Serum Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin in Patients with Toxic Nephropathies. Prospective Study

Full Text

Обоснование

В последние годы количество лекарственных поражений почек стало гораздо более частым в практике врачей всех специальностей [1]. Причиной является постоянное расширение арсенала лекарств. Любой препарат может обладать потенциальной нефротоксичностью, способствующей развитию токсической нефропатии. Например, за последние 20 лет в структуре причин терминальной стадии почечной недостаточности значительно возросла роль анальгетического повреждения [2]. Кроме того, недавний большой анализ базы данных касался потенциального риска острого повреждения почек (ОПП), связанного с антипсихотическими препаратами [3, 4] и цитотоксическим действием трициклических антидепрессантов [5–8]. Токсическая нефропатия также является одним из патологических синдромов или осложнений при остром отравлении алкоголем [9]. Изменения обусловлены прямым токсическим воздействием высоких концентраций этанола и ацетальдегида на почечную ткань. Таким образом, общее название «нефропатия» означает группу вторично вызванных заболеваний почек, в конечном итоге приводящих к развитию нефросклероза, который является морфологической основой хронической почечной недостаточности (ХПН). Токсическая нефропатия чаще всего связана с повреждением тубулоинтерстициального компартмента и проявляется либо как острое повреждение канальцев, либо как острый интерстициальный нефрит.

Течение нефропатии пролонгировано во времени, носит необратимый и прогрессирующий характер. Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (по концентрации креатинина в сыворотке), прогрессирующее с тяжестью нефропатии, остается основным диагностическим критерием. Однако опыт последних лет, в частности диабетической нефропатии, показывает «нечувствительность» сывороточного креатинина к ранним стадиям поражения почек и его неспособность обнаружить доклиническую стадию, так как сывороточный креатинин повышается только когда утрачивается функция более 50% нефронов [10, 11]. Поздняя диагностика существенно снижает эффективность лечебных мероприятий, а факт перенесенного острого повреждения почек повышает риск ХПН. Для ранней диагностики диабетической нефропатии и выявления повреждений почек было предложено использовать липокалин, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой (NGAL), уровень которого в плазме или моче постепенно возрастает при развитии ренальных дисфункций [12–14]. NGAL был показан эффективным маркером при ранней диагностике острого повреждения почек в различных клинических условиях [15–17]. Однако аналогичных исследований и изучения уровня NGAL в сыворотке у пациентов с токсической нефропатией не проводилось. Нет сомнений в том, что наличие маркеров открывает возможность более раннего выявления, своевременного лечения и предотвращения прогрессирования заболевания до ХПН, что может улучшить прогноз пациента.

Цель исследования — изучить уровень NGAL в сыворотке у пациентов с острым отравлением алкоголем и острыми отравлениями лекарственными средствами с клинически диагностированной нефропатией и без признаков повреждения почек. Дополнительно в исследовании оценивалось влияние СКФ на уровень NGAL в сыворотке.

Методы

Дизайн исследования

Это проспективное кросс-секционное исследование уровня NGAL в сыворотке крови у пациентов с острым отравлением алкоголем и острыми отравлениями лекарственными средствами с диагностированной нефропатией и без признаков повреждения почек, проведенное. Для сравнения уровня NGAL в сыворотке крови в исследуемых группах был применен дисперсионный анализ.

Критерии соответствия

Критериями включения в исследование были диагностированные случаи острого отравления алкоголем и острые отравления лекарственными средствами как с установленной нефропатией, так и без признаков повреждения почек.

Диагностика отравления алкоголем проводилась в соответствии с протоколом «Токсическое действие алкоголя (взрослые и дети)», рекомендованным Экспертным советом Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан (30.10.2015). Подтверждение диагноза основывалось на полной истории болезни, объективном обследовании, лабораторных анализах и определении концентрации алкоголя в крови. В дополнение к объективным данным и лабораторным тестам (отношение АСТ/АЛТ, активность ГГТ в сыворотке) был использован опросник CAGE для подтверждения острого отравления алкоголем и исключения хронической алкогольной интоксикации.

Острое отравление лекарственными средствами было диагностировано с учетом истории употребления препаратов физикальным обследованием в соответствии с клиническим протоколом, рекомендованным Экспертным советом Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан (25.08.2016). Лекарственные нефропатии были вызваны психотропными средствами. Все пациенты в этой группе имели отравление трициклическими антидепрессантами (в 90,1% случаев это был амитриптилин) с суицидальной целью. Около 45,8% пациентов имели доступ к препаратам ввиду наличия родственников с разными типами психологических расстройств, в остальных случаях средства были выписаны невропатологом и психотерапевтом для лечения бессонницы (24,8%) и депрессии (29,4%).

Нефропатии были диагностированы нефрологом в соответствии объективным исследованием, параметрами мочи (протеинурия, макро/микрогематурия, цилиндрурия, снижение относительной плотности мочи) и сниженной СКФ, которую рассчитывали в соответствии с концентрацией креатинина в сыворотке, используя формулу CKD–EPI (единица измерения — мл/ мин/1,73 м²). Согласно данным литературы, расчет СКФ по Кокрофту–Гаулту выявляет завышенное значение, а по формуле MDRD — ее заниженное значение истинной СКФ, что не позволяет диагностировать поражение почек на ранних стадиях. Таким образом, нами была выбрана формула расчета СКФ по CKD–EPI как оптимальный метод оценки функции почек [18]. Кроме того, CKD–EPI позволяет выявить больных с гиперфильтрацией, учитывает расовую принадлежность и не требует предварительного определения веса пациента, что особенно затруднено в токсикологическом отделении при поступлении пациентов с острым отравлением алкоголем в коматозном состоянии.

Критерии исключения из исследования: хроническая алкогольная интоксикация, алкогольный или вирусный гепатит, наличие острых инфекционно-воспалительных процессов других органов в течение периода исследования, а также острый или хронический пиелонефрит инфекционной этиологии, острый или хронический гломерулонефрит, диабет и/или диабетическая нефропатия, ожирение, гестационная нефропатия. Кроме того, лица младше 18 лет и старше 50 лет не были включены в исследование.

Условия проведения

Исследование было проведено на базе биохимической лаборатории научно-исследовательского центра Карагандинского медицинского университета совместно с токсикологическим отделением Областного медицинского центра г. Караганды. Исследование охватывало острые алкогольные и лекарственные отравления и включало лиц не моложе 18 и не старше 50 лет.

Продолжительность исследования

Исследование проводилось с января 2018 г. по октябрь 2019 г.

Описание медицинского вмешательства

Забор крови для лабораторных тестов и определения концентрации NGAL в сыворотке производился утром на второй день госпитализации, поскольку считается, что этого времени достаточно для реакции сывороточного креатинина в случае острого отравления алкоголем [17]. Отбор крови производился в стерильных условиях с соблюдением правил антисептики. Для забора крови и транспортировки использовались вакутейнеры. Кровь стабилизировалась гепарином. Все анализы крови проводились в течение 2 ч после ее забора.

Исходы исследования

Основной исход исследования. Определение концентрации NGAL в сыворотке крови проводилось однократно для каждого участника исследования.

Дополнительные исходы исследования. Изучалось влияние СКФ на концентрацию NGAL в сыворотке у пациентов с острым отравлением алкоголем и отравлением лекарственными средствами.

Анализ в подгруппах

В исследовании все пациенты с острым отравлением алкоголем или отравлением лекарственными средствами были разделены на подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия признаков нефропатии. Кроме того, для изучения влияния СКФ на концентрацию NGAL в сыворотке у пациентов с острым отравлением алкоголем и отравлением лекарственными средствами мы условно ранжировали индексы СКФ на три группы: от 90 до 120 мл/мин/1,73 м² — «нормальная»; выше 120 мл/мин/1,73 м² — «повышенная» (с 121 до 140); менее 90 мл/мин/1,73 м² — «пониженная» (с 50 до 89).

Методы регистрации исходов

Оценка уровня NGAL в сыворотке крови осуществлялась с использованием коммерчески доступного набора ИФА (affymetrix eBioscience, Вена, Австрия); единица измерения — нг/мл.

Этическая экспертиза

Исследование было одобрено Комитетом по биоэтике НАО «Медицинский университет Караганды» (присвоенный номер решения — 47, протокол заседания № 18 от 16.05.2019) и проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией. Информированное согласие было получено от всех пациентов и здоровых лиц до их включения в исследование. За время пребывания в стационаре все пациенты получали стандартную терапию, объем которой определялся в зависимости от степени тяжести отравления и развившихся осложнений.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки. Для предварительного расчета размера выборки и достижения мощности статистических критериев не менее 80% было проведено пилотное исследование с определением средних значений и стандартного отклонения показателей NGAL сыворотки как в контрольной группе, так и в группах сравнения. Далее с применением калькулятора программы Statistica был произведен расчет размера выборки.

Методы статистического анализа данных. Для анализа полученных данных использовалась программа Statistica, версия 10 (StatSoft, Russia). Однофакторный дисперсионный анализ ANOVA для независимых переменных [18] использовался для определения значимых различий между исследуемыми группами. Выбор данного статистического метода обусловлен нормальным законом распределения изучаемых показателей (критерий Шапиро–Уилка, p > 0,05) и однородностью дисперсий (тест Левена, p = 0,591) [19]. Различия считались достоверными при уровне значимости р < 0,05. Для идентификации пар выборок, отличающихся друг от друга средними значениями, использовали апостериорный критерий парных сравнений (post hoc) Бонферрони. Корреляционный анализ проводился с использованием параметрической корреляции Пирсона. Параметрические данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследование были включены 89 пациентов с острым отравлением алкоголем (в том числе 30 пациентов с нефропатией, вызванной острым отравлением алкоголем) и 50 пациентов с острым отравлением лекарственными средствами (включая 25 пациентов с лекарственно-индуцированной нефропатией). Группами сравнения служили 25 здоровых доноров (контрольная группа) и 25 пациентов с ХБП (стадии 1, n = 15, и стадии 2, n = 10). Все участники исследования были в основном представлены мужчинами (90%) в возрасте от 20 до 50 лет (средний возраст — 33,8; SD — 5,7). Контрольную группу представляли лица без клинических и лабораторных признаков нарушения функции почек, без признаков острого отравления алкоголем (подтвержденных отсутствием алкоголя в крови), хронического воздействия алкоголя или отравления лекарственными препаратами. ХБП была диагностирована в соответствии с критериями, рекомендованными KDIGO 2012. Обязательным условием для диагностики ХБП стадий 1 и 2 с нормальной или повышенной СКФ, а также у пациентов с ее начальным снижением (60 ≤ СКФ < 90 мл/мин/1,73 м²) было наличие признаков поражения почек (выявление маркеров поражения почек, в частности повышенной альбуминурии/протеинурии, сохраняющейся не менее 3 мес). У 82% пациентов с ХБП наблюдалась стадия ремиссии.

Основные результаты исследования

Уровень NGAL в сыворотке у пациентов с нефропатиями, вызванными острым отравлением алкоголем или отравлением лекарственными средствами, по сравнению с контрольной группой и пациентами с ХБП представлен в табл. 1. Мы обнаружили повышенный уровень NGAL в сыворотке в обеих группах пациентов с нефропатией по сравнению со значениями контрольной группы (р < 0,01). Уровень NGAL у пациентов с нефропатией, вызванной острым отравлением алкоголем, в 5 раз превышал значения контрольной группы и превысил значения ХБП стадии 1. Тем не менее не выявлено существенных различий в уровне NGAL в зависимости от типа токсической нефропатии. Так, у пациентов с лекарственно-индуцированной нефропатией и нефропатией, вызванной острым отравлением алкоголем, не было статистически значимых различий по уровню NGAL в сыворотке. Тем не менее максимальные значения, достигающие 1177 нг/ мл, были обнаружены у пациентов с нефропатией, вызванной острым отравлением алкоголем. Уровень NGAL в сыворотке у пациентов с ХБП стадий 1 и 2 не отличался от значений контрольной группы и друг от друга (см. табл. 1).

 

Таблица 1. Уровень NGAL в сыворотке крови у пациентов с нефропатиями и группах сравнения

Исследуемые группы	Среднее значение, нг/мл	Стандартное отклонение, SD	Доверительный интервал, CI
			–95%-й	+95%-й
Контрольная группа (n = 25)	98,17	85,13	62,22	134,12
Лекарственно-индуцированная нефропатия (n = 25)	361,30*	199,05*	218,91*	503,69*
Нефропатия, вызванная острым отравлением алкоголем (n = 30)	569,42*$	402,11*$	346,74*$	792,10*$
ХБП стадия 1 (n = 15)	162,32	99,61	85,75	238,88
ХБП стадия 2 (n = 10)	276,36	124,86	160,89	391,84

Примечание. * Достоверность различий с контрольной группой, р < 0,01. ^$ Достоверность различий с ХБП стадии 1, р < 0,03. ХБП —хроническая болезнь почек.

 

Ранее было показано, что у пациентов с ХБП/ХПН повышение уровня NGAL в моче значительно коррелирует с повышением концентрации креатинина в сыворотке, степенью снижения СКФ и выраженностью протеинурии [12]. В нашем исследовании мы также обнаружили обратную корреляцию между концентрацией NGAL в сыворотке и СКФ у пациентов с ХБП 1, 2 (r = –0,5; р < 0,05). Тем не менее наличие этого эффекта не было подтверждено у пациентов с острым отравлением алкоголем или отравлением лекарственными средствами, и не выявлено значимой корреляции между уровнем NGAL в сыворотке и СКФ или концентрацией креатинина в сыворотке. Кроме того, корреляционный анализ показал, что уровень NGAL в сыворотке крови не коррелировал с концентрацией алкоголя в крови, в то время как СКФ коррелировала с концентрацией алкоголя в крови (r = 0,3; p < 0,05), и чем выше была концентрация алкоголя, тем выше СКФ.

Дополнительные результаты исследования

Чтобы изучить влияние СКФ на концентрацию NGAL в сыворотке у пациентов с острым отравлением алкоголем и отравлением лекарственными средствами, мы условно ранжировали индексы СКФ на три группы: от 90 до 120 мл/мин/1,73 м² — «нормальная» СКФ; выше 120 мл/ мин/1,73 м² — «повышенная» СКФ (с 121 до 140) и менее 90 мл/мин/1,73 м² — «пониженная» СКФ (с 50 до 89). Следует отметить, что у всех пациентов с нефропатиями выявлена пониженная СКФ (в качестве диагностического критерия), в то время как у пациентов с острым отравлением алкоголем или отравлением лекарственными средствами без признаков поражения почек она наблюдалась как нормальная, так и повышенная. Мы обнаружили, что СКФ не влиял на уровень NGAL в сыворотке (F = 2,21; p = 0,12) и увеличение концентрации NGAL наблюдалось как при «пониженной», так и «повышенной» СКФ только относительно значений контрольной группы (p < 0,05). Этот эффект был обнаружен как у пациентов с острым отравлением алкоголем, так и у пациентов с отравлениями лекарственными средствами. Уровень NGAL в сыворотке крови в зависимости от СКФ у пациентов с отравлениями лекарственными средствами и острым отравлением алкоголем представлен в табл. 2 и 3 соответственно. Влияние пола было исключено, поскольку в исследовании превалировали мужчины.

 

Таблица 2. Уровень NGAL в сыворотке в зависимости от СКФ у пациентов с острыми отравлениями лекарственными средствами и контрольной группе

Исследуемые группы	Среднее значение,нг/мл	Стандартное отклонение, SD	Доверительный интервал, CI
			–95%-й	+95%-й
Контрольная группа (n = 25)	98,17	85,13	62,22	134,12
«Нормальная» СКФ, без признаков повреждения почек (n = 13)	276,48	314,72	94,76	458,19
«Повышенная» СКФ, без признаков повреждения почек (n = 12)	386,70*	395,95*	158,08*	615,31*
«Пониженная» СКФ, лекарственно-индуцированная нефропатия (n = 25)	361,30*	199,05*	218,91*	503,69*

Примечание. * Достоверность различий с контрольной группой, р < 0,05. СКФ – скорость клубочковой фильтрации.

 

Таблица 3. Уровень NGAL в сыворотке в зависимости от СКФ у пациентов с острым отравлением алкоголем и контрольной группе

Исследуемые группы	Среднее значение,нг/мл	Стандартное отклонение, SD	Доверительны й интервал, CI
			–95%-й	+95%-й
Контрольная группа (n = 25)	98,17	85,13	62,22	134,12
«Нормальная» СКФ, без признаков повреждения почек (n = 35)	266,17	158,08	153,09	379,25
«Повышенная» СКФ, без признаков повреждения почек (n = 24)	508,46*	390,58*	347,23*	669,68*
«Пониженная» СКФ, нефропатия, вызванная острым отравлением алкоголем (n = 30)	569,42*	402,11*	346,74*	792,10*

Примечание. * Достоверность различий с контрольной группой, p < 0,01. СКФ – скорость клубочковой фильтрации.

 

Нежелательные явления

По завершении исследования и в процессе его реализации отсутствовали нежелательные явления и последствия.

Обсуждение

В нашем исследовании мы изучали уровень NGAL в сыворотке у пациентов с острым отравлением алкоголем и острыми отравлениями лекарственными средствами с клинически диагностированной нефропатией и без признаков повреждения почек. Также мы оценили влияние СКФ (рассчитанной по сывороточному креатинину) на уровень NGAL в сыворотке и рассмотрели возможность использования NGAL сыворотки для раннего выявления поражения почек у пациентов с острым отравлением алкоголем и острыми отравлениями лекарственными средствами. Тем не менее в нашем исследовании уровень NGAL в сыворотке крови был определен однократно и не осуществлялось изучения его концентрации в динамике прогрессирования поражения почек.

Резюме основного результата исследования

Мы обнаружили статистически значимый рост уровня NGAL в сыворотке в обеих группах пациентов с нефропатией по сравнению со значениями контрольной группы. При этом уровень NGAL у пациентов с нефропатией, вызванной острым отравлением алкоголем, превышал не только значения контрольной группы, но и значения ХБП стадии 1. Не выявлено существенных различий в уровне NGAL в зависимости от типа токсической нефропатии и уровень NGAL в сыворотке у пациентов с ХБП стадии 1 и стадии 2 не отличался от значений контрольной группы и друг от друга, Результаты нашего исследования показали многократное увеличение концентрации NGAL в сыворотке не только у пациентов с токсическими нефропатиями, но и у пациентов с «повышенной» СКФ даже при отсутствии клинических и лабораторных признаков нарушения функции почек.

Обсуждение основного результата исследования

Небольшое повышение уровня NGAL в сыворотке, выявленное у пациентов с острым отравлением алкоголем и отравлением лекарственными средствами с «нормальной» СКФ без клинических и лабораторных признаков нарушения функции почек, по нашему мнению, возможно из-за прямого воздействия этанола и лекарств на печень. Кроме того, у всех пациентов был лейкоцитоз с высоким процентом сегментированных нейтрофилов. Ранее сообщалось, что печень и нейтрофилы являются источниками NGAL в крови [15]. В нашем исследовании мы не обнаружили корреляции между концентрацией алкоголя в крови и уровнем NGAL в сыворотке. Корреляция между СКФ и концентрацией алкоголя в крови обусловлена влиянием этанола. Механизмы увеличения СКФ в случае острым отравлением алкоголем были подробно описаны и связаны главным образом с гипертонической дегидратацией и повышением осмолярности плазмы крови [20]. Следует обратить внимание, что тот же механизм лежит в основе увеличения СКФ в случае диабетической нефропатии вследствие гипергликемии.

Во-первых, результаты нашего исследования показали многократное увеличение концентрации NGAL в сыворотке крови у пациентов с токсическими нефропатиями с «пониженной» СКФ. Во-вторых, наше исследование продемонстрировало многократное повышение концентрации NGAL в сыворотке у пациентов с «повышенной» СКФ даже при отсутствии клинических и лабораторных признаков нарушения функции почек. Этот эффект был обнаружен у пациентов с острым отравлением алкоголем, а также у пациентов с острыми отравлениями лекарственными средствами. По нашему мнению, «повышенная» СКФ даже при отсутствии клинических и лабораторных признаков нарушения функции почек может рассматриваться как «доклиническая стадия» повреждения почек и высокий риск развития нефропатии. Эта ситуация аналогична другой, наблюдаемой у пациентов с сахарным диабетом, у которых микроальбуминурия часто сопровождается повышением СКФ и рассматривается как начальная стадия диабетической нефропатии. Также было показано, что начальная стадия поражения почек при гипертонии также проявляется повышением СКФ, а на более поздних ее стадиях — понижением [21]. Таким образом, СКФ отражает ранние, промежуточные и более поздние стадии поражения почек, однако изменения СКФ не носят однозначный характер. Мы предлагаем рассматривать повышение СКФ в сочетании с повышением концентрации NGAL в сыворотке крови у пациентов с острым отравлением алкоголем и отравлением лекарственными средствами как стадию, предшествующую нефропатии, даже при отсутствии клинических и лабораторных признаков нарушения функции почек. Очевидно, что изменения в почках обратимы именно на «доклинической стадии» в случае устранения этиологического фактора и соответствующей терапии. В то время как при диагностированной нефропатии, даже в случае устранения этиологического фактора, функция почек прогрессивно ухудшается, и, как исход, — стадия ХПН [12]. Однако главный вопрос, почему и вследствие каких механизмов возникшие вначале обратимые изменения в почках продолжают неизбежно прогрессировать даже при устранении этиологического фактора, пока не нашел исчерпывающего ответа.

Следует обратить внимание, что у пациентов с ХБП стадий 1 и 2 не было значительного увеличения концентрации NGAL в сыворотке. Однако ранее сообщалось, что у пациентов с прогрессирующей ХБП уровень сывороточного NGAL был выше по сравнению с пациентами без прогрессирования. В связи с этим было выдвинуто предположение, что сывороточный креатинин или СКФ являются маркерами числа функционирующих нефронов, в то время как NGAL в сыворотке или моче является показателем текущей активности повреждения почек [22]. В нашем исследовании, как было указано ранее, большинство пациентов с ХБП находились в стадии ремиссии. Таким образом, значительное повышение уровня NGAL в сыворотке крови, который является маркером поражения канальцев, может наблюдаться вследствие острого канальцевого некроза и позволяет прогнозировать степень поражения почек.

Ограничения исследования

В нашем исследовании мы изучали уровень NGAL в сыворотке у пациентов с острым отравлением алкоголем и острыми отравлениями лекарственными средствами с клинически диагностированной нефропатией и без признаков повреждения почек, мы не рассматривали пациентов с хроническими интоксикациями. Также уровень NGAL в сыворотке крови был определен однократно, и не осуществлялось изучения его концентрации в ходе повторных измерений в динамике прогрессирования поражения почек.

Заключение

Согласно результатам данного исследования, нами предложено рассматривать одновременное повышение СКФ и NGAL в сыворотке крови у пациентов с острым отравлением алкоголем и отравлением лекарственными средствами как стадию, предшествующую нефропатии, даже при отсутствии клинических и лабораторных признаков нарушения функции почек, что может иметь значение для практической медицины.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Это исследование было поддержано внутренним грантом НАО «Медицинский университет Караганды» 001/КФНИ3 «Везикулогенез и реактивность нейтрофилов при остром повреждении почек».

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить. Авторы заявляют, что все взгляды, выраженные в статье, являются их собственными, а не официальной позицией учреждения, поддержавшего данное исследование. Это исследование не получило финансирования от какой-либо третьей стороны и коммерческих организаций или фармацевтических компаний.

Участие авторов. Л.А. Демидчик — разработка дизайна, проведение исследования (сбор данных), статистический анализ и интерпретация данных, подготовка рукописи к публикации; В.В. Ли — проведение исследования (сбор данных, забор биоматериала), описание методологии исследования, внесение изменений в черновой вариант рукописи; Д.А. Клюев — описание методологии исследования, статистический анализ данных, внесение изменений в черновой вариант рукописи; Р.Е. Бакирова — проведение исследования (отбор пациентов в исследование по критериям включения и исключения, диагностика), внесение изменений в черновой вариант рукописи; В.Б. Молотов-Лучанский — проведение исследования (отбор пациентов в исследование по критериям включения и исключения, диагностика), внесение изменений в черновой вариант рукописи; Е.В. Позднякова — проведение исследования (сбор данных, ввод данных в программное обеспечение), подготовка рукописи к публикации; И.В. Бейникова — проведение исследования (сбор данных, ввод данных в программное обеспечение), подготовка рукописи к публикации; С.С. Бобырев — проведение исследования (отбор пациентов в исследование по критериям включения и исключения), интерпретация полученных данных. Окончательная версия статьи была прочитана и одобрена всеми авторами. Все авторы внесли существенный вклад в концепцию, дизайн, сбор, анализ и интерпретацию данных, написание и интеллектуальное содержание статьи и одобрили направление рукописи на публикацию.

Выражение признательности. Выражаем благодарность Медицинскому университету Караганды за предоставленный грант и возможность проведения исследования. Светлой памяти, мы благодарим и помним Муравлёву Ларису Евгеньевну как руководителя научного проекта и идейного вдохновителя данного исследования.

About the authors

Lyudmila A. Demidchik

Karaganda Medical University

Email: lusenok2008@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8633-5164
SPIN-code: 9521-3615

PhD student, teacher staff, Biochemist

Kazakhstan, 40 Gogol str., 10000, Karaganda

Valentina V. Lee

Karaganda Medical University

Author for correspondence.
Email: vvv2705@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5345-1994
SPIN-code: 9004-2845
Scopus Author ID: 57188624084
ResearcherId: P-1971-2017

PhD student, teacher staff, Nephrologist

Kazakhstan, 40 Gogol str., 10000, Karaganda

Dmitriy A. Klyuyev

Karaganda Medical University

Email: Klyuev@qmu.kz
ORCID iD: 0000-0003-2012-2227
SPIN-code: 8178-0220

MD, PhD

Kazakhstan, 40 Gogol str., 10000, Karaganda

Ryszhan Y. Bakirova

Karaganda Medical University

Email: R.Bakirova@qmu.kz
ORCID iD: 0000-0002-1592-8579
SPIN-code: 4926-6193

MD, PhD, Professor

Kazakhstan, 40 Gogol str., 10000, Karaganda

Vilen B. Molotov-Luchanskiy

Karaganda Medical University

Email: Molotov-luchanskiy@qmu.kz
ORCID iD: 0000-0001-8473-4375

MD, PhD, Professor

Kazakhstan, 40 Gogol str., 10000, Karaganda

Yelena V. Pozdnyakova

Karaganda Medical University

Email: Pozdnyakova@qmu.kz
ORCID iD: 0000-0002-3292-8757
SPIN-code: 3876-9653

PhD in Biology

Kazakhstan, 40 Gogol str., 10000, Karaganda

Irina V. Beinikova

Karaganda Medical University

Email: irena9898@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5722-7650

Master of Medicine

Kazakhstan, 40 Gogol str., 10000, Karaganda

Semyon S. Bobyrev

Karaganda Medical University

Email: bobyrevsemyon@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8171-3122

PhD Student

Kazakhstan, 40 Gogol str., 10000, Karaganda

References

Supplementary files