрисосудистому свертыванию в микроциркуляторном русле. Массивные отложения фибрина в ответ на внедрение инфекции являются следствием не только внутрисосудистого свертывания крови, но и гипофибринолиза в результате как потребления естественных антикоагулянтов, так и наличия предсуществующих скрытых или явных дефектов системы гемостаза, сопутствующих заболеваний и пр. Нарушения микроциркуляции приводят к затрудненной перфузии органов и формированию полиорганной недостаточности при прогрессировании нарушений в системе гемостаза. ДВС-синдром — неотъемлемая часть патогенеза шоковых состояний, в первую очередь септического шока [26].

Активация эндотелия сопровождается выбросом большого количества мультимеров ФВ, обладающих высокой тромбогенностью. Мультимеры ФВ имеют огромный потенциал связывания с тромбоцитами, высокотромбогенны и подвергаются ферментному разрушению на более мелкие фрагменты с меньшей тромбогенностью до попадания в кровоток. Резка мультимеров происходит при участии ADAMTS13-протеаз (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motiv member 13) из семейства металлопротеиназ. Этот процесс активируют тромбоциты и фактор VIII [27]. Избыток мультимеров ФВ не только характерен для первичных тромботических микроангиопатий, но и является важным прогностическим маркером тяжелых воспалительных процессов [28].

Как показали исследования, развитию тромботических осложнений у пациентов с COVID-19 способствует и появление антифосфолипидных антител. Циркуляция антифосфолипидных антител, характерная для антифосфолипидного синдрома, возможна также на фоне повреждения эндотелия при тяжелом течении вирусной инфекции. Антифосфолипидные антитела влияют на все звенья системы гемостаза, смещая равновесие в сторону прокоагулянтного потенциала. Их влияние распространяется на функцию естественных антикоагулянтов, регуляцию фибринолиза, первичный и вторичный гемостаз, защитные свойства эндотелия. Антифосфолипидные антитела обладают также и нетромбогенными эффектами, такими как индукция апоптоза, нарушение баланса Th1/ Th2, активация и отложение комплексов комплемента, активация нейтрофилов, моноцитов, гиперпродукция TNF-альфа, хемокинов и т.д. [29].

Антифосфолипидные антитела могут приводить к функциональному дефициту ADAMTS-13, являясь нейтрализующими антителами. Приобретенный дефицит ADAMTS-13 на фоне массивной циркуляции антифосфолипидных антител приводит к развитию угрожающих жизни тромбозов и полиорганной недостаточности.

Модели оценки факторов риска тромбоза у пациентов с COVID-19

Для оценки риска тромбоза у пациентов с COVID-19 могут быть использованы шкалы оценки риска. Так, например, при оценке рисков по шкалам Geneva [30] и PADUA [31] все пациенты с COVID-19 будут отнесены к группе высокого риска, требующей начала тромбопрофилактики. При использовании шкалы IMPROVEDD [32] пациентами высокого риска будут являться только реанимационные больные. Повышают степень риска пациентов дополнительные факторы, такие как возраст старше 60 лет (Geneva, IMPROVE и IMPROVEDD) или индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м² (Geneva, PADUA). В опубликованном консенсусе по оценке риска тромбозов у пациентов с COVID-19 было предложено использовать шкалы PADUA и IMPROVE [33] для оценки риска развития тромбозов у пациентов с легкой и средней тяжести течением заболевания. Всех госпитализированных пациентов следует относить к группе высокого риска [34] (табл. 1).

 

Таблица 1. Сравнительная характеристика шкал оценки риска тромбозов для пациентов с COVID-19 [35]

Geneva [30]	Padua [31]	IMPROVE [33]	IMPROVEDD [32]
Гиперкоагуляция — 2 балла	Ограничение подвижности (3 дня) — 3 балла	Иммобилизация более 1 дня — 1 балл	Иммобилизация более 1 дня — 1 балл
Дыхательная недостаточность — 2 балла	Сердечная/легочная недостаточность — 1 балл	Пребывание в общей или кардиореанимации — 1 балл	Пребывание в общей или кардиореанимации — 1 балл
Острая инфекция — 2 балла	Острая инфекция или ревматологические нарушения — 1 балл		D-димер более 2 норм
Иммобилизация (активность менее 30 мин в день) — 1 балл
Сумма баллов — 7	Сумма баллов — 5	Сумма баллов — 2	Сумма баллов — 2 + D-димер
Высокий риск ≥ 3	Высокий риск ≥ 4	Низкий риск 0–2 балла	Высокий риск

 

Эффект от использования антикоагулянтов при COVID-19

Частота тромбоэмболических осложнений среди реанимационных больных с COVID-19 достигает 69% [36–38]. Антикоагулянтная терапия внесена в перечень всех рекомендаций как потенциально эффективное средство снижения летальности от COVID-19.

Однако по-прежнему обсуждаются рекомендуемые дозы, а также группы антикоагулянтных препаратов: необходимы ли терапевтические дозы или достаточно тромбопрофилактики; возможно ли использование пер-оральных антикоагулянтов или необходимы парентеральные формы.

Ранние исследования в области COVID-19 The Shanghai Clinical Treatment Expert Group уже показали эффективность использования антикоагулянтов в лечении тяжелых пациентов [39]. В исследовании J. Llitjos не было выявлено разницы в клинической эффективности применения профилактических (1 летальный случай из 8 пациентов) и лечебных (2 летальных случая из 18 пациентов) доз антикоагулянтов, однако ввиду небольшого количества участников результаты нельзя считать информативными [38]. Результаты исследования J. Thachil свидетельствуют о необходимости подбора терапевтических доз антикоагулянтов на основании показателей D-димера [40]. Частота развития осложнений в виде кровотечений одинакова у пациентов, использующих как терапевтические, так и профилактические дозы антикоагулянтов [41].

Гепарины

Нефракционированные гепарины. Гепарин, получаемый на фармакологических производствах преимущественно путем экстракции из животных тканей (слизистой свиньи), содержит смесь молекул гепарина с различным молекулярным весом и носит название «нефракционированный гепарин» (НФГ). НФГ и низкомолекулярные гепарины (НМГ) — эноксапарин натрия, надропарин кальция, дальтепарин натрия являются наиболее часто применимыми парентеральными антикоагулянтами [42].

Гепарин относится к классу гликозаминогликанов (ГАГ). ГАГ — группа полисахаридов, состоящих из повторяющихся дисахаридных последовательностей. К этой группе относятся также и такие вещества, как гепаран сульфат (ГС), хондроитин сульфат и др.

Антикоагулянтный эффект гепарина основан на взаимодействии между плазменным ингибитором сериновых протеиназ антитромбином (АТ) и тромбином или фактором ха (FXa). Взаимодействуя с АТ, гепарин также способен подавлять факторы VIIa, IXa, XIa и каликреин. Связываясь в определенном участке с АТ, гепарин облегчает взаимодействие его с тромбином или FXa. Этот участок называется пентасахаридной последовательностью. Кроме того, АТ сам претерпевает конформационные изменения после связывания с гепарином. Эти изменения в 2 раза повышают его сродство к тромбину и в 100 раз — к FXa [43]. Противотромботический эффект гепарина также обусловлен неантикоагулянтными свойствами: усилением выделения ингибитора пути тканевого фактора (TFPI); влиянием на фибринолитическую активность; связыванием с хемокинами и цитокинами; активацией факторов роста.

Гепарин — успешно используемый с 1980-х годов антикоагулянт, обладающий известными и обратимыми побочными эффектами. Наличие эффективного антидота делает использование гепарин безопасным.

Гликозаминогликаны находятся в большинстве клеток млекопитающих, и именно они используются Сoronaviridae для проникновения внутрь клетки и связывания спайк-белка с цепями гепарансульфата в протеогликанах. Ранее уже было показано, что гепарин ингибирует SARS-ассоциированное проникновение в клетку коронавируса штамма HRS1 путем замещения поверхностных протеогликанов [44].

В недавнем исследовании продемонстрировано, что гепарин способен подавлять инвазию SARS-CoV-2 дозозависимо в концентрациях 6,25–200 мг/мл^–1. Это дает возможность рассматривать гепарин как важный препарат в области профилактики, а также по-новому взглянуть на данный вид макромолекул в связи с их противовирусным действием [45].

Гепарин препятствует проникновению в клетку SARS-CoV-2 через АПФ-рецепторы, блокируя спайк-белок вируса [46].

Продолжаются исследования в области противовоспалительных эффектов гепаринов. Как предполагает F. Belen-Apak, гепарин оказывает непосредственное воздействие на вирус, блокируя протеазы хозяина [47]. Гепарины также могут препятствовать нарастанию выраженности цитокинового шторма, который имеет место при COVID-19 [48]. Имеются также данные о том, что активация X-фактора способствует прогрессированию воспалительных реакций [49].

Противовоспалительные механизмы действия гепарина и его производных можно условно разделить на две группы: взаимодействие с растворимыми лигандами плазмы (хемокинами, цитокинами, белками комплемента) и взаимодействие с рецепторами и молекулами на поверхности клеток. Способствуя подавлению активации тромбина антитромбином, гепарин оказывает влияние и на мишени тромбина, такие как активированный рецептор протеазы-1 (protease activated receptor-1, PAR-1). PAR-рецепторы являются участниками провоспалительного ответа. Таким образом, гепарин подавляет воспалительный ответ одновременно с антикоагуляцией.

Гепарин оказывает влияние на все этапы миграции и экстравазации лейкоцитов. Противовоспалительные эффекты гепарина осуществляются через блокаду селектина, подавление генерации тромбина и брадикинина, связывание провоспалительных цитокинов [50].

Для мониторинга гепаринотерапии стандартно используется показатель АЧТВ. Однако у пациентов с COVID-19 значительное влияние на этот показатель могут оказывать высокие концентрации фактора VIII и фибриногена, а также присутствие волчаночного антикоагулянта [51]. Таким образом, к мониторингу дозы гепарина имеет смысл добавлять оценку анти-Xa-активности [52].

Низкомолекулярные гепарины. С целью снижения риска кровотечения при использовании НФГ путем фрагментации химическим и ферментативным путями были созданы новые гепарины — низкомолекулярные (НМГ). В настоящее время существует много видов НМГ, различных производителей и созданных разными методами, что обусловливает отличия в биологической активности этих препаратов. Изменение структуры молекулы гепарина, уменьшение молекулярной массы почти в 3 раза повлекли и изменения в фармакокинетике и фармакодинамике. НМГ имеют ряд преимуществ перед НФГ, обладая большей биодоступностью, лучшим расчетом дозы, а также меньшим количеством побочных реакций. Для НМГ характерны больший период полужизни, меньшая степень связывания с белками, меньшее сродство к ФВ, превалирование почечного клиренса над клеточным, меньшая длительность связывания с клетками эндотелия (и соответственно в 2–4 раза более длительная циркуляция в плазме крови).

Большинство проведенных исследований, касающихся противотромботической профилактики и терапии у пациентов с COVID-19, оценивали эффективность НМГ.Было показано, что антикоагулянтная терапия обладает не только прямым антитромботическим эффектом, но и противовирусным, так как гепарин нарушает связывание вируса с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 [42]. У пациентов со значительным повышением уровня D-димера (более чем в 6 раз выше верхней границы нормы) было обнаружено снижение смертности при использовании гепарина примерно на 20% (32,8 против 52,4%) [39, 53].

Заметное повышение уровня D-димера может быть связано с интенсивным воспалением, стимулирующим фибринолиз в легких [54].

На основе модели иммунотромбоза, которая имеет двунаправленную связь между иммунной системой и выработкой тромбина, блокирование тромбина гепарином может ослабить воспалительную реакцию [55]. J. Li et al. в своем метаанализе пришли к выводу, что лечение НМГ в течение первых 7 дней от начала развития ОРДС снижает риск 7-дневной смертности на 48% и риск 28-дневной смертности — на 37%, а также значительно улучшает соотношение PaO₂/FiO₂ (особенно выражен этот эффект был в подгруппе, получающей высокие дозы НМГ ≥ 5000 единиц в день) [56]. Гепарин эффективен при сердечной недостаточности, развитии микрососудистых нарушений, так как ишемия субэндокардиального слоя приводит к потере его естественных антикоагулянтных свойств [57].

Использование гепарина уменьшает воспаление миокарда, что особенно важно у пациентов с SARS-CoV-2, так как у них высок риск инсульта и острого коронарного синдрома [58–60]. N. Tang et al. представили работу, в которую было включено 449 пациентов с тяжелой формой COVID-19, из них 99 (22%) получали гепарин (в основном НМГ) в профилактических дозах. Уровень смертности на 28-й день был одинаков у всех пациентов вне зависимости от приема гепарина. Несмотря на это, если к пациентам применить шкалу сепсис-индуцированной коагулопатии, можно сделать вывод, что антикоагулянтная терапия НМГ была ассоциирована с лучшим прогнозом (40,0 против 64,2%, р = 0,029) [39, 53].

Таким образом, гепаринотерапия значительно улучшает прогноз у тяжелых пациентов с присоединившейся коагулопатией. НМГ обладает противовоспалительным эффектом, что важно в условиях терапии COVID-19 при резком повышении концентрации провоспалительных цитокинов.

По сравнению с НФГ, НМГ имеют неоспоримые преимущества у пациентов с COVID-19, а именно: их однократное в сутки введение, в связи с этим снижение количества контактов с пациентом и риска заражения персонала COVID-19; более предсказуемая фармакокинетика в связи с меньшим связыванием с белками плазмы, особенно белками острой фазы; меньший риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении. В отличие от пероральных форм гепарины можно использовать у крайне тяжелых пациентов.

Новые оральные антикоагулянты

До конца не ясно, все ли препараты, обладающие анти-Xа-активностью, оказывают противовоспалительное действие. По данным некоторых исследований, ривароксабан подавляет течение воспалительных реакций и апоптоз [61]. Согласно другому исследованию, апиксабан также снижает выраженность воспалительных реакций и улучшает выживаемость среди тяжелых пациентов с COVID-19 наряду с гепаринами [62].

Использование оральных антикоакулянтов целесообразно благодаря их меньшей зависимости от функции почек, меньшим рискам развития кровотечения и передачи инфекции в связи с непродолжительным контактом с медперсоналом по сравнению с использованием парентеральных препаратов. Однако большинство новых оральных антикоагулянтов (НОАК), в отличие от НМГ, обладают нежелательным взаимодействием с другими лекарственными веществами, например с противовирусными средствами, через влияние на P-гликопротеин и микросомальный фермент CYP3A4 (табл. 2).

 

Таблица 2. Лекарственные взаимодействия НОАК [63]

Базовая терапия при COVID-19	Антагонисты витамина К	Дабигатран	Апиксабан	Ривароксабан	Эдоксабан
Глюкокортикоиды	Незначительное потенциирование	—	—	—	—
Лопиравир/рито-навир	Индукция CYPC29. Снижение эффекта	Подавление Р-гликопротеина. Потенциирование эффекта	Подавление CYP3А4 и P-гликопротеина, снижение дозы на 50%	Подавление СYP3A4 и P-гликопротеина. Совместно не используются	Подавление P-гликопротеина. Совместно не используются
Толицизумаб	—	—	Повышение экспрессии CYP3A4	—	—
Рибавирин	? Снижение абсорбции, снижение эффекта	—	—	—	—
Азитромицин	? Механизм потенциирования эффекта	Подавление P-гликопротеина, незначительное потенциирование эффекта	—	—	Подавление Р-гликопротеина, снижение дозы до 30 мг

 

По сравнению с НФГ НОАК, такие как апиксабан, высокоэффективны, не нуждаются в лабораторном мониторинге, обладают меньшей вариабельностью фармакодинамики и фармакокинетики [64–66].

Исследования показали, что апиксабан также обладает противовоспалительными свойствами, как гепарин и НМГ, прежде всего за счет подавления продукции супероксида [64, 67]. В недавно проведенном исследовании было показано, что апиксабан — безопасное и эффективное лекарственное средство, выступающее альтернативой гепаринам в лечении тяжелых пациентов с COVID-19 [68].

Фондапаринукс

Фондапаринукс представляет собой непрямой ингибитор фактора Xa для подкожного введения. Препарат используется в качестве профилактики венозных тромбоэмболий [69]. В отличие от прямых оральных антикоагулянтов, он не вступает во взаимодействие с противовирусными препаратами, а значит, может быть кандидатом в препараты выбора у нетяжелых госпитализированных пациентов с COVID-19.

Сулодексид

Сулодексид — сульфатированный полисахаридный комплекс, который получают из слизистой тонкой кишки свиней. Он состоит из гликозаминогикана (80%) и дерматансульфата (20%). Препарат обладает биологической доступностью как при парентеральном, так и пероральном приеме. При пероральном приеме сулодексид обусловливает минимальный риск развития кровотечений, а также сохраняет ряд важных эффектов на структуру и функцию клеток эндотелия и внеклеточный матрикс. К этим эффектам относят предотвращение повреждения и восстановление целостности сосудистой стенки, препятствие химическому, токсическому и метаболическому повреждению эндотелия, регуляцию взаимодействий эндотелия с клетками крови, подавление воспалительной и пролиферативной реакции микрососудов [70]. При пероральном приеме биодоступность препарата составляет 40%. Он значительно снижает концентрацию фибриногена и PAI-I (ингибитор активатора плазминогена-1), обладает эффектами антитромбина, безопасен при использовании у пациентов с почечной недостаточностью. Метаанализ показал, что использование сулодексида в сравнении с плацебо приводит к снижению смертности, частоты развития инфаркта миокарда и тромбоза глубоких вен без увеличения рисков кровотечения [63]. A. Gonzalez-Ochoa et al. показали, что при использовании сулодексида у пациентов с COVID-19 реже возникает необходимость госпитализации в стационар и кислородной поддержки, однако значительного влияния на показатель смертности выявлено не было [71].

Аспирин

Иммунные нарушения и гиперкоагуляция — патофизиологические звенья вирусного сепсиса при COVID-19. Тромбоциты являются одними из участников патогенеза сепсиса и тромбоза, а значит, и возможными мишенями в терапии осложнений [72, 73]. Помимо участия в реакциях тромбоза и гемостаза, тромбоциты обладают иммуномодуляторной активностью, включая про- и противовоспалительный ответ, например, при микробной инвазии. Взаимодействия тромбоцитов с нейтрофилами способствуют выделению цитокинов, активации эндотелия, формированию нейтрофильных внеклеточных ловушек и др. [74]. Противовоспалительный эффект обеспечивается подавлением тромбоцитами макрофаг-зависимых реакций воспаления [75].

Аспирин подробно изучался у пациентов с ОРДС. Была доказана его эффективность в отношении острого повреждения легких как у реанимационных больных, так и на догоспитальном этапе [76, 77].

Международные рекомендации по выбору антикоагулянтов при COVID-19

Международной ассоциацией по тромбозу и гемостазу (ISTH) было рекомендовано использование противотромботической профилактики у всех госпитализированных с COVID-19. Исключение составили пациенты с активным кровотечением и тромбоцитопенией [78].

К пациентам низкой степени риска тромботических осложнений с COVID-19 относят пациентов без известных факторов риска тромбозов, D-димер у которых повышен менее чем в 3 раза от нормы. У пациентов с нормальной массой тела рекомендовано использование препарата выбора — НМГ, например эноксапарина, в дозе 40 мг в сутки подкожно ежедневно. Для пациентов с ожирением, индекс массы тела (ИМТ) которых более 40, необходимо корректировать дозу [79]. При наличии у пациента почечной недостаточности доза НМГ должна снижаться (например, эноксапарин 30 мг подкожно ежедневно) либо следует использовать НФГ. При выраженных либо нестабильных нарушениях функции почек предпочтение следует отдавать подкожному введению НФГ. Для пациентов с ожирением и почечной недостаточностью возможно использовать повышенные дозы НФГ (например, подкожно каждые 8 ч по 75 тыс. Ед.) [80]. При стандартных дозах НМГ контроль анти-Ха-активности не проводится, однако он необходим у пациентов с ожирением. При этом оптимальным значением анти-Ха-активности является 0,2–0,5 Ед/мл при заборе крови через 4 ч после подкожного введения препарата [81]. В случаях когда у пациентов с почечной недостаточностью использование НФГ невозможно, методом выбора служит фондапаринукс — 2,5 мг подкожно ежедневно.

В группу со средней степенью риска следует отнести пациентов с более чем трехкратным повышением концентрации D-димера, рассчитанным средним уровнем риска по шкалам Каприни, IMPROVE и PADUA. Все пациенты с тяжелым течением COVID-19 в отсутствие других факторов риска должны быть отнесены, как минимум, к этой группе [82]. У пациентов со средним риском тромбоэмболических осложнений рекомендуется использовать повышенные дозы НМГ (например, эноксапарин — 40 мг подкожно каждые 12 ч для пациентов с ИМТ менее 40 или 0,5 мг/кг подкожно ежедневно у пациентов с ожирением) [83]. У пациентов с почечной недостаточностью показано назначение НФГ в высоких дозах.

К группе высокого риска тромботических осложнений относят пациентов не только с наличием факторов риска, но и с повышением концентрации D-димера в 6 раз и более, а также с внезапным снижением сатурации, появлением необходимости в искусственной вентиляции легких (в отсутствие явных причин, например радиологических признаков увеличения площади поражения легких), присоединением органной недостаточности [84]. В случае высокого риска тромботических осложнений при тяжелом течении COVID-19 необходимо назначение терапевтических доз НМГ, таких как эноксапарин — 1 мг/кг подкожно каждые 12 ч для пациентов с клиренсом креатинина выше 30 мл/мин или ежедневно при клиренсе креатитина менее 30 мл/мин внутривенно подобранную дозу НФГ. На фоне использования НФГ по возможности необходимо оценивать анти-Ха-активность, так как на фоне COVID-19 АЧТВ у пациентов исходно повышен [85]. У пациентов с ожирением показано использование эноксапарина в дозе 1 мг/кг подкожно каждые 12 ч при клиренсе креатинина выше 30 мл/мин с оценкой анти-Ха-активности (оптимально 0,6–1,0 Ед/мл) [42]. При одновременном повышенном риске кровотечения предпочтение отдается НФГ, так как он обладает меньшим временем полужизни и имеет легко обратимый эффект. Внутривенное введение НФГ имеет преимущества у пациентов, которые планируют инвазивные процедуры, у пациентов в крайне тяжелом состоянии, у которых высок риск развития почечной недостаточности, а также у пациентов, находящихся на диализе. При наличии противопоказаний к использованию гепарина возможно применение фондапаринукса, подобранного строго по весу пациента [86]. У тяжелых пациентов с почечной недостаточностью при наличии противопоказаний к гепарину оправдано назначение внутривенно аргатробана [87] (табл 3.).

 

Таблица 3. Сравнительная оценка основных используемых антикоагулянтов у пациентов с COVID-19

Осложнения	НМГ	НФГ	НОАК
Пути и кратность приема	Однократно подкожно	Дважды в сутки подкожно	Однократно перорально
Риск ГИТ	Низкий	Высокий	Отсутствует
Предсказуемая фармакокинетика	+	– У тяжелых пациентов	+
Использование у крайне тяжелых больных	+	+	–
Взаимодействие с противовирусными препаратами	Нет	Нет	Есть
Противовоспалительный эффект	+	+	?

Примечание. НМГ — низкомолекулярный гепарин; НФГ — нефракционированный гепарин; НОАК — новые оральные антикоагулянты; ГИТ — гепарин-индуцированная тромбоцитопения.

 

Важная тема — использование пациентами актикоагулянтов после выписки из стационара. Следует еще раз остановиться на необходимости тщательной оценки дополнительных маркеров риска тромбоза, таких как предполагаемый длительный период иммобилизации или ограниченная физическая активность во время карантина, лабораторные показатели (D-димер, С-реактивный белок, ферритин, лактат дегидрогеназа). В домашних условиях профилактика может продолжаться в виде использования как НМГ, так и НОАК, особенно при нежелании пациента использовать парентеральные формы препаратов. Длительность проведения профилактики в домашних условиях оценивается индивидуально, принимая во внимания риски кровотечений.

Заключение

С момента возникновения пандемии новой коронавирусной инфекции до настоящего времени продолжаются многочисленные исследования, касающиеся изучения как самого вируса, так и различных звеньев патогенеза заболевания, возможностей коррекции состояния и снижения летальности от COVID-19. Уже не требует доказательств тот факт, что все госпитализированные с COVID-19 пациенты находятся в зоне высокого риска развития тромботических осложнений и нуждаются в антикоагулянтах. С целью персонификации рисков развития тромбозов у пациентов с COVID-19 разработаны шкалы оценки, которые необходимо использовать не только у госпитализированных пациентов, но и при проведении терапии в амбулаторных условиях с учетом дополнительных факторов риска. Выбор антикоагулянта проводится как на основании выявленных факторов риска и других особенностей течения заболевания и анамнеза, а также с учетом пожеланий пациента о длительной терапии на постгоспитальном этапе в случаях, когда это допустимо.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта РФФИ № 20-04-60274.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. А.Д. Макацария — анализ и экспертная оценка информации статьи; Е.В. Слуханчук — системное изложение проблемы, систематизация и финальное редактирование обзора; В.О. Бицадзе — системное изложение проблемы; Д.Х. Хизроева — системное изложение проблемы; М.В Третьякова — поиск публикаций по теме статьи; А.С. Шкода — поиск публикаций по теме статьи; И. Элалами — анализ и экспертная оценка информации статьи; Д. Ди Ренцо — анализ и экспертная оценка информации статьи; Д. Риццо — анализ и экспертная оценка информации статьи; Н.В. Пятигорская — написание текста рукописи; А.Г. Солопова — системное изложение проблемы; К.Н. Григорьева — написание текста рукописи; И.А. Накаидзе — написание текста рукописи; Д.В. Митрюк — написание текста рукописи. Все авторы внесли существенный вклад в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию рукописи до публикации.

Об авторах

Александр Давидович Макацария

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: gemostasis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7415-4633
SPIN-код: 7538-2966
https://internist.ru/lectors/detail/makatsariya-/

доктор медицинских наук, академик РАН, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии Центра здоровья детей

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8-2

Екатерина Викторовна Слуханчук

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет); Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского

Автор, ответственный за переписку.
Email: beloborodova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-7441-2778
SPIN-код: 7423-8944

кандидат медицинских наук, доцент

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8-2; 119991, Москва, Абрикосовский пер., д. 2

Виктория Омаровна Бицадзе

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: vikabits@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8404-1042
SPIN-код: 5930-0859
Scopus Author ID: 6506003478

доктор медицинских наук, профессор

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8-2

Джамиля Хизриевна Хизроева

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: jamatotu@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0725-9686
SPIN-код: 8225-4976
Scopus Author ID: 57194547147
ResearcherId: F-8384-2017

доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова

Россия, 119992, Москва, улица Трубецкая, 8-2

Мария Владимировна Третьякова

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: tretyakova777@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3628-0804
SPIN-код: 1463-0065

кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая 8-2

Андрей Сергеевич Шкода

Городская клиническая больница № 67 им. Л.А. Ворохобова

Email: a.shkoda@67gkb.ru
ORCID iD: 0000-0002-9783-1796

доктор медицинских наук

Россия, Москва, ул. Саляма Адиля, 2/44

Исмаил Элалами

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет); Медицинский университет Сорбонна, Университетский госпиталь Тенон

Email: ismail.elalamy@aphp.fr
ORCID iD: 0000-0002-9576-1368

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гематологии медицинского Университета Сорбонны; директор Центра Тромбозов, профессор кафедры акушерства и гинекологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова

Франция, 119991, Москва, ул. Трубецкая 8-2; Париж

Джанкарло Ди Ренцо

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова (Сеченовский Университет); Университет Перуджи

Email: giancarlo.direnzo@unipg.it
ORCID iD: 0000-0002-0293-6385

профессор, центр пренатальной и репродуктивной медицины

Италия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8-2; Перуджа

Джузеппе Риццо

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет); Римский Университет Тор Вергата

Email: giuseppe.rizzo@uniroma2.it
ORCID iD: 0000-0002-5525-4353

доктор медицинских наук, профессор, отделение матери и плода

Италия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8-2; Рим

Наталья Валерьевна Пятигорская

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: osipova-mma@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-4901-4625
SPIN-код: 8128-1725

доктор фармацевтических наук, профессор, заведующая кафедрой промышленной фармации

 

Россия, 117418, Москва, Нахимовский проспект, д. 45

Антонина Григорьевна Солопова

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: antoninasolopova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7456-2386

доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф.Филатова

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая 8-2

Кристина Николаевна Григорьева

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: grigkristik96@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7756-8935

ординатор кафедры акушерства и гинекологии клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая 8-2

Инга Александровна Накаидзе

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: ingulia21@yandex.ru

аспирант кафедры акушерства и гинекологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8-2

Диана Викторовна Митрюк

Государственный медицинский и фармацевтический университет им. Николае Тестемицану

Email: diana.mitriuc@gmail.com

ассистент департамента акушерства и гинекологии 

Молдавия, Кишинев, бул. Штефан чел Маре, 165

Список литературы

Дополнительные файлы