Тромботическая микроангиопатия у онкологических больных

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) ― редкий феномен, тяжелейшая патология, в основе которой лежит системный тромбоз микрососудов. ТМА характеризуется тромбоцитопенией и наличием признаков микроангиопатической гемолитической анемии. В обзоре представлен современный взгляд на патогенез опухольассоциированной тромботической микроангиопатии, рассматриваются вопросы взаимодействия различных эффекторов, связанных с ростом и метастазированием опухоли (активация иммунной системы, формирование эндотелиопатии, применение химиотерапевтических агентов и таргетной терапии), в патогенезе различных форм ТМА. Взаимодействие между опухолевой тканью, системой гемостаза и иммунной системой происходит по типу каскада взаимной активации, тем самым приводя к формированию порочного круга, результатом чего являются повреждение эндотелия, провоспалительный статус и тромбозы в микроциркуляторном русле, т.е. развитие ТМА. Усиленная экспрессия белков комплемента и/или активация комплемента на фоне химиотерапии и инфекционно-воспалительных осложнений также могут спровоцировать развитие ТМА. Действия ряда химиотерапевтических агентов, особенно ингибиторов сосудисто-эндотелиального фактора роста и тирозинкиназы, оказывающих в том числе и прямое токсическое действие на эндотелий, связано с развитием ТМА. Механизмы, обусловливающие развитие ТМА, рассматриваются как компоненты системы гемостаза, ведущие к развитию хронических, долговременно существующих нарушений функции системы гемостаза (хронический ДВС-синдром), и связаны с высокой частотой тромботических осложнений. Механизмы реализации абсолютного или относительного дефицита ADAMTS13 остаются недостаточно изученными, так как клинические проявления возникают не у всех пациентов с дефицитом металлопротеиназы. Требуется дальнейшее изучение патогенеза ТМА у онкологических больных.

Полный текст

Введение

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) ― редкий феномен, представляющий собой тяжелейшую патологию, в основе которой лежит системный тромбоз микрососудов. ТМА характеризуется тромбоцитопенией (уменьшение количества тромбоцитов менее 150 тыс./ мл, или уменьшение количества тромбоцитов на 30% от исходных показателей), наличием признаков микроангиопатической гемолитической анемии, а также полиорганной недостаточностью, связанной с системной блокадой микрососудов [1].

Впервые ТМА, проявляющаяся как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, была описана E. Moschowitz в 1923 г. [2]. Проводилось наблюдение 16-летней пациентки, которую беспокоили лихорадка, петехиальные кровоизлияния, анемия и затем развились паралич и коматозное состояние. На аутопсии были найдены гиалиновые тромбы в микрососудистом русле [2].

Непосредственно термин «тромботическая микроангиопатия» был предложен W. Symmers в 1952 г. [3]. Ученый описал ТМА как системное поражение сосудов (главным образом артериол и капилляров), сопровождающееся утолщением их стенок, отеком сосудистой стенки и отслоением эндотелиальных клеток от базальной мембраны, образованием тромбоцитарных сгустков и частичной или полной обструкцией просвета пораженного сосуда. При этом образующиеся тромбы состояли почти исключительно из тромбоцитов и отсутствовало периваскулярное воспаление. Тромбоз и обструкция просвета сосудов приводили к ишемии и инфарктам органов и, как следствие, к полиорганной недостаточности.

Термин «гемолитико-уремический синдром» как еще одно проявление ТМА ввел в 1955 г. С. Gasser и соавт., наблюдая 5 детей с острой почечной недостаточностью, сопровождавшейся гемолитической анемией и тромбоцитопенией [4].

В 1960 г. I. Schulman и соавт. [5] и в 1978 г. J. Upshaw [6] описали рецидивирующую форму тромботической тромбоцитопенической пурпуры с преимущественным поражением почек у детей. Впоследствии было показано, что синдром Апшо−Шульмана связан с выраженным наследственным дефицитом металлопротеиназы ADAMTS13.

Тромботическая микроангиопатия может проявляться такими синдромами и патологическими процессами [7, 8], как:

  • тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП);
  • гемолитико-уремический синдром (ГУС);
  • врожденный дефицит металлопротеиназы ADAMTS13 (синдром Апшо−Шульмана);
  • приобретенный дефицит ADAMTS13, связанный с тяжелыми патологическими состояниями ― тяжелой преэклампсией, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, септическими состояниями;
  • врожденный или приобретенный атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС);
  • гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с шига-токсинпродуцирующей Escherichia coli (STEC-ГУС);
  • комплементопосредованные мутации генов CFH (фактор Н), CFI, CFB, C3, CD46 и др., приводящие к неконтролируемой активации альтернативного пути комплемента; наличие антител, ингибирующих активность CFH ― фактора Н комплемента;
  • метаболизмопосредованные гомозиготные мутации (метилмалоновая ацидурия и гомоцистинурия тип С), метаболические нарушения, обусловленные как врожденными, так и приобретенными дефектами кобаламинового пути;
  • нарушения функции системы гемостаза по типу тяжелой формы ДВС-синдрома (диссеминированное внутрисосудистое свертывание);
  • ТМА, вызванная действием лекарственных препаратов с прямым токсическим эффектом на эндотелий (химиотерапия);
  • лекарственные препараты, ведущие к иммуноопосредованному повреждению эндотелия.

Для тромботической тромбоцитопенической пурпуры как одного из проявлений ТМА характерны следующие симптомы: тромбоцитопения, микроангиопатическая анемия, лихорадка, поражение почек и неврологическая симптоматика. Для ГУС также характерны тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемия, но с преимущественным поражением почек [9].

Основным и обязательным звеном в патогенезе ТТП является дефицит активности металлопротеиназы ADAMTS13, возникающий из-за наличия антител или дефекта ее синтеза. В результате не происходит расщепления мультимеров фактора Виллебранда (ultra-large von Willebrand factor, ULvWF), которые активируют агрегацию тромбоцитов к эндотелию, соединяясь с гликопротеинами на поверхности тромбоцитов. Возникающие тромбоцитарные тромбы в микрососудистом русле вызывают повреждение эндотелия (микроангиопатия) и эритроцитов (гемолиз) [10]. С ТТП связаны более 70 мутаций гена ADAMTS13 [11]. ТТП может быть обусловлена снижением активности ADAMTS13 под влиянием антител в условиях антифосфолипидного синдрома (рис. 1).

 

Рис. 1. Патогенетические механизмы развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры

Примечание. Происходит секреция длинных ультравысокомолекулярных «лент», состоящих из мультимеров фактора Виллебранда (ULvWF) в тельцах Вайбеля−Паладе (Weibel−Palade) в активированных эндотелиоцитах. В условиях кровотока к мультимерам vWF адгезируются тромбоциты, после чего происходит их активация и запускается каскад агрегации тромбоцитов. При нормальном уровне и активности металлопротеиназы ADAMTS13 происходит контролируемое расщепление ULvWF, что предотвращает гиперагрегацию и образование тромбоцитарных тромбов. В условиях тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), при дефиците или нарушении активности ADAMTS13 или наличии антител к ней, процесс расщепления ULvWF нарушается. Дефицит ADAMTS13 усиливается под действием провоспалительных цитокинов (IL6, IL8, TNF α), бактериальных токсинов (шига-подобный токсин 1 и 2), которые являются важнейшим патогенетическим звеном в развитии инфекционно-обусловленной формы гемолитико-уремического синдрома, эстрогенов (например, на фоне применения оральных контрацептивов или во время беременности), что может стимулировать ТТП у лиц с пограничными уровнями ADAMTS13 в плазме крови.

 

Существует также ТТП-подобный синдром, который диагностируется у тяжелобольных пациентов и сопровождается сходными с ТТП клиническими проявлениями. В основе его возникновения лежит активация системы комплемента, а именно C5b-9 комплекс провоцирует эндотелиопатию за счет образования каналов в мембране эндотелиоцитов. Подобные повреждения стимулируют как дальнейшее развитие воспаления, так и тромботические явления (а именно высвобождение vWF). В отличие от классической тромботической тромбоцитопенической пурпуры, ТТП-подобный синдром сопровождается поражением таких органов, как легкие и печень, в результате повреждения эндотелия в их сосудах [12].

В ряде исследований также была отмечена связь ТМА с аутоиммунными воспалительными процессами, такими как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, гломерулопатии. ТМА также может быть ассоциирована с трансплантацией костного мозга и солидных органов.

Хотя патофизиология вышеуказанных синдромов различна, для всех характерны утолщение стенок капилляров и артериол, отек и повреждение клеток эндотелия, образование тромбоцитарных сгустков и обструкция пораженных сосудов. Результатом нарушения микроциркуляции на большой площади является развитие ишемии и инфаркта органов [13, 14].

Тромботическая микроангиопатия у онкологических больных

Патогенез ТМА в условиях опухолевого роста

Частота возникновения ТМА в целом точно неизвестна. По данным Т. Torok и соавт. [15], которые оценивали частоту ТТП в период с 1968 по 1991 г., заболеваемость в США составляла 3,7 случая на 100 000 населения. При этом по неясным причинам с 1970−1980-х гг. наблюдается неуклонный рост заболеваемости ТТП. До конца не выяснено, связано ли это с реальным увеличением заболеваемости или объясняется лучшей диагностикой этого состояния.

Вопрос изучения тромботической микроангиопатии у онкологических больных берет свое начало с работы K. Antman и соавт., которые в 1979 г. в обзоре, посвященном микроангиопатической гемолитической анемии при раке, предположили, что гемолиз и тромбоцитопения были вызваны главным образом механической обструкцией сосудистого просвета опухолевыми эмболами [16].

При раке яичников большинство случаев ТМА описано у пациентов с муцинопродуцирующей аденокарциномой и у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями [17]. Считается, что заболеваемость ТМА в этой группе населения колеблется от 0,25 до 0,45 человека на 1 млн [18]. Проспективное исследование Н. Lohrmann и соавт. показало, что у 5,7% пациентов с метастатической карциномой развивается микроангиопатическая гемолитическая анемия [19]. Аденокарцинома как гистотип также в серьезной степени связана с ТМА, ассоциированной с раком. В исследовании K. Lechner и H. Obermeier карцинома желудка была наиболее распространенной (26,2%), далее по убывающей ТМА встречалась при карциноме молочной железы (21,4%), простаты (13,7%) и раке легких (9,5%) [20]. Также сообщалось о связи ТМА с аденокарциномой поджелудочной железы, лимфомой и другими злокачественными новообразованиями [21].

В основе патогенеза роста, развития и распространения злокачественной опухоли лежит активация системы гемостаза [22], в результате чего для онкологических больных характерно развитие макро- и микротромбозов [23]. Опухолевая прогрессия обеспечивается маскировкой злокачественных клеток от эффекторов иммунной системы за счет формирования раковотромбоцитарных микротромбов или эмболов и формированием барьера из фибрина. Активация системы гемостаза и угнетение функции фибринолитической системы в микроокружении опухоли реализуется за счет ряда механизмов:

1) нарушения структурной целостности и функциональной стабильности эндотелия непосредственно опухолевыми клетками и цитокинами;

2) активации тромбоцитов опухолевыми клетками посредством экспрессии тканевого фактора и других эффекторов, приводящей к их повышенной адгезии и агрегации;

3) непосредственно синтеза прокоагулянтов и ингибиторов фибринолиза опухолевыми клетками;

4) прокоагулянтной активности опухольассоциированных макрофагов и активированных моноцитов периферической крови, в результате чего происходит активация экспрессии провоспалительных цитокинов ― фактора некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor, TNF α), интерлейкинов (IL) 1, 6, 8 и других активных молекул [24−27].

Кроме того, возникновение тромбоза считается фактором негативного прогноза, поскольку тромботические осложнения являются маркером снижения выживаемости [28]. В целом определяющую роль играет взаимодействие между опухолевой тканью, системой гемостаза и иммунной системой. Однако, взаимодействуя с системой гемостаза и получая стимуляцию от опухолевых клеток, иммунный ответ может спровоцировать развитие тромбоза и тромбоэмболии мелких сосудов [29].

Взаимодействие между опухолевой тканью, системой гемостаза и иммунной системой происходит по типу каскада взаимной активации, тем самым приводя к формированию порочного круга. Прикрепляясь к сосудистому эндотелию, опухолевые клетки, активируют коагуляционный каскад напрямую посредством тканевого фактора, а также индукции воспалительных цитокинов [22, 25, 26]. Активация тромбином активируемых протеазами рецепторов может привести к пролиферации субинтимы эндотелия и гладких мышц. В частности, такие медиаторы воспаления, как IL1b и TNF α, обладают прокоагулянтным эффектом in vivo и вызывают экспрессию тканевого фактора, а также снижают уровень антикоагулянта тромбомодулина на поверхности клеток in vitro. В свою очередь тканевой фактор, интенсивно экспрессирующийся опухолевой тканью, кроме инициации коагуляции обладает еще и провоспалительной активностью [30]. Повреждение ткани, вызванное действием цитокинов, запускает процесс активации коагуляции ― экспрессии тромбина и фактора Xa, которые во взаимодействии с PARs-рецепторами (рецепторы, активируемые протеазами) дополнительно активируют продукцию провоспалительных цитокинов [31, 32] и способствуют пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, что дополнительно сужает их просвет [33−36].

Все вышеперечисленные факторы способствуют повреждению эндотелия и развитию тромбозов в микроциркуляторном русле, т.е. развитию ТМА. Формирование тромбоэмболов, в которые включаются опухолевые ткани, в микрососудах легких способствуют развитию опухолевой тромботической микроангиопатии легких (pulmonary tumor thrombotic microangiopathy, PTTM) [37−42]. Сообщается, что опухолевая тромботическая микроангиопатии легких обнаруживается в 0,3−3,3% при патологоанатомических исследованиях у онкологических больных [43] (рис. 2).

 

Рис. 2. Патогенетические механизмы активации системы гемостаза в условиях опухолевого роста

Примечание. Опухолевые клетки экспрессируют: (а) раковые прокоагулянты, активирующие каскад свертывания ― тканевой фактор (ТФ), цистеиновую протеазу (CP); (б) активаторы и ингибиторы фибринолиза, а также их рецепторы ― урокиназный активатор плазминогена (u-PA), тканевой активатор плазминогена (t-PA), ингибитор активатора плазминогена (PAI), рецепторы урокиназного активатора плазминогена (u-PAR); (в) цитокины, взаимодействующие с эндотелием, которые путем его повреждения активируют прокоагулянтные свойства эндотелиоцитов ― IL1, TNF α, сосудисто-эндотелиальный фактор роста. Повышенный уровень vWF, характерный для онкологических больных вследствие врожденного или приобретенного дефицита ADAMTS13, способствует усилению агрегации тромбоцитов и образованию опухолевотромбоцитарных эмболов. Эндотелиопатия, обусловленная комплементопосредованным повреждением или токсическим действием химиотерапевтических агентов, способствует развитию тромботической микроангиопатии (ТМА), что в свою очередь обусловливает системное нарушение кровотока в микрососудах и в целом активирует систему гемостаза.

 

В дополнение к деградации фибриногена повышенная генерация тромбина индуцирует активацию и агрегацию тромбоцитов, что в свою очередь приводит к образованию тромбоцитарных тромбов, богатых фибрином. Кроме того, активированные тромбоциты экспрессируют сосудисто-эндотелиальный фактор роста, что является дополнительным фактором патогенеза опухолевой тромботической микроангиопатии легких.

Снижение уровня или активности ADAMTS13, возможно, через образование аутоантител против ADAMTS13, способствует развитию TMA. Фрагментация эритроцитов из-за прямого контакта с внутрипросветным фибриновым тромбом или опухолевым тромбоэмболом в сосудах микроциркуляции может привести к развитию микроангиопатической гемолитической анемии [44]. Влияние муцина на эндотелиальную дисфункцию также было предложено в качестве механизма развития ТМА [45].

Было показано, что онкологические больные имеют более высокие уровни vWF и более низкие уровни ADAMTS13, чем у населения в целом, часто также в зависимости от стадии рака: было показано, что vWF и ADAMTS13 связаны с возникновением тромботических осложнений у онкологических больных, а ADAMTS13 демонстрирует прогностический потенциал. Пациенты с тромботическими осложнениями или ТМА в анамнезе неоднократно демонстрировали более высокие уровни vWF [46]. Даже если не принимать во внимание случаи первичной ТМА, вызванной врожденным дефицитом ADAMTS13, или вторичной, вызванной наличием аутоантител, можно предположить, что при злокачественных новообразованиях изменение пропорционального соотношения ADAMTS13/vWF может быть результатом избыточного потребления металлопротеиназы из-за избыточной экспрессии ULvWF активированным раковыми клетками эндотелием; степень активации, в свою очередь, напрямую коррелирует со степенью распространения опухоли. Другими словами, по мере прогрессии опухоли развивается функциональный дефицит ADAMTS13, обусловленный ее интенсивным потреблением. Подобный механизм был описан при системных воспалительных заболеваниях [47−50], сепсисе и ДВС-синдроме [51]. Также предполагается, что наряду с аномальным ангиогенезом в костном мозге агрессивный рост опухолей и вторичный миелофиброз могут повреждать слизистую оболочку эндотелиальных клеток сосудистой системы костного мозга путем прямой инвазии. Это может привести к выпуску сверхбольших vWF-мультимеров, что в условиях абсолютного или относительного (при наличии антител) дефицита ADAMTS13 дополнительно активирует агрегацию тромбоцитов и образование опухолевотромбоцитарных эмболов. Влияние муцина, который интенсивно эспрессируется при ряде опухолей, в частности при раке яичников, на эндотелиальную дисфункцию также было предложено в качестве механизма развития ТМА [52].

Роль системы комплемента в развитии тромботической микроангиопатии

В дополнение к активации каскада коагуляции опухолевая ткань может активировать систему комплемента. Развитие злокачественной опухоли, в частности рака яичников на месте эндометриоидной ткани, связано с повышенной экспрессией генов комплемента [53]. Кроме того, была продемонстрирована активация генов системы комплемента у пациентов с тромбозами по сравнению с онкологическими пациентами, у которых тромботических осложнений не развивалось [54].

Белки комплемента C3a и C5a являются ключевыми для опухолевого неоангиогенеза, так как инициируют экспрессию сосудисто-эндотелиального фактора роста клетками эндотелия [55, 56]. В свою очередь дополнительная экспрессия сосудисто-эндотелиального фактора роста опухолевыми клетками будет способствовать патогенетическому каскаду ТМА.

Усиленная экспрессия белков комплемента и/или активация комплемента на фоне химиотерапии и инфекционно-воспалительных осложнений у онкологических больных также может вызвать развитие ТМА. Генерация тромбина также непосредственно влияет на кливаж С5, в результате чего образуются терминальные комплексы комплемента и С5а. C5a, являясь мощным провоспалительным и протромботическим фрагментом комплемента [57, 58], провоцирует дополнительное высвобождение различных цитокинов, включая IL6, IL8 и TNF. C5a также связывается с рецептором C5aR на моноцитах, чтобы вызвать дополнительную экспрессию тканевого фактора. TNF и IL6 в свою очередь усиливают экспрессию тканевого фактора моноцитами и клетками эндотелия, что в конечном итоге ведет к образованию тромбов в микроциркуляторном русле [59]. C5a также связываются с C5aR на тромбоцитах, индуцируя их активацию и агрегацию [60]. Блокада активации комплементарного 1q приводит к снижению как тканевого фактора, так и IL6, что было продемонстрировано в эксперименте [61].

Таким образом, неконтролируемая активация комплемента приводит к непрерывному эндотелиальному повреждению, развитию TMA и полиорганной недостаточности. В литературе не описаны отдельные случаи развития ГУС или аГУС у взрослых, страдающих онкологическими заболеваниями, что в некоторой степени связано с невозможностью разделить случаи развития комплементопосредованной ТМА (аГУС) и ТМА, опосредованной химиотерапией, так как их патогенез во многом идентичен [62−64].

Тромботическая микроангиопатия на фоне химиотерапии

Возникновение тромботической микроангиопатии ассоциируется с многочисленными химиотерапевтическими агентами, включая митомицин C [65], гемцитабин [66, 67], цисплатин [68], карбоплатин [69−71] и ингибитор сосудисто-эндотелиального фактора роста бевацизумаб [72, 73]. Кроме того, ингибиторы тирозинкиназы, такие как сунитиниб [74], дазатиниб [75] и иматиниб [76], могут вызывать синдромы, подобные ТТП/аГУС. Это может быть связано как с прямым токсическим действием препарата на эндотелий или образованием антител к сосудисто-эндотелиальному фактору роста, так и с повреждением эндотелия иммунными комплексами. Отмечалось пониженное формирование эндотелиального простациклина как реакция на митомицин С, а также ингибиторов сосудисто-эндотелиального фактора роста на культуре эндотелиальных клеток человека [65].

Простациклин является важным физиологическим ингибитором сосудистого тонуса и агрегации тромбоцитов. Таким образом, дефицит простациклина будет способствовать агрегации тромбоцитов и сужению сосудов. В случаях, когда ТМА связана с митомицином С, повышаются уровни тромбомодулина в плазме, усиливаются признаки эндотелиальной активации, повышаются уровни тканевого активатора плазминогена (tPA) и ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1), и эти показатели аналогичны наблюдаемым при аГУС [7, 65].

Зачастую развитие ТМА связано с кумулятивным накоплением химиотерапевтического агента и может проявляться через 4−8 нед после введения последней дозы. Многие случаи ТМА регистрируются через 6−12 мес после курсов химиотерапии. Пациенты, находясь в стадии ремиссии, могут умереть из-за ее осложнений [41], смертность при этом составляет до 72% [77].

Случаи острого некардиогенного отека легких, синдрома дыхательной недостаточности у взрослых могут быть результатом развития ТМА на фоне применения митомицина С [65]. Механизм развития отека легких неясен, но наиболее вероятно, что он является результатом токсического действия на эндотелий микрососудов легких. Может возникать легочное кровотечение, как при аГУС [62].

Гемцитабин также может вызывать ТМА, и это тоже может являться результатом кумулятивной токсичности. Обычно это происходит через 6−8 мес после лечения при общей дозе 22,5 (±14) мг/дл [67, 68]. В отличие от случаев, обусловленных применением митомицина С, для ТМА, связанной с гемцитабином, характерно развитие почечной недостаточности. Возникновение или усугубление системной гипертензии, протеинурии и микрогематурии наблюдаются у 66% пациентов [67, 68]. При биопсии почек обнаруживаются утолщение стенок капилляров, фибриновые тромбы, некроз эндотелиальных клеток, гранулярные отложения и отложения комплемента С3. В ряде недавно опубликованных отчетов, в которых зафиксировано успешное применение ингибиторов комплемента при ТМА, связанной с гемцитабином, обосновано значительное в этом случае влияние активации комплемента [64, 67, 68].

Лечение ингибиторами сосудисто-эндотелиального фактора роста и тирозинкиназы также ассоциируются с развитием синдромов, подобных аГУС [72−76]. При этом внутриклубочковая ТМА возникала намного чаще при применении ингибиторов сосудисто-эндотелиального фактора роста, чем при применении ингибиторов тирозинкиназы [73, 76]. В свою очередь, ингибиторы тирозинкиназы более часто вызывали повреждения подоцитов, как при нефропатии или очаговом гломерулосклерозе [75, 76]. Фибриновые и тромбоцитарные тромбы и фрагментированные эритроциты обнаруживались редко или полностью отсутствовали. Иногда выявлялись иммунные комплексы [75, 76]. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста стимулирует выработку оксида азота и простагландина эндотелиальными клетками, что вызывает изменения сосудистого тонуса, зависимые от эндотелиальных клеток. Блокада сосудисто-эндотелиального фактора роста может привести к вазоконстрикции. Возникновению или ухудшению системной гипертензии может предшествовать возникновение ТМА, связанной с химиотерапией [37, 41, 75]. Ингибирование сосудисто-эндотелиального фактора роста в гломерулярном микроциркуляторном русле может таким образом препятствовать формированию и поддержанию здорового, фенестрированного эндотелия, и это может нарушать барьер клубочковой фильтрации, что приведет к возникновению гипертензии и почечной недостаточности [73, 74].

Хотя отмечались редкие случаи дефицита ADAMTS13 и наличия ингибиторов ADAMTS13, у большинства пациентов с ТМА на фоне химиотерапии уровни ADAMTS13 обычно увеличиваются на 5−10%, что более характерно для аГУС, нежели чем для ТТП [62, 64]. ТМА на фоне химиотерапии демонстрирует очень слабый ответ на прекращение применения агента, а также плазмозамещение [61, 63, 64]. У пациентов, у которых наблюдались неблагоприятные исходы после прекращения применения химиотерапевтического агента и плазмозамещения, регрессия ТМА достигалась с помощью ингибирования комплемента, что указывает на значимость активации комплемента при этом синдроме [64].

Обсуждение

Поскольку патогенез различных форм злокачественных новообразований, механизмов роста и метастазирования опухоли имеет множество взаимодействующих между собой факторов, то и в случае развития опухольассоциированной ТМА невозможно выделить какой-то ведущий или первичный механизм [77].

Одним из факторов патогенеза ТМА у онкологических больных будет активация эндотелия опухолевыми клетками (опосредованная тканевым фактором, цистеиновой протеазой и другими эффекторами), что ведет к высвобождению мультимеров vWF, активации ADAMTS13, а затем, вследствие интенсивного потребления, к истощению уровня и активности ADAMTS13 [78].

Другой механизм развития ТМА у онкологических больных будет реализовываться посредством воздействия эффекторов опухолевой клетки на иммунную систему, что, с одной стороны, может обусловить развитие комплементопосредованной ТМА по типу аГУС [55, 56], с другой ― интерлейкины, активированные макрофаги и моноциты будут оказывать эндотелиотоксическое действие, приводящее к развитию эндотелиопатии [22].

Дополнительным фактором, который следует принимать во внимание как одну из специфичных для онкологических больных патогенетических причин ТМА, является применение различных химиотерапевтических агентов [65−76]. Развитие ТМА в таком случае опосредуется как за счет прямого токсического действия на эндотелий, так и за счет повреждения эндотелия иммунными комплексами. Другими словами, эндотелиопатия и провоспалительный статус, характерные для онкологических больных, вероятнее всего, и являются основными патогенетическими факторами, ведущими к развитию ТМА.

В ряде работ показана патогенетическая роль антифосфолипидных антител не только в развитии тромботических осложнений у онкологических больных, но и патогенетическая связь заболеваний, связанных с циркуляцией антифосфолипидных антител (осложнения беременности), с последующим обнаружением у этих больных злокачественных новообразований [79−81]. На настоящий момент нет работ, однозначно указывающих на связь антифосфолипидных антител и антител к ADAMTS13, однако имеются данные, что при наличии циркулирующих антифосфолипидных антител реализуются механизмы, ведущие к развитию ТМА за счет участия антифосфолипидных антител в формировании эндотелиопатии [82, 83]. Однако эти вопросы остаются предметом дальнейшего изучения.

В настоящее время активно обсуждается роль тромбофилии не только как фактора патогенеза тромбоза у онкологических больных, но и как фактора канцерогенеза [84−86]. При тромбофилии будет активироваться каскад коагуляции, агрегации тромбоцитов и, как результат, эндотелиопатии, т.е. тромбофилия также будет являться фактором риска развития опухольассоциированной ТМА [87].

Таким образом, только в случае наличия врожденного дефицита ADAMTS13 (синдром Апшо−Шульмана) мы можем говорить о первичном ТМА. В остальных же случаях выделить первичное пусковое звено патогенеза опухольассоциированного ТМА не представляется возможным.

Следует особо отметить, что при увеличении уровня и активности vWF даже нормальные и субнормальные уровень и активность ADAMTS13 не будут способны в достаточной мере скомпенсировать повышенную активность vWF. Другими словами, важным фактором патогенеза ТМА является не только увеличение уровня vWF и снижение ADAMTS13 в абсолютных цифрах, но именно соотношение ADAMTS13/vWF, дисбаланс которого возникает у онкологических больных, и это может служить одним из прогностических факторов [78].

Заключение

Проблема тромботической микроангиопатии у онкологических больных стала активно изучаться в последнее время. Механизмы, обусловливающие развитие ТМА, рассматриваются как компоненты системы гемостаза, ведущие к развитию хронических, долговременно существующих нарушений функции системы гемостаза (хронический ДВС-синдром), и связаны с высокой частотой тромботических осложнений у онкологических больных, а также с высокой смертностью от таких осложнений и полиорганной недостаточности.

Следует отметить, что ТМА, связанная с раком, независимо от того, вызвана ли она самим заболеванием, наличием врожденной или приобретенной (циркуляция антифосфолипидных антител) тромбофилии или химиотерапевтическим лечением, имеет в целом неблагоприятный прогноз. Кроме того, при проведении химиотерапии, вероятнее всего, именно ТМА является механизмом развития клинически выраженного тромбоза, особенно у пациентов, получающих лечение в амбулаторных условиях, что обусловлено кумулятивным эффектом химиопрепарата.

Механизмы реализации абсолютного или относительного дефицита ADAMTS13 остаются недостаточно изученными, так как клинические проявления возникают не у всех пациентов с дефицитом металлопротеиназы. Таким образом, требуется дальнейшее изучение патогенеза ТМА у онкологических больных.

Растущее понимание, своевременное распознавание и лечение этих заболеваний может снизить сопутствующие заболеваемость и смертность. Дальнейшее совершенствование принципов диагностики, прогнозирования и методологии профилактики развития тромботической микроангиопатии и тромботических осложнений у онкологических больных с использованием антикоагулянтной терапии, рациональное сопровождение химиотерапии представляет собой крайне актуальную задачу.

Дополнительная информация

Источники финансирования. Поисково-аналитическая работа проведена на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов: Макацария А.Д., Elalamy I. ― анализ и экспертная оценка информации статьи; Бахтина А.С., Meng M. — поиск публикаций по теме статьи; Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х. ― системное изложение проблемы тромботической микроангиопатии; Воробьёв А.В. ― систематизация и финальное редактирование обзора. Все авторы внесли существенный вклад в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию рукописи до публикации.

×

Об авторах

Александр Давидович Макацария

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: gemostasis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7415-4633
SPIN-код: 7538-2966
https://internist.ru/lectors/detail/makatsariya-/

д.м.н., профессор, член-корр. РАН

Россия, 119992, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Исмаил Элалами

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет); Университет Сорбонна

Email: ismail.elalamy@aphp.fr
ORCID iD: 0000-0002-9576-1368

Профессор кафедры акушерства и гинекологии Института здоровья детей Первого МГМУ им. И.М.Сеченова; Профессор университетской клиники Тенон, медицинский факультет университета Сорбонны

Россия, 119992, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; 15-21 Rue de l'Ecole de Médecine, 75006 Paris

Александр Викторович Воробьев

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: alvorobev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4509-9281
SPIN-код: 5806-7062

к.м.н., доцент

Россия, 119992, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Ангелина Сергеевна Бахтина

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: angelinabakhtina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6985-5635

студентка педиатрического факультета 

Россия, 119992, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Муян Мэн

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: mmy88888@163.com
ORCID iD: 0000-0002-8326-556X

аспирант кафедры акушерства и гинекологии Института здоровья детей 

Россия, 119992, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Виктория Омаровна Бицадзе

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: vikabits@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8404-1042
SPIN-код: 5930-0859

д.м.н., профессор, профессор РАН

Россия, 119992, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Джамиля Хизриевна Хизроева

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: totu1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0725-9686
SPIN-код: 8225-4976

д.м.н., профессор

Россия, 119992, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Список литературы

  1. Scully M, Hunt BJ, Benjamin S, et al. Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies. Br J Haematol. 2012;158(3):323−335. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09167.x.
  2. Moschowitz E. An acute febrile pleiochromic anemia with hyaline thrombosis of terminal arterioles and capillaries: an undescribed disease. 1925. Mt Sinai J Med. 2003;70(5):352−355. doi: 10.1001/archinte.1925.00120130092009.
  3. Symmers WS. Thrombotic microangiopathic haemolytic anemia (thrombotic microangiopathy). Br Med J. 1952;2(4790):897−903. doi: 10.1136/bmj.2.4790.897.
  4. Gasser C, Gautier E, Steck A, et al. [Hemolytic-uremic syndrome: bilateral necrosis of the renal cortex in acute acquired hemolytic anemia. (In German).] Schweiz Med Wochenschr. 1955;85(38−39):905−909.
  5. Schulman I, Pierce M, Lukens A, Currimbhoy Z. Studies on thrombopoiesis. I. A factor in normal human plasma required for platelet production: chronic thrombocytopenia due to its deficiency. Blood. 1960;16(1):943–957. doi: 10.1182/blood.v16.1.943.943.
  6. Upshaw JD Jr. Congenital deficiency of a factor in normal plasma that reverses microangiopathic hemolysis and thrombocytopenia. N Engl J Med. 1978;298(24):1350−1352. doi: 10.1056/NEJM197806152982407.
  7. Moake JL. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med. 2002;347(8):589–600. doi: 10.1056/NEJMra020528.
  8. George JN, Nestor CM. Syndromes of thrombotic microangiopathy. N Engl J Med. 2014;371(7):654−666. doi: 10.1056/NEJMra1312353.
  9. Акиньшина С.В., Бицадзе В.О., Гадаева З.К., Макацария А.Д. Значение тромботической микроангиопатии в патогенезе акушерских осложнений // Акушерство, гинекология и репродукция. ― 2015. ― Т.9. ― №2. ― С. 62−71. [Akinshina SV, Bitsadze VO, Gadaeva ZK, Makatsariya AD. Thrombotic microangiopathy in the pathogenesis of obstetric complications. Akusherstvo, ginekologiia i reproduktsiia. 2015;9(2):62–71. (In Russ).] doi: 10.17749/2070-4968.2015.9.2.062-71.
  10. Doello K, Amezcua V, Delgado A. [Thrombotic thrombocytopenic purpura in a patient with metastatic lung cancer. Med Clin (Barc). 2019;153(7):e33−e34. (In English, Spanish).] doi: 10.1016/j.medcli.2019.01.020.
  11. Chang JC. TTP-like syndrome: novel concept and molecular pathogenesis of endotheliopathy-associated vascular microthrombotic disease. Thromb J. 2018;16:20. doi: 10.1186/s12959-018-0174-4.
  12. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Акиньшина С.В. Тромботические микроангиопатии в акушерской практике. ― М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. ― 304 с. [Makatsariya AD, Bitsadze VO, Khizroyeva DKh, Akin’shina SV. Tromboticheskiye mikroangiopatii v akusherskoy praktike. Moscow: GEOTAR-Media; 2017. 304 p. (In Russ).]
  13. Rodríguez-Pintó I, Espinosa G, Cervera R. Catastrophic APS in the context of other thrombotic microangiopathies. Curr Rheumatol Rep. 2015;17(1):482. doi: 10.1007/s11926-014-0482-z.
  14. Makatsariya A, Bitsadze V, Khizroeva D. The acquired form of ADAMTS-13 deficiency as the cause of thrombotic microangiopathy in a pregnant woman with recurrent cerebral circulation disorders, venous thromboembolism, preeclampsia and fetal loss syndrome. Case Rep Perinatal Med. 2017;6(2). doi: 10.1515/crpm-2017-0023.
  15. Torok TJ, Holman RC, Chorba TL. Increasing mortality from thrombotic thrombocytopenic purpura in the United States: analysis of national mortality data, 1968–1991. Am J Hematol. 1995;50(2):84−90. doi: 10.1002/ajh.2830500203.
  16. Antman KH, Skarin AT, Mayer RJ, et al. Microangiopathic hemolytic anemia and cancer: a review. Medicine (Baltimore). 1979;58(5):377−384. doi: 10.1097/00005792-197909000-00004.
  17. Hotta M, Ishida M, Kojima F, et al. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy caused by lung adenocarcinoma: case report with review of the literature. Oncol Lett. 2011;2(3):435−437. doi: 10.3892/ol.2011.270.
  18. Zwicker JI, Liebman HA, Neuberg D, et al. Tumor-derived tissue factor-bearing microparticles are associated with venous thromboembolic events in malignancy. Clin Cancer Res. 2009;15(22):6830−6840. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0371.
  19. Lohrmann HP, Adam W, Heymer B, Kubanek B. Microangiopathic hemolytic anemia in metastatic carcinoma. Report of eight cases. Ann Intern Med. 1973;79(3):368−375. doi: 10.7326/0003-4819-79-3-368.
  20. Lechner K, Obermeier HL. Cancer-related microangiopathic hemolytic anemia. Clinical and laboratory features in 168 reported cases. Medicine (Baltimore). 2012;91(4):195−205. doi: 10.1097/MD.0b013e3182603598.
  21. Mungall S, Mathieson P. Hemolytic uremic syndrome in metastatic adenocarcinoma of the prostate. Am J Kidney Dis. 2002;40(6):1334−1336. doi: 10.1053/ajkd.2002.36929.
  22. Воробьев А.В., Макацария А.Д., Бреннер Б. Синдром Труссо: забытое прошлое или актуальное настоящее? // Акушерство и гинекология. ― 2018. ― №2. ― С. 27−34. [Vorobyev AV, Makatsaria AD, Brenner B. Trousseau’s syndrome: The forgotten past or actual present? Akush Ginekol. 2018;(2):27–34. (In Russ).] doi: 10.18565/aig.2018.2.27-34.
  23. Langer F, Bokemeyer C. Crosstalk between cancer and haemostasis. Implications for cancer biologyand cancer-associated thrombosis with focus on tissue factor. Hamostaseologie. 2012;32(2):95−104. doi: 10.5482/ha-1160.
  24. Yeh ET, Chang HM. Cancer and clot: between a rock and a hard place. J Am Coll Cardiol. 2017;70(8):939−941. doi: 10.1016/j.jacc.2017.07.719.
  25. Palacios-Acedo AL, Mège D, Crescence L, et al. Platelets, thrombo-inflammation, and cancer: collaborating with the enemy. Front Immunol. 2019;10:1805. doi: 10.3389/fimmu.2019.01805.
  26. Sharma BK, Flick MJ, Palumbo JS. Cancer-associated thrombosis: a two-way street. Semin Thromb Hemost. 2019;45(6):559−568. doi: 10.1055/s-0039-1693472.
  27. Mege D, Aubert M, Lacroix R, et al. Involvement of platelets in cancers. Semin Thromb Hemost. 2019;45(6):569−575. doi: 10.1055/s-0039-1693475.
  28. Chew HK, Wun T, Harvey D, et al. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med. 2006;166(4):458−464. doi: 10.1001/archinte.166.4.458.
  29. Khorana AA, Francis CW, Menzies KE, et al. Plasma tissue factor may be predictive of venous thromboembolism in pancreatic cancer. J Thromb Haemost. 2008;6(11):1983−1985. doi: 10.1111/j.1538-7836.2008.03156.x.
  30. Khorana AA, Ahrendt SA, Ryan CK, et al. Tissue factor expression, angiogenesis, and thrombosis in pancreatic cancer. Clin Cancer Res. 2007;13(10):2870−2875. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2351
  31. Шульман С., Макацария А.Д., Воробьев А.В., и др. Злокачественные новообразования и тромбозы. // Акушерство и гинекология. — 2019. — Т. 13. — №7. — С. 14-23 [Solopova SAG, Khizroeva KDK, Bitsadze BVO, et al. Malignant neoplasms and thromboses. Akusherstvo i ginekologiia. 2019;7_2019:14-23. (in Russ.)] doi: https://doi.org/10.18565/aig.2019.7.14-23
  32. Zacharski LR. Malignancy as a solid-phase coagulopathy: implications for the etiology, pathogenesis, and treatment of cancer. Semin Thromb Hemost. 2003;29(3):239−246. doi: 10.1055/s-2003-40962.
  33. Tran LK, Gross LM, Hagley P, Minkin R. Pulmonary hypertension in metastatic breast cancer: a case of pulmonary tumour thrombotic microangiopathy. BMJ Case Rep. 2019;12(9). pii: e229715. doi: 10.1136/bcr-2019-229715.
  34. Siriratnam P, Boolell V. Pulmonary tumour thrombotic microangiopathy: a rare but underappreciated complication of malignancy. Med J Aust. 2019;211(6):257−257. doi: 10.5694/mja2.50305.
  35. Price LC, Wells AU, Wort SJ. Pulmonary tumour thrombotic microangiopathy. Curr Opin Pulm Med. 2016;22(5):421−428. doi: 10.1097/MCP.0000000000000297.
  36. Raptis A, De Landsheere F, Verscheure S, et al. [Pulmonary tumour thrombotic microangiopathy associated with a gastric adenocarcinoma. (In French).] Rev Med Liege. 2019;74(7−8):431−435.
  37. Godbole RH, Saggar R, Kamangar N. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy: a systematic review. Pulm Circ. 2019;9(2):2045894019851000. doi: 10.1177/2045894019851000.
  38. Carter CA, Scicinski JJ, Lybeck HE, Oronsky BT. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy: a new paraneoplastic syndrome? Case Rep Oncol. 2016;9(1):246−248. doi: 10.1159/000446064.
  39. Sato N, Tasaki T, Noguchi H, et al. The pathological challenge of establishing a precise diagnosis for pulmonary tumour thrombotic microangiopathy: identification of new diagnostic criteria. Histopathology. 2019;74(6):892−901. doi: 10.1111/his.13813.
  40. Suffredini DA, Lee JM, Peer CJ, et al. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy and pulmonary veno-occlusive disease in a woman with cervical cancer treated with cediranib and durvalumab. BMC Pulm Med. 2018;18(1):112. doi: 10.1186/s12890-018-0681-x.
  41. Price LC, Wort SJ. Earlier diagnosis and international registries may improve outcomes in pulmonary tumour thrombotic microangiopathy. Eur Respir J. 2016;47(2):690−691. doi: 10.1183/13993003.01736-2015.
  42. Hutchinson JC, Fulcher JW, Hanna J, Ward ME. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy: case report and review of literature. Am J Forensic Med Pathol. 2018;39(1):56−60. doi: 10.1097/PAF.0000000000000369.
  43. Patrignani A, Purcaro A, Calcagnoli F, et al. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy: the challenge of the antemortem diagnosis. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2014;15(11):828−833. doi: 10.2459/JCM.0b013e328354e473.
  44. Werner TL, Agarwal N, Carney HM, et al. Management of cancer-associated thrombotic microangiopathy: what is the right approach? Am J Hematol. 2007;82:295–298. doi: 10.1002/ajh.20783.
  45. Catalan SR, Yang S, Wu H. The use of ADAMTS13, platelet count and serum creatinine to differentiate acquired TTP and other thrombotic microangiopathies. Br J Haematol. 2012;157(4):501−503. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09032.x.
  46. Terrell DR, Williams LA, Vesely SK, et al. The incidence of thrombotic thrombocytopenic purpura-hemo- lytic uremic syndrome: all patients, idiopathic patients, and patients with severe ADAMTS-13 deficiency. J Thromb Haemost. 2005;3(7):1432−1436. doi: 10.1111/j.1538-7836.2005.01436.x.
  47. Karim F, Adil SN, Afaq B, Ul Haq A. Deficiency of ADAMTS‐13 in pediatric patients with severe sepsis and impact on in‐hospital mortality. BMC Pediatr. 2013;13:44. doi: 10.1186/1471-2431-13-44.
  48. Fukushima H, Nishio K, Asai H, et al. Ratio of von Willebrand factor propeptide to ADAMTS13 is associated with severity of sepsis. Shock. 2013;39(5):409−414. doi: 10.1097/SHK.0b013e3182908ea7.
  49. Peigne V, Azoulay E, CoquetI, et al.The prognostic value of ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats, member 13) deficiency in septic shock patients involves interleukin‐6 and is not dependent on disseminated intravascular coagulation. Crit Care. 2013;17(6):R273. doi: 10.1186/cc13115.
  50. Hyseni A, Kemperman H, de Lange DW, et al. Active von Willebrand factor predicts 28‐day mortality in patients with systemic inflammatory response syndrome. Blood. 2014;123(14):2153−2156. doi: 10.1182/blood-2013-08-508093.
  51. Habe K, Wada H, Ito‐Habe N, et al. Plasma ADAMTS13, von Willebrand factor (VWF) and VWF propeptide profiles in patients with DIC and related diseases. Thromb Res. 2012;129(5):598−602. doi: 10.1016/j.thromres.2011.10.011.
  52. Suryawanshi S, Huang X, Elishaev E, et al. Complement pathway is frequently altered in endometriosis and endometriosis-associated ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2014;20(23):6163−6174. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1338.
  53. Seguin-Devaux C, Plesseria JM, Verschueren C, et al. FHR4-based immunoconjugates direct complement-dependent cytotoxicity and phagocytosis towards HER2-positive cancer cells. Mol Oncol. 2019. doi: 10.1002/1878-0261.12554.
  54. Khan MA, Assiri AM, Broering DC. Complement and macrophage crosstalk during process of angiogenesis in tumor progression. J Biomed Sci. 2015;22:58. doi: 10.1186/s12929-015-0151-1.
  55. Krisinger MJ, Goebeler V, Lu Z, et al. Thrombin generates previously unidentified C5 products that support the terminal complement activation pathway. Blood. 2012;120(8):1717−1725. doi: 10.1182/blood-2012-02-412080.
  56. Huber-Lang M, Sarma JV, Zetoune FS, et al. Generation of C5a in the absence of C3: a new complement activation pathway. Nat Med. 2006;12(6):682−687. doi: 10.1038/nm1419.
  57. Geller A, Yan J. The role of membrane bound complement regulatory proteins in tumor development and cancer immunotherapy. Front Immunol. 2019;10:1074. doi: 10.3389/fimmu.2019.01074.
  58. Roumenina LT, Daugan MV, Noé R, et al. Tumor cells hijack macrophage-produced complement c1q to promote tumor growth. Cancer Immunol Res. 2019;7(7):1091−1105. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0891.
  59. Fishelson Z, Kirschfink M. Complement C5b-9 and cancer: mechanisms of cell damage, cancer counteractions, and approaches for intervention. Front Immunol. 2019;10:752. doi: 10.3389/fimmu.2019.00752.
  60. Magalhães Filho M, Aguiar Junior PN, Adashek JJ, De Mello RA. How complement activation via a C3a receptor pathway alters CD4+ T lymphocytes and mediates lung cancer progression?-future perspectives. J Thorac Dis. 2019;11(Suppl 3):S210−S211. doi: 10.21037/jtd.2019.02.21.
  61. Okrój M, Potempa J. Complement activation as a helping hand for inflammophilic pathogens and cancer. Front Immunol. 2019;9:3125. doi: 10.3389/fimmu.2018.03125.
  62. Jokiranta TS. HUS and atypical HUS. Blood. 2017;129(21):2847−2856. doi: 10.1182/blood-2016-11-709865.
  63. Nanjappa S, Singh V, Uttamchandani S, Pabbathi S. Thrombotic microangiopathy in a patient treated with gemcitabine. Cancer Control. 2017;24(1):54−56. doi: 10.1177/107327481702400108.
  64. Zanchelli F, Tampieri E, Gozzetti F, et al. [Atypical hemolytic uremic syndrome related to Oxalyplatin cancer chemotherapy responsive to Eculizumab. (In Italian).] G Ital Nefrol. 2017;34(1). pii: gin/34.1.5.
  65. Kasper S, Neurath MF, Huber C, et al. Protein A immunoadsorption therapy for refractory, mitomycin C-associated thrombotic microangiopathy. Transfusion. 2007;47(7):1263−1267. doi: 10.1111/j.1537-2995.2007.01266.x.
  66. Grangé S, Coppo P; Centre de référence des microangiopathies thrombotiques (CNR-MAT). Thrombotic microangiopathies and antineoplastic agents. Nephrol Ther. 2017;13 Suppl 1:S109−S113. doi: 10.1016/j.nephro.2017.01.016.
  67. Izzedine H, Isnard-Bagnis C, Launay-Vacher V, et al. Gemcitabine induced thrombotic microangiopathy: a systematic review. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(11):3038−3045. doi: 10.1093/ndt/gfl507.
  68. Zupancic M, Shah PC, Shah-Khan F. Gemcitabine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura. Lancet Oncol. 2007;8(7):634−641.
  69. Thurnher D, Kletzmayr J, Formanek M, et al. Chemotherapy related hemolytic-uremic syndrome following treatment of a carcinoma of the nasopharynx. Oncology. 2001;61(2):143−146. doi: 10.1159/000055365.
  70. Walker RW, Rosenblum MK, Kempin SJ, Christian MC. Carboplatin-associated thrombotic microangiopathic hemolytic anemia. Cancer. 1989;64(5):1017−1020. doi: 10.1002/ 1097-0142(19890901)64:5<1017::aid-cncr2820640508>3.0.co;2-n.
  71. Nuver J, De Haas EC, Van Zweeden M, et al. Vascular damage in testicular cancer patients: a study on endothelial activation by bleomycin and cisplatin in vitro. Oncol Rep. 2010;23(1):247−253.
  72. Izzedine H, Escudier B, Lhomme C, et al. Kidney diseases associated with anti-vascular endothelial growth factor (VEGF): an 8-year observational study at a single center. Medicine (Baltimore). 2014;93(24):333−339. doi: 10.1097/MD.0000000000000207.
  73. Eremina V, Jefferson JA, Kowalewska J, et al. VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy. N Engl J Med. 2008;358(11):1129−1136. doi: 10.1056/NEJMoa0707330.
  74. Choi MK, Hong JY, Jang JH, Lim HY. TTP-HUS associated with sunitinib. Cancer Res Treat. 2008;40(4):211−213. doi: 10.4143/crt.2008.40.4.211.
  75. Martino S, Daguindau E, Ferrand C, et al. A successful renal transplantation for renal failure after dasatinib-induced thrombotic thrombocytopenic purpura in a patient with imatinibresistant chronic myelogenous leukaemia on nilotinib. Leuk Res Rep. 2013;2(1):29−31. doi: 10.1016/j.lrr.2013.02.003.
  76. Ojeda-Uribe M, Merieau S, Guillon M, et al. Secondary thrombotic microangiopathy in two patients with Philadelphia-positive hematological malignancies treated with imatinib mesylate. J Oncol Pharm Pract. 2016;22(2):361−370. doi: 10.1177/1078155214568580.
  77. Weitz IC. Thrombotic microangiopathy in cancer. Semin Thromb Hemost. 2019;45(4):348−353. doi: 10.1055/s-0039-1687893.
  78. Obermeier HL, Riedl J, Ay C, et al. The role of ADAMTS-13 and von Willebrand factor in cancer patients: results from the vienna cancer and thrombosis study. Res Pract Thromb Haemost. 2019;3(3):503−514. doi: 10.1002/rth2.12197.
  79. De Meis E, Brandão BC, Capella FC, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome in cancer patients: an Interaction of clotting, autoimmunity and tumor growth? Isr Med Assoc J. 2014;16(9):544−547.
  80. Charach R, Sheiner E, Beharier O, et al. Recurrent pregnancy loss and future risk of female malignancies. Arch Gynecol Obstet. 2018;298(4):781−787. doi: 10.1007/s00404-018-4868-4.
  81. Gris JC, Mousty È, Bouvier S, et al. Increased incidence of cancer in the follow-up of obstetric antiphospholipid syndrome within the the NOH-APS cohort. Haematologica. 2019. pii: haematol.2018.213991. doi: 10.3324/haematol.2018.213991.
  82. Yee Y, Angkodjojo S, Tan PH. Chronic thrombotic microangiopathy secondary to antiphospholipid syndrome, presenting with severe hypertension and chronic renal impairment. BMJ Case Rep. 2019;12(9). pii: e231434. doi: 10.1136/bcr-2019-231434.
  83. Kello N, Khoury LE, Marder G, et al. Secondary thrombotic microangiopathy in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome, the role of complement and use of eculizumab: Case series and review of literature. Semin Arthritis Rheum. 2019;49(1):74−83. doi: 10.1016/j.semarthrit.2018.11.005.
  84. Remiker AS, Palumbo JS. Mechanisms coupling thrombin to metastasis and tumorigenesis. Thromb Res. 2018;164 Suppl 1:S29−S33. doi: 10.1016/j.thromres.2017.12.020.
  85. D’Andrea E, Lagerberg T, De Vito C, et al. Correction: Patient experience and utility of genetic information: a cross-sectional study among patients tested for cancer susceptibility and thrombophilia. Eur J Hum Genet. 2018;26(9):1398. doi: 10.1038/s41431-018-0186-3.
  86. Eischer L, Kammer M, Traby L, et al. Risk of cancer after anticoagulation in patients with unprovoked venous thromboembolism: an observational cohort study. J Thromb Haemost. 2017;15(7):1368−1374. doi: 10.1111/jth.13702.
  87. Ueda Y, Mohammed I, Song D, et al. Murine systemic thrombophilia and hemolytic uremic syndrome from a factor H point mutation. Blood. 2017;129(9):1184−1196. doi: 10.1182/blood-2016-07-728253.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Патогенетические механизмы развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры

Скачать (304KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Патогенетические механизмы активации системы гемостаза в условиях опухолевого роста

Скачать (270KB)
Метаданные

© Издательство "Педиатръ", 2019



Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах