Эффективность пропафенона в терапии идиопатической желудочковой экстрасистолии у детей

Полный текст

Обоснование

Желудочковая экстрасистолия (ЖЭС) является распространенным нарушением ритма сердца у детей [1–5]. Частота встречаемости идиопатической ЖЭС достигает 20–50% у подростков и 10–20% у детей раннего возраста [1–6]. У большинства детей идиопатическая ЖЭС носит доброкачественный характер и имеет хороший прогноз без терапии, однако в редких случаях требуется лечение данного нарушения ритма сердца [5, 6].

Согласно рекомендациям по лечению желудочковых аритмий, препаратами выбора являются бета-адреноблокаторы (β-АБ) и препараты IC-класса — пропафенон и флекаинид [5]. Антиаритмическое действие пропафенона обусловлено блокадой быстрых Na-каналов, что приводит к снижению скорости деполяризации (фаза 0 потенциала действия) в клетках с быстрым электрическим ответом. Кроме того, у препарата имеются свойства β-АБ и блокаторов медленных кальциевых каналов [7].

Назначение антиаритмической терапии (ААТ) у детей — актуальная проблема детской кардиологии, учитывая увеличение распространенности нарушений ритма сердца и возрастные ограничения проведения радиочастотной аблации. Большинство антиаритмических препаратов, включая пропафенон, используются у детей вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний (off label) из-за отсутствия достаточных данных об их безопасности. При назначении ААТ приходится опираться на результаты ограниченного количества клинических исследований, но в отношении эффективности и безопасности ААТ у детей с ЖЭС их очень мало, что обусловлено нечастым назначением антиаритмических препаратов детям с данной аритмией и трудностью формирования достаточной группы пациентов для оценки эффективности терапии [8–10].

Цель исследования — оценка эффективности и без-опасности применения пропафенона у детей с идиопатической ЖЭС.

Методы

Дизайн исследования

Проведено одномоментное, одноцентровое, нерандомизированное контролируемое исследование, в которое включено 33 ребенка с идиопатической ЖЭС, получавших терапию пропафеноном.

Критерии соответствия

Критериями включения в исследования являлись: дети в возрасте от 0 до 18 лет, наличие идиопатичеcкой ЖЭС, требующей назначения ААТ. В исследование не включались пациенты с врожденными пороками сердца, кардиомиопатиями, воспалительными заболевания сердца и другими органическими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Условия проведения

Исследование проводилось на базе педиатрического отделения с кардиологическими койками и отделения функциональной диагностики СПб ГБУЗ «Детский городской многопрофильный клинический специализированный центр высоких медицинских технологий», г. Санкт-Петербург.

Продолжительность исследования

В исследование были включены пациенты, поступившие в клинику в период с января 2018 по декабрь 2022 г.

Описание медицинского вмешательства

Всем детям были выполнены сбор анамнеза и стандартное кардиологическое обследование, включавшее общий и биохимический анализ крови с оценкой маркеров воспаления, электролитного и гормонального статуса, ЭКГ в 12 отведениях, холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМЭКГ), эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ). По данным проведенного обследования исключались структурные и воспалительные заболевания сердца, острые инфекционные процессы, эндокринная патология и электролитные нарушения. ЖЭС считалась идиопатической при отсутствии структурных и воспалительных заболеваний сердца, выявленных при инструментальном и клинико-лабораторном обследовании.

Назначение пропафенона (ATX — C01BC03, Propafenone) детям соответствовало национальным и международным рекомендациям [5, 11]. Пропафенон назначался после проведения врачебной комиссии и подписания информированного согласия родителями ребенка.

Пропафенон применялся в качестве первой линии терапии у 23 (69,7%) детей, после β-АБ из-за их неэффективности или побочных эффектов — у 10 (30,3%) детей. Начальная доза пропафенона составляла 5–7 мг/ кг/ сут в три приема, максимальная доза препарата — 15 мг/ кг/ сут в три приема. Доза препарата повышалась с шагом 5–7–10–12–15 мг/кг/сут до эффективной.

Противопоказаниями для назначения пропафенона являлись: синдром слабости синусового узла, нарушения АВ-проводимости (АВ-блокада II–III степени, полная блокада ножек пучка Гиса), снижение сократительной функции левого желудочка.

Исходы исследования

Оценивались эффективность и безопасность пропафенона. Терапия считалась эффективной, если количество ЖЭС уменьшалось более чем на 50% в сутки, число парных ЖЭС уменьшалось не менее чем на 90% и полностью отсутствовали пробежки желудочковой тахикардии (ЖТ). Аритмогенными эффектами считались: учащение ЖЭС, появление суправентрикулярной тахикардии или ЖТ, полной блокады ножек пучка Гиса, АВ-блокад II и III степени. Клинический контроль включал в себя выявление экстракардиальных побочных эффектов пропафенона (тошноты, рвоты, слабости, головокружения и др.).

Методы регистрации исходов

Терапия пропафеноном проводилась под ежедневным клиническим и ЭКГ-контролем. На ЭКГ оценивались: динамика частоты базового ритма, длительность Р-зубца, PQ-интервала, QRS-комплекса, QT-интервала и корригированного QT-интервала. При увеличении длительности PQ-интервала и/или ширины QRS-комплекса более чем на 25% проводилось снижение дозы пропафенона или его отмена.

ЭхоКГ с допплерометрией было проведено на УЗ-аппаратах Hitachi Arietta V70, Hitachi 7000-Hv, выполнялось по стандартному протоколу в В- и М-режимах с допплерографией (режимы цветового, импульсного и постоянного допплеровского картирования) с оценкой структурных показателей и внутрисердечной гемодинамики. Размер левого желудочка (ЛЖ) и фракция выброса (ФВ ЛЖ) оценивались по стандартному протоколу методом Teicholz, измерения на нормальном сокращении сердца индексировались по площади поверхности тела и шкале Z-score Boston Children’s Hospital (https://zscore.chboston.org/). По данным ЭхоКГ оценивалось наличие аритмогенной дисфункции желудочков, вызванной частой ЖЭС, и влияние пропафенона на гемодинамику, учитывая его отрицательный инотропный эффект.

Суточное мониторирование ЭКГ (по Холтеру) для оценки исходной представленности ЖЭС и эффективности ААТ проводилось на аппаратах «Кардиотехника -07» (ООО «ИНКАРТ», Россия).

Этическая экспертиза

Исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, протокол № 1/7 от 16 января 2020 г.

Статистический анализ

Статистическая обработка данных исследования проводилась с помощью модулей «Анализ данных» редактора Microsoft Excel и программы Statistica 10. Нормальность распределения определялась с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. В описании использованы среднее значение данных (M) и стандартное отклонение (М ± SD). Качественные показатели представлены в виде абсолютных (n) и относительных (%) единиц. Для сравнения качественных признаков рассчитывался критерий χ². Уровнем статистической значимости принято р < 0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследование вошло 33 ребенка с ЖЭС, среди которых было 14 (42,4%) мальчиков и 19 (57,6%) девочек (табл. 1). Средний возраст составил 11,1 ± 4,8 года (29 дней — 17 лет). В группу детей до 1 года вошло 2 (6,1%) ребенка; дошкольников — 5 (15,1%); 7–14 лет — 17 (51,5%); старше 15 лет — 9 (27,3%) детей.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов (n = 33)

Параметр	n (%)
Мальчики Девочки	14 (42,4) 19 (57,6)
Возраст, лет	11,1 ± 4,8 (29 дней — 17 лет)
Представленность ЖЭС, тыс./сут	36,3 ± 10,1 (33,2 ± 8,4)
Наличие «сложных» форм ЖЭС	25 (75,8)
Стартовая терапия пропафеноном Назначение после β-АБ	23 (69,7) 10 (30,3)
Эффективность пропафенона	25 (75,8)
Правожелудочковая ЖЭС	23 (69,7)
Эпикардиальная ЖЭС	13 (39,4)
Ширина комплекса QRS ЖЭС, мс	149,5 ± 22,3 (108–184)
КДР ЛЖ, мм	42,7 ± 8,6 (18,9–56,0) Z-score 1,2 ± 0,09 (1,11–1,25)
ФВ ЛЖ (Theiholz), %	69,7 ± 4,9 (61,4–79,0)

Примечание. ЖЭС — желудочковая экстрасистолия; КДР ЛЖ — конечный диастолический размер левого желудочка; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; β-АБ — бета-адреноблокаторы.

 

Стартовая доза пропафенона составила 5,6 ± 2,2 мг/ кг/ сут с последующим увеличением до 10 ± 0,8 мг/ кг/ сут. Длительность терапии пропафеноном составила 95,8 ± 62,8 дня.

По данным ХМЭКГ частота ЖЭС перед назначением пропафенона составляла 36,3 ± 10,1 (22,0–60,6) тыс./ сут, или 33,2 ± 8,4% (20,5–50,0). «Сложные» формы ЖЭС наблюдались у 25 (75,8%) детей: у 25 (75,8%) — частая парная ЖЭС; у 6 (18,2%) — полиморфная ЖЭС; у 20 (60,6%) — короткие пробежки ЖТ; у 19 (27,6%) — сочетание различных форм ЖЭС. У 7 (24,2%) детей с мономорфной одиночной ЖЭС имелись длительные эпизоды бигеминии, у 4 из них с клиническими проявлениями, а суточная представленность ЖЭС составляла 32,7 ± 5,9% (29–43,3).

По морфологии QRS эктопических комплексов была определена локализация очага ЖЭС: у 10 (30,3%) — левожелудочковая, у 23 (69,7%) — правожелудочковая. На основании ЭКГ-алгоритма M. Sadron Blaye-Felice и соавт. [12] у 13 (39,4%) детей была определена эпикардиальная локализация источника ЖЭС, у 20 (60,6%) — эндокардиальная (рис. 1). Согласно ЭКГ-алгоритму M. Sadron Blaye-Felice и соавт. (2016) наличие псевдодельта волны ЖЭС ≥ 49 мс указывает на эпикардиальное происхождение ЖЭС. Если псевдодельта волна ЖЭС < 49 мс, то определяется кратчайший RS-интервал. В случае если данный интервал ≥ 115 мс и при этом в отведении aVL отмечается наличие q-волны, это также указывает на эпикардиальную локализацию ЖЭС (чувствительность — 100%, специфичность — 97,5%).

 

Рис.1. Фрагмент ЭКГ мальчика А., 16 лет. Определение эпикардиальной локализации ЖЭС (псевдодельта волна > 49 мс по алгоритму M. Sadron Blaye-Felice [12])

 

Основные результаты исследования

По данным ЭхоКГ не было выявлено нарушений сократительной функции и дилатации ЛЖ. Фракция выброса ЛЖ составила в среднем 69,7 ± 4,9% (61,4–79,0). В группе детей до 1 года конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ исходно составил 21,4 ± 3,6 мм (18,9–24,0), что соответствовало значениям Z-score 1,2 ± 0,09 (1,11–1,25); ФВ ЛЖ — 79,0 ± 4,2% (73,0–79,0). В группе дошкольников КДР ЛЖ составил 34,9 ± 2,5 мм (32,0–37,5), что соответствовало средним показателям Z-score –0,6 ± 0,7 (–1,53–0,1); ФВ ЛЖ — 69,1 ± 0,84% (68,0–70,0). В группе детей школьного возраста 7–14 лет средний КДР ЛЖ составил 43,3 ± 4,6 мм (36,3–52,0); Z-score — –0,57 ± 0,64 (–1,46–0,51); ФВ ЛЖ — 69,3 ± 4,9% (61,4–77,0). У детей старше 15 лет КДР ЛЖ составил 49,6 ± 3,5 мм (44,0–56,0); Z-score — 0,11 ± 0,6 (–0,68–0,76); ФВ ЛЖ — 69,0 ± 5,6% (61,7–77,0).

Жалобы регистрировались практически у половины детей (16 (48,5%)): на головокружения и пресинкопальные состояния — 9 (27,3%); сердцебиения и «перебои» в работе сердца — 5 (15,1%); быструю утомляемость, снижение толерантности к физической нагрузке — 5 (15,1%); боли и покалывания в области сердца — 4 (12,1%). Синкопальные состояние регистрировались у 4 (12,1%) детей, однако обмороки носили ситуационный характер (при высокой температуре, в душном помещении).

Пропафенон был эффективен у 25 (75,8%) детей, неэффективен у 8 (24,2%). На фоне терапии по данным повторного суточного мониторирования ЭКГ снижение числа ЖЭС составило в среднем 71,7 ± 32,6% (13,0–100,0). Неэффективной терапия пропафеноном была признана у 8 (24,2%) пациентов (средний возраст — 9,5 ± 6,7 года) из-за недостаточного снижения числа ЖЭС (< 50%) по данным ХМЭКГ, в эту группу вошли оба ребенка младше 1 года. Не было выявлено различий в эффективности пропафенона в зависимости от пола пациентов (р = 0,45), наличия жалоб (р = 0,36), ФВ ЛЖ (р = 0,8) и размеров ЛЖ (р = 0,41). Кроме того, не было обнаружено статистически значимых различий в ЭКГ-характеристиках ЖЭС среди пациентов с эффективной и неэффективной терапией. Оценивались такие параметры, как: локализация ЖЭС — право- или левожелудочковая (р = 0,19); эпи- или эндокардиальная ЖЭС (р = 0,48); ширина комплексов QRS (p = 0,62); средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) по данным ХМЭКГ днем (p = 0,29) и ночью (p = 0,29); средний интервал сцепления ЖЭС (р = 0,15).

Пропафенон был одинаково эффективен при различных видах циркадности ЖЭС. Дневной тип циркадности ЖЭС зарегистрирован у 14 (42,4%) детей, из них эффективность пропафенона отмечалась у 11 (78,6%); смешанная циркадность — у 13 (39,4%), из них эффективность — у 9 (69,2%) детей. Ночной тип циркадности наблюдался у 6 (18,2%) пациентов, в этой группе пропафенон был эффективен у 5 (83,3%) детей.

Дополнительные результаты исследования

Нежелательные явления

Только у 1 (3,0%) ребенка регистрировался аритмогенный эффект пропафенона. Препарат был назначен 15-летней девочке с частой мономорфной одиночной и парной ЖЭС в количестве 35 230 тыс./сут (34,2%) и жалобами на перебои в работе сердца, после неэффективного применения β-АБ. По данным повторных ХМЭКГ до назначения пропафенона у пациентки не было зарегистрировано эпизодов ЖТ. После назначения пропафенона в дозе 7 мг/кг/сут на следующий день появились жалобы на сердцебиения, на ЭКГ зарегистрирована устойчивая мономорфная ЖТ с ЧСС до 136 уд./мин с сохранением экстрасистолической морфологии комплексов QRS, но с их расширением (130 мс по сравнению со 110 мс) (рис. 2). В дальнейшем ребенку был назначен сотагексал с частичной эффективностью.

 

Рис.2. Фрагменты ЭКГ девочки С., 15 лет: А — до назначения пропафенона, желудочковая тригеминия (QRS (ЖЭС) 110 мс); Б — через 1 день после назначения пропафенона: по 1 табл. (150 мг) 3 раза в день (7 мг/кг/сут), устойчивая ЖТ с ЧСС 120 уд./мин (QRS (ЖЭС) 140 мс)

 

У 1 (3,0%) ребенка были зарегистрированы экстракардиальные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта в виде диспептического синдрома (тошноты, рвоты), что потребовало отмены пропафенона.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Проведенное исследование показало, что пропафенон является эффективным антиаритмическим препаратом для лечения идиопатической ЖЭС у детей с небольшим риском возникновения проаритмий и побочных экстракардиальных эффектов. Эффективность пропафенона у детей с ЖЭС составила 75,8%, аритмогенное действие наблюдалось в 3% случаев, экстракардиальные побочные эффекты — также в 3% случаев. Полученные данные сопоставимы с результатами других исследований, оценивающих эффективность и безопасность пропафенона при суправентрикулярных и желудочковых нарушениях ритма сердца, по данным которых проаритмии наблюдались у 1,2–2,0% детей, ВСС — у 0,6%, экстракардиальные побочные эффекты — у 4,6–4,8% детей [10, 13, 14]. Новизна нашего исследования заключается в оценке эффективности пропафенона в терапии конкретного нарушения ритма сердца — идиопатической ЖЭС, что ранее отдельно не было описано, особенно у детей подросткового возраста.

Обсуждение основного результата исследования

Пропафенон относится к антиаритмическим препаратам IС-класса, блокирующим быстрые Na-каналы, что приводит к уменьшению проницаемости мембраны для ионов Na, снижению скорости деполяризации и замедлению проведения импульса. Изменение электрофизиологических процессов в миокарде отражается на ЭКГ удлинением интервала PQ и расширением комплекса QRS. Увеличение данных параметров более чем на 25% повышает риск аритмогенного действия пропафенона, что требует обязательного ЭКГ-наблюдения при подборе эффективной дозы препарата [13, 15].

В литературе описано аритмогенное действие пропафенона в виде появления желудочковых тахикардий, обычно при приеме токсических доз препарата, например при попытке суицида, или при заболеваниях миокарда [16–18].

В нашем исследовании мы наблюдали аритмогенное действие пропафенона в виде появления ЖТ у ребенка без структурных и воспалительных заболеваний сердца при небольшой дозе препарата 7 мг/кг/сут. Данная аритмия протекала с небольшой ЧСС до 136 уд./мин, не привела к гемодинамическим нарушениям, клинически проявлялась только жалобами ребенка на сердцебиения, купировалась самостоятельно после отмены пропафенона, но продолжение приема препарата могло привести к более серьезным последствиям. Механизм появления устойчивых ЖТ, характеризующихся небольшой ЧСС и расширением комплекса QRS на фоне приема пропафенона, может быть связан с задержкой проведения импульса в системе Гиса–Пуркинье, что способствует возникновению и поддержанию повторного входа возбуждения (re-entry) [17].

Ранее мы публиковали данные об эффективности терапии β-АБ у детей с частой ЖЭС [19]. По нашим данным, они были эффективны лишь у 45,8% пациентов. В группу детей, получавших пропафенон, вошло 10 (30,3%) пациентов, у которых β-АБ оказались неэффективны, из них у 7 (21,1%) удалось добиться положительного результата при применении пропафенона. Таким образом, пропафенон показал себя более эффективным антиаритмическим препаратом по сравнению с β-АБ (75,8% по сравнению с 45,8%; р = 0,001). У 3 (9,1%) детей после неэффективной терапии пропафеноном была проведена смена ААТ; 3 (9,1%) детям был назначен соталекс, из них 1 ребенок впоследствии получал флекаинид и аллапинин. У 2 (6,1%) детей подобрать эффективную ААТ не удалось, и им была проведена успешная радиочастотная абляция эктопического очага. У взрослых пациентов с идиопатической ЖЭС значительно чаще применяется ААТ, чем у детей, и у них также отмечается большая эффективность препаратов IC-класса (пропафенона, флекаинида), чем β-АБ [19–21].

В целом, по нашим данным, пропафенон показал высокую эффективность в терапии ЖЭС независимо от морфологии эктопических комплексов, пола и возраста детей, при любой циркадности экстрасистол, включая ночную, а также не приводил к снижению артериального давления, что в ряде случаев делает его более выигрышным по сравнению с β-АБ. В нашем исследовании у 10 (30,3%) пациентов пропафенон назначался из-за неэффективности β-АБ и у 9 (90,0%) из них это привело к положительному результату.

Ограничения исследования

Ограничением данного исследования является недостаточно репрезентативная выборка, что связано с редким применением ААТ у пациентов с идиопатической ЖЭС.

Заключение

Пропафенон — эффективный антиаритмический препарат у детей с идиопатической ЖЭС. При подборе эффективной дозы пропафенона необходим клинико-электрокардиографический мониторинг для отслеживания проаритмий, которые возникают в 3% случаях и могут появиться при небольших дозах препарата. Пропафенон одинаково эффективен при любой циркадности ЖЭС, включая ночной тип, также препарат показывает хорошую эффективность у детей с ЖЭС с отсутствием ответа на β-АБ. Экстракардиальные эффекты пропафенона наблюдаются в 3% случаев.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследования выполнены, рукопись подготовлена и публикуется за счет финансирования по месту работы авторов.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. К.Б. Алексеева — идея проведения исследования, разработка дизайна исследования и его клинической части, проверка и редактирование текста статьи, статистическая обработка данных, написание статьи; Т.К. Кручина — идея проведения исследования, разработка его дизайна, проверка и редактирование текста статьи; Г.А. Новик — участие в разработке дизайна исследования и клинической части исследования, проверка и редактирование текста статьи; М.Ш. Малярова — участие в разработке дизайна исследования и клинической части исследования, проверка и редактирование текста статьи. Все авторы статьи внесли существенный вклад в организацию и проведение исследования, прочли и одобрили окончательную версию рукописи перед публикацией.

Об авторах

Ксения Борисовна Алексеева

Детский городской многопрофильный клинический специализированный центр высоких медицинских технологий

Автор, ответственный за переписку.
Email: alekseeva_kb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3763-1709
SPIN-код: 6798-2420
Россия, Санкт-Петербург

Татьяна Кимовна Кручина

Детский городской многопрофильный клинический специализированный центр высоких медицинских технологий; Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: kruchina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6865-0136
SPIN-код: 3791-3196

д.м.н., профессор

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Мохинисо Шавкатовна Малярова

Детский городской многопрофильный клинический специализированный центр высоких медицинских технологий

Email: mavlyanova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3901-0698
SPIN-код: 9596-1852

к.м.н.

Россия, Санкт-Петербург

Геннадий Айзикович Новик

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: ga_novik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7571-5460
SPIN-код: 6289-0209

д.м.н., профессор

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы