Brown adipose tissue: features of biology, participation in energy metabolism and obesity (literature review)

Liubov N. Afanaskina; Афанаскина Любовь Николаевна; Svetlana N. Derevtsova; Деревцова Светлана Николаевна; Lyudmila V. Sindeeva; Синдеева Людмила Викторовна; Elena A. Hapilina; Хапилина Елена Алексеевна; Nadezhda N. Medvedeva; Медведева Надежда Николаевна

doi:10.15690/vramn1316

Бурая жировая ткань: особенности биологии, участие в энергетическом обмене и ожирении (обзор литературы)

Авторы: Афанаскина Л.Н.¹, Деревцова С.Н.¹, Синдеева Л.В.¹, Хапилина Е.А.¹, Медведева Н.Н.¹
Учреждения:
1. Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого
Выпуск: Том 75, № 4 (2020)
Страницы: 326-330
Раздел: АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
Дата публикации: 14.10.2020
URL: https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/1316
DOI: https://doi.org/10.15690/vramn1316
ID: 1316

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

На сегодняшний день ожирение является одним из самых распространенных заболеваний в Российской Федерации, доля которого ежегодно увеличивается. В группе риска находится не только взрослое, но и подростковое и детское население. Избыточная масса тела приводит к развитию метаболического синдрома и связанных с ним осложнений — заболеваний кровеносной, опорно-двигательной, иммунной и других систем и к преждевременному старению организма человека. Пока данное заболевание не приняло характер эпидемии, исследователи всего мира пытаются найти методы борьбы с ним, для чего всесторонне изучаются разные виды жировой ткани в организме человека, их значение, морфология и биология, возможности дальнейшего использования полученных результатов для решения данной проблемы.

В статье представлен обзор имеющихся современных данных о морфологических особенностях белой, бурой и бежевой жировой ткани на тканевом и клеточном уровнях. Описано значение специфических белков для выявления разных видов жировой ткани человека. Охарактеризованы биология и физиология бурой жировой ткани, имеющей большое значение в осуществлении различных метаболических процессов в организме. Показана необходимость дальнейшего изучения роли бурой жировой ткани для ее возможного перспективного использования в лечении ожирения.

Ключевые слова

белая жировая ткань, бурая жировая ткань, бежевая жировая ткань, маркеры жировой ткани, разобщающий белок 1, термогенез

Полный текст

Введение

Жировая ткань в организме человека в норме составляет до 20% от массы тела у мужчин и 25% у женщин. Она играет важную роль в контроле метаболизма, регуляции аппетита человека, терморегуляции, работе эндокринной и половой систем [1, 2]. В настоящее время важной медико-социальной проблемой являются избыточная масса тела и ожирение, которые приводят к развитию метаболического синдрома и связанных с ним осложнений: заболеваний сердечно-сосудистой, эндокринной систем, опорно-двигательного аппарата, инсультам и раковым заболеваниям, ускорению процессов старения и уменьшению продолжительности жизни людей [3–8].

В мировом сообществе ожирение на сегодняшний день рассматривается как острое рецидивирующее заболевание [9, 10]. Распространение ожирения в обществе свидетельствует о необходимости проведения комплексных исследований для изучения особенностей морфологии, биохимии и физиологии жировой ткани человека [10, 11].

Жировая ткань: виды, локализация и морфологическая характеристика

В организме человека встречаются три типа жировой ткани: белая (white adipose tissue, WAT), бурая (brown adipose tissue, BAT) и бежевая (beige/brite (brown in white)) [9]. Преобладающим типом является белая жировая ткань, функции которой — накопление и хранение избытка получаемой с пищей энергии. Большая ее часть сосредоточена под кожей живота, бедер, ягодиц, также она окружает внутренние органы (висцеральная жировая ткань) [12]. Зрелые белые адипоциты округлой формы, содержат крупную жировую каплю и смещенные к плазмолемме цитоплазму и ядро [13].

В организме взрослого человека количество бурой жировой ткани совершенно незначительно, у новорожденных детей она составляет до 5% массы тела. Для нее характерна подкожная локализация, преимущественно в надключичной, подключичной и межлопаточной областях, вокруг мышц и кровеносных сосудов шеи, в комочках Биша щек. В большем объеме она встречается в подмышечных и локтевых ямках, вдоль позвоночного столба, вокруг почек, надпочечников, щитовидной железы и аорты [14, 15]. В межлопаточной области, на стенках грудной клетки и плечах у новорожденных детей одновременно выявляются бурые и белые адипоциты. В ходе взросления организма число клеток бурой жировой ткани в перечисленных зонах уменьшается (на один бурый адипоцит приходится 100–200 белых).

Адипоциты бурой жировой ткани характеризуются темным цветом, который им придает высокая концентрация митохондрий и содержащихся в них цитохромов [12, 16–18]. Бурые адипоциты имеют меньший размер по сравнению с белыми. Ядро в них расположено преимущественно в центре. Триглицериды запасаются в виде множества незначительных липидных капель, которые локализуются в цитоплазме клеток вокруг ядра. Бурые адипоциты обильно снабжены кровеносными сосудами и оплетены окончаниями симпатических нервов автономной нервной системы, которые регулируют ее метаболическую активность [14, 19, 20]. В клетках содержится до 30% митохондриального белка UCP1 (разобщающий белок 1), осуществляющего адаптивный термогенез, который преобладает у новорожденных детей [21].

Бежевая жировая ткань имеет морфологическое и биохимическое сходство с незрелыми белыми адипоцитами или малоактивными бурыми. Клетки данной ткани крупнее бурых адипоцитов, но меньше белых. Они содержат крупную центральную липидную каплю и несколько периферийных мелких капель [22]. В них снижено содержание митохондрий, но морфология, содержание белка UCP1 и скорость клеточного дыхания сходны с бурыми адипоцитами, что дает им возможность участвовать в поддержании энергетического и температурного гомеостаза в организме [23, 24]. Существует мнение, что термогенная жировая ткань человека представлена в основном бежевыми, а не бурыми адипоцитами [25].

В настоящее время для идентификации принадлежности адипоцита к тому или иному типу жировой ткани обнаружены и активно применяются селективные маркеры, отражающие экспрессию в них различных генов. В белой жировой ткани центральную роль в функционировании генных сетей обмена липидов имеют факторы транскрипции С/ЕВР-а и РРАR-g [26]. Для выявления бурых адипоцитов могут быть применены белки UCP1, PRDM16 [12, 18, 27–29]. При проведении дифференциальной диагностики бурой и бежевой жировых тканей предложено применять экспрессию гена Zic [30]. Также маркерами бежевых жировых клеток являются экспрессирующиеся в них белки генов: Tbx1, Tmem26, Shox2, Cited1, CD137, Hoxc9 [30–35].

Несократительный термогенез и белок UCP1

Эволюционное значение бурой жировой ткани связано с образованием тепла и защитой млекопитающих от гипотермии, что особенно необходимо во время зимней спячки животных и у новорожденных детей в младенческом возрасте. Данный процесс получил название «несократительный (адаптивный) термогенез» [36]. Адаптивный термогенез, проявляющийся в младенчестве, по мере взросления организма становится все менее активным и постепенно заменяется другими способами сохранения тепла. У взрослых людей наблюдается практически полное отсутствие либо резкое уменьшение количества бурой жировой ткани, особенно в случае повышения массы тела и ожирения [14, 37].

Бурая жировая ткань участвует в метаболизме углеводов и жиров при потреблении пищи, обеспечивая нормализацию уровня метаболитов в кровяном русле [38, 39]. Последние исследования показали весомую роль бурой жировой ткани в контроле энергетического гомеостаза организма [12, 18, 34]. В термогенезе бурой жировой ткани используются жирные кислоты, полученные в адипоцитах в ходе липолиза [12, 17–19, 34]. В бурых адипоцитах содержится 10–30% митохондриального белка UCP1, который формирует канал для обратного транспорта Н⁺ в матрикс митохондрий [21, 40]. В адипоцитах этой ткани происходит значительное рассеивание энергии и образование тепла при помощи UCP1 в митохондриях. Влияние на термогенез, ассоциированный с бурой жировой тканью, способствует развитию нового направления исследований по увеличению энергетических затрат организма, поиску и разработке препаратов для лечения ожирения. Бурая жировая ткань имеет возможный положительный терапевтический потенциал для лечения ожирения и связанных с ним заболеваний при возможности проведения активации или увеличении ее массы у взрослых людей и управления ее активностью [41–43].

В эмбриогенезе бурая жировая ткань формируется из миотома сомитов мезодермы, что доказано молекулярно-генетическими исследованиями, а предшественники бурых адипоцитов по своим характеристикам близки к сателлитным клеткам скелетных мышц [44–46].

Бурую жировую ткань впервые обнаружил в межлопаточной области у сурков в XVI в. Konrad Gessner, в XIX в. она была выделена у младенцев, в митохондриях этой ткани выявлен и идентифицирован разобщающий белок 1 (РБ1, UCP1, термогенин), что доказывает ее термогенную активность [47]. В XX в. биология и физиология бурой жировой ткани привлекли к себе всеобщее внимание исследователей как термогенного органа [48]. В 1978 г. D.G. Nicholls et al. описали наличие в митохондриях бурой жировой ткани разобщающего белка 1 [49]. Выделен ген UCP1 человека, и проанализированы его организация, структура, проведено клонирование, определена его полная аминокислотная последовательность [50, 51]. Также проведено сравнение и доказана его гомологичность на 79% с белком UCP крыс как на нуклео-тидном, так и на аминокислотном уровнях [51]. Гомолог UCP1 — разобщающий белок 2 (UCP2) — был обнаружен в 1997 г., он экспрессируется бурым жиром и обнаруживается в печени, почках и многих других видах тканей и органов, влияет на скорость метаболизма, резистентность к развитию ожирения и регуляцию реактивных форм кислорода, вызывающих липид-индуцированный оксидативный стресс и повреждение митохондрий. Позднее были обнаружены другие гомологи UCP1 — UCP3, UCP4, BMCP1 (он же UCP5) [52, 53].

Разобщающий белок 1 — митохондриальный белок, осуществляющий термогенное дыхание, обеспечивающий специализированную особенность бурой жировой ткани и бежевого жира, которые участвуют в адаптивном несократительном термогенезе и адаптации организмов к изменениям температуры среды, питания и в общем регулировании энергетического баланса [43, 51]. UCP1 активно экспрессируется во внутренней мембране митохондрий BAT, играет значительную роль в тепловыделении, опосредованном его протонной транспортной функцией, и регулирует протонную транспортную активность через внутреннюю митохондриальную мембрану [54].

Структура и функция UCP1 изучены недостаточно, что частично связано с трудностью получения нативных свернутых белков in vitro. В специальном исследовании T. Hoang et al. (2013), используя метод аутоиндукции, успешно экспрессировали UCP1 в мембранах Escherichia coli с высоким выходом [54]. Сверхэкспрессированный UCP1 в бактериальных мембранах экстрагировали и встраивали в фосфолипидные бислои для биохимических исследований. Впервые наблюдались самоассоциированные функциональные формы UCP1 в липидных мембранах. Самосборка UCP1 в тетрамеры однозначно характеризовалась круговым дихроизмом и доказывалась флуоресцентной спектроскопией, аналитическим ультрацентрифугированием и полунативным гель-электрофорезом. Существование функциональных олигомерных состояний UCP1 в липидных мембранах имеет важное значение для понимания структуры и механизма протонного транспорта этого белка в бурых жировых тканях, а также структурно-функциональных отношений разных видов UCP млекопитающих в других тканях.

Бурая жировая ткань и энергетический обмен, перспективы ее дальнейшего изучения

В ходе недавних исследований на грызунах было выявлено влияние некоторых биологически активных веществ, выделяемых разными органами (TGF-b, миостатин, иризин, синтезируемыe скелетными мышцами, FGF-21 печени, предсердный натрий-уретический пептид сердца), на активацию и рост клеток [55]. BAT также секретирует сигнальные факторы, обеспечивающие взаимодействие органов в организме [56]. Также ряд исследований показал, что, кроме толерантности к холодовому воздействию, бурая жировая ткань участвует в метаболизме организма, поддержании его здоровья и регулирует некоторые другие физиологические процессы, не связанные с избыточной массой тела, принимает участие в углеводном обмене, обеспечивая формирование инсулиновой резистентности организма [57], в липидном обмене, стеатозе печени, в обеспечении нормального функционирования сердечно-сосудистой и иммунной систем организма и протекании воспалительных процессов в жировой ткани [28]. Также выявлено, что она влияет на функции костей скелета взрослых людей [58] и количество скелетной мускулатуры у детей разных возрастов — от периода новорожденности до подросткового возраста [59].

Изучалось влияние митохондриальных разобщающих белков на продолжительность жизни и возможные биологические вмешательства, направленные на здоровое старение населения. Митохондрии осуществляют производство аденозинтрифосфата (АТФ) — энергетического субстрата для клеточных биохимических реакций путем окислительного фосфорилирования промежуточных субстратов, полученных при расщеплении липидов, сахаров и белков. Данный процесс сопровождается производством активных форм кислорода, избыток которых вызывает повреждение клеток и нарушение их функционирования, способствуя ускорению процессов старения. Белки UCP способствуют буферизации активных форм кислорода, их физиологическому расцеплению, что приводит к снижению продукции активных форм кислорода внутри митохондрий, уменьшает повреждение клеток и замедляет механизмы процесса старения [60].

Для полного понимания значения бурой жировой ткани в организме человека, несомненно, необходимо проведение ряда дополнительных комплексных исследований, в том числе на клеточном и молекулярном уровнях, которые помогут изучить ее участие в осуществлении основных физиологических и патологических процессов в организме, влияние физиологических стимулов, которые регулируют ее активность, а также в развитии таких заболеваний, как анорексия, тощаковое состояние, кахексия, и в важнейших физиологических процессах организма — сон, циркадные ритмы и старение. Еще одно значимое направление — эндокринная функция жировой ткани и взаимодействие с другими тканями организма. На сегодняшний момент изучение основных биологических свойств бурой жировой ткани находится на начальном этапе и пока направлено на решение вопросов вероятностной ее активации для предотвращения повышения массы тела, ожирения и его осложнений.

Таким образом, на сегодняшний день показано наличие бурой жировой ткани у взрослого человека, определено ее значение в организме, исследованы маркеры для ее выявления, но пока нет данных о содержании ВАТ в организме человека в зависимости от его половой, конституциональной принадлежности, инверсии пола, которая обычно связана с изменением локализации жировой ткани, а может быть, и ее морфологического типа, что может быть использовано для проведения дальнейших научных работ в этой области.

Дополнительная информация

Источник финансирования: Министерство здравоохранения Российской Федерации, Государственное задание «Конституциональные и этнические особенности биомаркеров в структурной организации жировой ткани в норме и в условиях патологии».

Конфликт интересов: Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов: Л.Н. Афанаскина — написание статьи; С.Н. Деревцова — подбор литературы для написания статьи; Л.В. Синдеева — подбор литературы для написания статьи; Е.А. Хапилина — оформление статьи согласно требованиям журнала; Н.Н. Медведева — написание статьи. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

Об авторах

Любовь Николаевна Афанаскина

Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого

Автор, ответственный за переписку.
Email: afanln@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4726-3599
SPIN-код: 9239-2428

кандидат биологических наук, доцент, кафедра биологии и экологии