Структурные параметры головного мозга и костных структур головы и шеи у пациентов с различными типами мукополисахаридозов по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга

Полный текст

Обоснование

Мукополисахаридозы (МПС) — группа редких наследственных заболеваний, относящихся к лизосомным болезням накопления [1].

Поражение головного мозга при различных типах МПС обусловлено отложением гликозаминогликанов в клетках головного мозга и прилежащих структур: перикарионах нейронов, астроглии, олигодендроглии, частично миелинизрованных аксонах и дендритах, сером и белом веществе, сосудах, оболочках [2, 3]. Отложение гликозаминогликанов вызывает также нейровоспаление, окислительный стресс, вторичное накопление ганглиозидов и других субстратов, нарушение нейротрансмисии, что приводит к нейродегенерации и глиозу [2, 3]. Накопление гликозаминогликанов происходит также в эндотелиальных клетках и перицитах, что влияет на функционирование гематоэнцефалического барьера [4]. Глиоз относится к типичным изменениям ткани мозга при МПС [6–8]. Следует отметить, что признаки общего воспаления в головном мозге, включая активацию астроцитов, микроглии и продукции цитокинов, обнаружены у больных с МПС уже в раннем возрасте [9].

Первые нейрорадиологические исследования при МПС были проведены с использованием компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга в середине 1980-х годов. У двух пациентов с синдромом Гурлер были описаны снижение контрастности между серым и белым веществом, недостаточная миелинизация, усиление сигнала перивентрикулярно в белом веществе, увеличение желудочков и кортикальных борозд [10–12]. C 2007 г. появились первые количественные оценки изображений с помощью дополнительных усовершенствованных компьютеризированных программ.

Изменение интенсивности сигнала в белом веществе головного мозга — один из частых МРТ-признаков, выявляемых у пациентов с МПС I, II и III типов [13], реже — при МПС VI и крайне редко — при МПС IVA [14–16]. Такие изменения могут носить как очаговый, так и диффузный характер и в основном локализованы в перивентрикулярных областях [13, 17, 18]. С возрастом интенсивность очаговых изменений усиливается, что описано у пациентов с МПС II типа, отмечается связь данных изменений с когнитивными нарушениями [19, 20].

В результате отложения гликозаминогликанов вокруг сосудов головного мозга происходит расширение периваскулярных пространств (ПВП) Вихрова–Робина [4, 19, 21]. Кистозные расширения ПВП образуются в большинстве отделов мозга, но наиболее часто встречаются перивентрикулярно, далее в мозолистом теле, базальных ганглиях, в подкорковом белом веществе, в таламусе, стволе головного мозга [22, 23].

Атрофии головного мозга также часто выявляются при различных типах МПС [24] — в основном при МПС II [24, 25] и МПС IIIB [23, 24], реже — при МПС I [24], МПС IIIA [26], МПС IIID [26], МПС VI [24]. В качестве наиболее очевидных причин атрофий определяются нейрональная гибель и глиоз [23]. Атрофии, как правило, имеют распространенный и симметричный характер, охватывая преимущественно большие полушария головного мозга, но в некоторых случаях они бывают и асимметричными [25]. Помимо атрофий больших полушарий при МПС также описаны атрофии мозолистого тела и мозжечка [23, 27].

Сообщающаяся гидроцефалия, вентрикуломегалия и расширение субарахноидальных пространств описаны при МПС I и II типов [22, 24, 25], несколько реже — при МПС III и VI типов [23]. Патогенез и влияние на заболевание вентрикуломегалии и расширения желудочков остаются неуточненными [28].

У пациентов с МПС выявляются расширения ликворных пространств задней черепной ямки [29]: при МПС II — 87%; МПС IIIA — 67%; МПС I — 54% случаев, реже при МПС VI — 33% и при МПС IV — 10% [24, 29]. Чаще всего расширения ликворных пространств задней черепной ямки диагностируются у пациентов с тяжелыми неврологическими проявлениями [29].

Неврологические отклонения у пациентов с МПС могут быть обусловлены также аномалиями со стороны костной системы — стенозом шейного отдела позвоночника с признаками компрессионной миелопатии или без нее. Чаще всего он встречается при МПС IV, VI и I типов [19, 24, 29]. Основной локализацией стеноза шейного отдела позвоночника является атлантоокципитальное сочленение (краниоцервикальный переход) [30]. Компрессия шейных сегментов спинного мозга приводит к тяжелым клиническим проявлениям, таким как нарушения чувствительности и парезы, расстройства тазовых функций, апноэ и дыхательная недостаточность [30]. Данные изменения в сочетании с особенностями строения верхних дыхательных путей могут приводить к высокой летальности при проведении интубации [29]. У пациентов с МПС часто встречаются утолщение губчатого слоя черепа, макроцефалия [29], описаны единичные случаи сирингомиелии, измененного сигнала в боковых канатиках шейных сегментов спинного мозга, а также гемиатрофии спинного мозга [31].

При МПС I описано большинство структурных изменений, характерных для МПС [32], помимо этого выявляются относительно невысокие частоты гидроцефалии (17,9%) и компрессии шейного отдела спинного мозга (20,9%) [32]. Количественное исследование показало значительные изменения объемов серого вещества коры и подкорковых ядер, белого вещества, мозолистого тела, желудочков и сосудистого сплетения при нейропатических формах МПС I по сравнению с данными МРТ здоровых детей [32]. Возрастные различия наблюдались как при тяжелых формах МПС I с поражением центральной нервной системы (ЦНС), так и при мягких фенотипах, но наиболее выраженными изменения были при нейронопатических формах (синдром Гурлер), особенно поражении серого вещества коры головного мозга [32].

При МПС II структурные изменения включают: изменения белого вещества головного мозга — 97% случаев, увеличение периваскулярных пространств — 89, увеличение субарахноидального пространства — 83, дилатация III желудочка — 100, аномалии турецкого седла — 80, краниальный гиперостоз — 19, увеличенная цистерна magna — 39–60, стеноз шейного отдела позвоночника — 43–46% [19, 32].

При МПС III происходит накопление гепарансульфата, что приводит к тяжелому поражению ЦНС [1, 2]. У пациентов с МПС типа IIIA отмечаются атрофия головного мозга, изменения в белом веществе и расширение ПВП [24]. При МПС IIIB описаны атрофия коры больших полушарий, увеличение желудочков, гиперостоз и атрофия мозолистого тела, вовлечение в патологический процесс базальных ганглиев, изменения мозжечка и расширение венозных синусов у одного пациента [23].

При МПС IVА наиболее часто выявляется стеноз шейного отдела позвоночника [33]. Однако в редких случаях при данном заболевании описаны изменение белого вещества и арахноидальные кисты [33].

При МПС VI наиболее часто диагностируются расширения ПВП, поражения белого вещества головного мозга [14], истончение коры мозжечка, стеноз шейного отдела позвоночника, вентрикуломегалия [34]. Стеноз шейного отдела позвоночника встречается у 75% пациентов с МПС VI [14, 34].

Следует отметить, что проведенные ранее исследования описывают характер изменений данных МРТ головного мозга малых групп пациентов, часть из них проведена в начале 2000-х годов, когда технические возможности метода были существенно ограничены.

В связи с редкостью данной группы заболеваний, развитием технологий, способствующих более точной визуализации изменений головного мозга и шейного отдела позвоночника, а также разработкой новых методов патогенетической терапии возникла необходимость более углубленного изучения структурных изменений головного мозга у пациентов с различными типами МПС, а также выявления нарушений, которые прогностически наиболее неблагоприятны и могут свидетельствовать о возможном тяжелом поражении ЦНС. Группа пациентов с МПС, которые были включены нами в исследование, — одна из самых больших в Российской Федерации и одна из значимых в мире, что дает возможность более углубленно изучить структурные изменения головного мозга и костных структур головы и шеи при различных типах МПС.

Цель исследования — оценка структурных изменений головного мозга и костных структур головы и шеи у пациентов с различными типами МПС.

Дизайн исследования

Всем пациентам с различными типами МПС, диагноз которым был установлен на основании данных клинической картины и лабораторного обследования, проводились оценка данных МРТ головного мозга и сопоставление полученных результатов с данными клинической картины.

Критерии соответствия

Диагноз МПС устанавливался на основании клинического осмотра, данных инструментальных и лабораторных исследований, энзимодиагностики — определения активности лизосомных ферментов в высушенных пятнах крови, количественного определения гликозаминогликанов в моче, результатов молекулярно-генетических исследований на базе ФКБНУ МГНЦ им. Н.П. Бочкова (патогенные варианты в генах IDS, ARSB, GALNS, IDUA, HGSNAT, SGSH, NAGLU).

Условия проведения

Исследование проводилось в НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ № 2 ФГБНУ РНЦХ им. Б.В. Петровского Минобрнауки России (директор — академик РАН К.В. Котенко). Молекулярно-генетическое подтверждение диагноза осуществлялось в ФГБНУ МГНЦ им. Н.И. Бочкова Минобрнауки России (директор — академик РАН С.И. Куцев).

Методы регистрации исходов

В качестве визуализации структурных изменений головного мозга применялась МРТ головного мозга на сканерах с напряженностью магнитного поля 1,5 и 3 Тесла производителя GE (GE Healthcare, Wisconsin, US) в стандартных импульсных последовательностях Т1-ВИ, T2-ВИ, FLAIR-изображения, а также: 1) Т1-взвешенные градиентные 3D-импульсные последовательности с толщиной среза до 1,2 мм (аксиальная плоскость сканирования, NEX = 1, время сканирования ~5 мин) для проведения корковой морфометрии; 2) диффузионно-тензорные изображения (ДТИ) или МРТ-трактография для визуализации проводящих путей и их оценки при различных состояниях (аксиальная плоскость сканирования, 32 диффузионных направления, b = 1000 с/мм²).

Сравнительную оценку структур головного мозга и костных образований головы и шеи проводили методом регистрации наличия патологических коррелятов при обзорной оценке МРТ-изображений. К данным изменениям были отнесены: дисплазия коры головного мозга, атрофия коры больших полушарий мозга, атрофия гиппокампа, атрофия зрительных нервов, выраженность и локализация очаговых изменений, гидроцефалия, размеры и степень увеличения желудочков, степень расширения ПВП Вирхова–Роберта, арахноидальные кисты, гипоплазия червя мозжечка, стеноз шейного отдела позвоночника, дисплазия клиновидной кости, гиперостоз костей черепа.

Формирование базы пациентов с различными типами МПС было поэтапно проведено с помощью стандартного программного обеспечения Microsoft Office Excel, Microsoft 2023.

Этическая экспертиза

Экспертиза была проведена этическим комитетом в рамках Ученого совета ФГБНУ «МГНЦ», протокол заседания № 9 от 28 ноября 2016 г., приказ № 64-ВД от 21 декабря 2016 г.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки. Статистический анализ был выполнен с использованием R, версия 4.1.3. Количественные показатели проверяли на соответствие нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка (при n < 50). Во всех случаях распределение отличалось от нормального. Описание количественных признаков выполнено с указанием медианы и интер-квартильного размаха Median (IQR). Сравнение количественных признаков независимых групп проводили при помощи критерия Манна–Уитни (в случае сравнения двух групп) или критерия Краскела–Уоллиса (три группы и более). Для сравнения категориальных признаков использовали критерий хи-квадрат Пирсона и точный критерий Фишера (при числе наблюдений в одной из ячеек таблицы 2×2 ≤ 5). False discovery rate (FDR) был рассчитан для корректировки множественной проверки гипотез, и на результаты FDR следует ориентироваться, выявляя значимые различия при сравнении более двух групп. Различия p < 0,05 учитывались как статистически значимые.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследование было включено 137 детей в возрасте от 11 мес до 17 лет. 81 пациент с различными типами МПС: МПС I — 15 человек, МПС II — 37, МПС IIIA — 10, МПС IIIB — 4, МПС IIIC — 2, МПС IVA — 6, VI — 7 человек. Группа контроля включала 56 детей без неврологических, психиатрических и тяжелых соматических заболеваний.

От родителей или законных представителей всех пациентов, а также от самих детей старше 15 лет получено письменное согласие на участие в исследовании, проведение различных обследований и обработку персональных данных.

Основные результаты исследования

Структурные изменения, выявленные у пациентов с различными типами МПС, представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Структурные изменения головного мозга и костных структур головы и шеи у пациентов с различными типами МПС

Структурные изменения	Тип МПС, %							p-value2	q-value3
	I (N = 15)1	II (N = 37)1	IIIA (N = 10)1	IIIB (N = 4)1	IIIC (N = 2)1	IVA (N = 6)1	VI (N = 7)1
Атрофия коры больших полушарий	20	43	90	75	0	0	43	< 0,001	0,003
Атрофия гиппокампа	33	27	60	50	0	0	29	0,201	0,369
Атрофия зрительного нерва	0	14	20	0	0	0	0	0,547	0,684
Очаговые изменения	73	86	90	75	100	17	57	0,006	0,015
Гидроцефалия	13	5,4	0	0	0	0	14	0.699	0,806
Расширение желудочков	47	51	80	75	50	0	43	0,053	0,196
Асимметрия желудочков	13	19	40	25	0	0	0	0,366	0,504
Расширение периваскулярных пространств	60	91,9	40	75	50	17	71	<0,001	0,003
Арахноидальная киста	20	0	0	0	0	0	29	0,023	0,044
Гипоплазия червя мозжечка	6,7	11	10	0	0	0	0	> 0,999	> 0,999
Аномалии задней черепной ямки	6,7	27	0	0	0	33	14	0,306	0,438
Стеноз шейного отдела позвоночника	73	68	10	50	50	100	86	0,002	0,006
Дисплазия клиновидной кости	40	35	20	25	0	17	29	0,902	0,992
Гиперостоз костей черепа	6,7	14	50	50	0	0	0	0,031	0,056

¹ n / N (%).

² Fisher’s Exact Test.

³ False discovery rate correction for multiple testing.

 

Сравнительная характеристика структурных изменений головного мозга у пациентов с различными типами МПС приведена на рис. 1.

 

Рис. 1. Сравнительная характеристика структурных изменений головного мозга и костных структур головы и шеи у пациентов с различными типами мукополисахаридоза

 

Наиболее частыми патологическими структурными изменениями практически при всех типах МПС являются очаговые изменения головного мозга. У большинства пациентов с МПС I, II, IIIA, IIIB и VI типов структурные изменения были сходны и представлены: расширением желудочков и стенозом шейного отдела позвоночника — у 45—80%; расширением периваскулярных пространств — у 40–92%; атрофиями больших полушарий или гиппокампа — у 20—60% пациентов. При МПС IVА типа отмечаются другая структура изменений: на фоне частых стенозов шейного отдела позвоночника очаговые изменения и расширение периваскулярных пространств выявлены лишь в единичных случаях.

Очаговые изменения представляют собой разнокалиберные участки гиперинтенсивного сигнала на Т2- и FLAIR-взвешенных изображениях и гипоинтенсивного сигнала на Т1-ВИ. Данные изменения диагностированы у 62 (77%) из 81 пациента с МПС различных типов. Во всех случаях очаговые изменения были локализованы в больших полушариях мозга (рис. 2).

 

Рис. 2. Очаговые изменения белого вещества и расширение периваскулярных пространств. На аксиальных изображениях в режиме Т2-ВИ (А) и FLAIR (Б) и сагиттальных изображениях в режиме Т2-ВИ (В, Г) — поражение белого вещества больших полушарий в виде зон гиперинтенсивного сигнала (синие стрелки), расширение периваскулярных пространств (короткие зеленые стрелки) в пери- и интракаллезных отделах, в перивентрикулярном белом веществе

 

Очаговые изменения в большинстве случаев были локализованы перивентрикулярно (96,7%), глубинно в белом веществе и субкортикально — в 34,5%. Кортикальный уровень выявлялся крайне редко — лишь в 2 случаях из 62. Вовлечение в процесс глубинных и/или подкорковых зон белого вещества свидетельствует о расширении патологического процесса, лежащего в основе очаговых изменений. Наиболее часто субкортикальный уровень вовлекается в очаговые изменения у пациентов с МПС II. Очаговые изменения у детей с МПС IIIA отмечались в 90% случаев, более часто, чем при других типах МПС. Однако субкортикальный уровень поражения при МПС IIIA выявлялся реже — в 11% случаев, чем при МПС II и I типов (47 и 30% соответственно). Расширение периваскулярных пространств Вирхова–Робина (см. рис. 2) отмечалось у 70% детей с МПС (табл. 2). Наиболее часто данные изменения встречались у пациентов с МПС II (91,9%), реже — с МПС VI (71%) и I (60%) типов и с МПС IIIA (40%) и МПС IV (17%) типов (p < 0,001). При МПС II типа преобладают умеренные и высоковыраженные расширения, при МПС I типа — минимально выраженные (p < 0,001) (рис. 3).

 

Таблица 2. Выраженность расширения периваскулярных пространств при мукополисахаридозах

Выраженность расширения периваскулярных пространств	Тип мукополисахаридоза, число пациентов (% от общего числа в группе)
	I (N = 9)1	II2 (N = 34)1	IIIA (N = 4)1	IIIВ (N = 3)	VI (N = 5)
Минимальная	7/9 (77,8)	5/34 (14,8)	2/4 (50)	1/3 (33,3)	3/5 (60)
Умеренная и высокая	2/9 (22,2)	29/34 (85,2)	2/4 (50)	2/3 (66,7)	2/5 (40)
Всего	100	100	100	100	100

¹ p-values: I vs. II — < 0,001; IIIA vs. II — 0,147.

² Fisher’s exact test.

 

Рис. 3. Расширение пространств Вирхова–Роберта у пациента с МПС II (высокая степень), также представлены очаговые изменения — перивентрикулярно, глубинно, субкортикально, стеноз шейного отдела позвоночника, расширение желудочков. А — сагиттальная проекция, В — аксиальная проекция.

 

Расширение желудочков отмечалось в 51% случаев. Наиболее часто данные изменения были выявлены при МПС IIIA типа (80%) и при МПС IIIВ (75%), МПС II (51%), МПС I (47%), МПС VI (43%) и отсутствовали при МПС IV типа (p < 0,05), при этом асимметрия желудочков отмечалась в 50% случаев у пациентов с МПС IIIА, в 36,8% — с МПС II типа, в 14,3% — с МПС I типа.

Атрофии больших полушарий отмечались у 42% детей с различными типами МПС: МПС IIIA типа — 90% случаев, МПС IIIВ — 75%, МПС II — 43%, МПС VI — 43%, МПС I — 20% и отсутствовали при МПС IVА типа (p < 0,001). При атрофии больших полушарий расширение желудочков диагностировано в большинстве случаев — 79,4%. Известно, что атрофии больших полушарий и расширение желудочков могут быть взаимосвязанными процессами, когда расширение желудочков происходит вторично за счет отсутствия роста мозговой ткани.

Атрофии гиппокампа отмечались у 31% пациентов, за исключением одного случая их локализация была двусторонней. При этом атрофия гиппокампа не всегда сочеталась с атрофией больших полушарий, в 28% она развивалась изолированно. Часто атрофия гиппокампа выявлялась в сочетании с атрофией больших полушарий: расширение желудочков отмечалось в 24 случаях из 25 атрофий гиппокампа (т.е. в 96% случаев против 79% при атрофиях больших полушарий). Атрофии гиппокампа чаще отмечались при МПС IIIA и IIIВ типов (60 и 40% соответственно) и реже — при МПС I, VI, II типов (33; 29; 27% соответственно), отсутствуя при МПС IVА типа.

Таким образом, атрофии гиппокампа, больших полушарий и расширение желудочков представляют связанные между собой процессы и одинаково представлены среди различных типов МПС, преобладая при МПС IIIA и IIIВ типов. Часто атрофии гиппокампа сочетаются с расширением желудочков и могут развиваться без сопутствующей атрофии больших полушарий.

Расширение ликворных пространств задней черепной ямки отмечалось у 17,3% детей с МПС (у 33% детей — с МПС IVА типа; 27% детей — с МПС II типа; 14% детей — с МПС VI типа; всего — у 6,7% детей с МПС I типа) и не регистрировалась при МПС III типа. Результаты схожи с представленной ниже структурой стенозов шейного отдела позвоночника, поэтому можно предположить, что расширение ликворных пространств задней черепной ямки связано с костными изменениями.

Атрофии зрительных нервов отмечались у 8,6% пациентов с различными типами МПС, из них: МПС IIIA — в 20% случаев, МПС II — в 14%. Большинство случаев атрофии зрительных нервов сочеталось с атрофией больших полушарий (71,4%) и дисплазией клиновидной кости (57,1%), которая располагается в хиазмо-селлярной области рядом со зрительными нервами.

Гидроцефалии представляют собой выраженное расширение желудочковой системы и/или наружных ликворных пространств. У пациентов с МПС, включенных в исследование, гидроцефалия встречалась достаточно редко — у 6,2% пациентов. Гипоплазия червя мозжечка отмечалась также достаточно редко — в 7,4% случаев.

Арахноидальные кисты выявлены в 6,2% случаев, причем наиболее часто при МПС VI — 29% и МПС II — 20% (p < 0,05). Во всех случаях арахноидальные кисты сочетались с расширением желудочков. В 4,9% случаев отмечалась дисплазия участков коры головного мозга. У части пациентов отмечались субдуральные гематомы (МПС IIIA), субдуральные гигромы (МПС I), аномалия Киари I с сирингомиелией у пациента с МПС II и подозрение на синдром Моя-Моя у пациентки с синдромом Шейе.

Выраженный стеноз шейного отдела позвоночника диагностирован у 64% детей с МПС (МПС IVА типа — 100%; МПС VI типа — 86%; МПС I — 73%; МПС II — 68%). Наиболее редко стеноз шейного отдела позвоночника наблюдался у пациентов с МПС IIIA — в 10% случаев (р < 0,001). Дисплазия клиновидной кости регистрировалась у 69% детей, существенных различий при различных типах МПС не наблюдалось. Гиперостоз костей черепа выявлялся у 16% детей с МПС, наиболее часто — при МПС IIIA типа (50%, p < 0,05).

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Для пациентов с МПС I, II, III и VI типов характерны следующие структурные изменения головного мозга: со стороны белого вещества — перивентрикулярное поражение белого вещества (70%), расширение периваскулярных пространств, атрофии больших полушарий (42%), гиппокампа (31%), вентрикуломегалия (6,2%); стенозы шейного отдела позвоночника (64%), гидроцефалия, расширения ликворных пространств задней черепной ямки, арахноидальные кисты. Данные изменения на МРТ головного мозга встречаются у пациентов с МПС с различной частотой, что и обусловливает различный спектр неврологических проявлений для каждого типа МПС.

Обсуждение основного результата исследования

Результаты исследования показывают, что при МПС I, II, IIIA, IIIB, IIIС и VI типов отмечаются изменения структур головного мозга при меньшей частоте костных изменений, выявляемых с помощью МРТ головного мозга. При МПС IVА типа у всех пациентов отмечаются костные изменения, приводящие к стенозу шейного отдела позвоночника, а изменение структур головного мозга отмечается редко, что согласуется с литературными данными [24, 29].

Наиболее часто (81%) у пациентов с МПС, за исключением МПС IVА типа, встречались очаговые изменения белого вещества головного мозга. Предполагается, что эти изменения возникают вследствие глиоза и демиелинизации при отложении фрагментов гликозаминогликанов в белом веществе головного мозга [26, 28, 30]. Анализ полученных нами данных показывает, что во всех случаях (96,7%) очаговые изменения охватывают перивентрикулярную область и лишь в 34,5% случаев выходят за ее пределы, вовлекая глубинный и субкортикальный уровни белого вещества. К другим распространенным структурным изменениям головного мозга при МПС относятся: расширения периваскулярных пространств, атрофии больших полушарий, атрофии гиппокампа и вентрикуломегалии.

Расширение периваскулярных пространств в целом встречается у 70% детей с МПС, очень часто у детей с МПС II (91%), часто — при МПС VI и I типов (71 и 60% соответственно), более редко — при МПС IIIA (40%) и редко при МПС IVА типа (17%). Причем расширение периваскулярных пространств при МПС II является не только более частым, но и более выраженным. Известно, что в мезенхимальной сосудистой ткани и мозговых оболочках откладывается преимущественно дерматансульфат [2]. Это хорошо объясняет невысокую частоту расширений периваскулярных пространств при МПС III, для которого характерно более тяжелое, прогрессирующее поражение ЦНС.

Расширение желудочков отмечалось примерно у половины больных МПС. Вентрикуломегалия существенно чаще встречалась при МПС IIIA (80%) и МПС IIIВ (75%), в половине случаев — при МПС II (51%), I (47%), VI (43%) и отсутствовала при МПС IVА типа. Атрофия больших полушарий отмечались чуть реже — в 42% случаев, атрофии гиппокампа — в 31%, распределение данных изменений у пациентов с различными типами МПС было сходным с вентрикуломегалиями, что свидетельствует о взаимосвязи указанных процессов и вторичности вентрикуломегалии по отношению к атрофии. Двусторонняя атрофия гиппокампа связана с расширением желудочков и может развиваться без сопутствующей атрофии больших полушарий. Данный факт требует дальнейшего изучения в связи с более выраженной корреляцией атрофии гиппокампа с тяжелой клинической симптоматикой, а также возможностью выявления механизмов формирования атрофий гиппокампа. В перспективе двустороннюю атрофию гиппокампа можно рассматривать в качестве достоверного нейровизуализационного маркера клинической тяжести течения заболевания.

Впервые при МПС I и МПС VI была показана высокая частота арахноидальных кист височных долей — 20 и 29% соответственно, что значительно превышает их распространенность в популяции (0,75%) [35], при других типах МПС данных изменений не выявлено. Арахноидальные кисты во всех случаях сочетались с вентрикуломегалией и диагностированы соответственно в 47 и 43% случаев. Вероятно, причиной возникновения арахноидальных кист являются не атрофические процессы височной доли, а повышенное давление ликвора. Данное предположение подтверждается результатами проведенного нами исследования: в 80% случаев наличие арахноидальных кист сочеталось с выраженными стенозами шейного отдела позвоночника, которые также считаются одной из причин нарушения ликвородинамики и вентрикуломегалии. В этом контексте следует отметить более высокую частоту стенозов шейного отдела позвоночника и арахноидальных кист при МПС I и МПС VI в сравнении с МПС II.

Выраженный стеноз шейного отдела позвоночника отмечался у 64% детей с МПС. Частота стенозов шейного отдела позвоночника также прямо коррелирует с отложением дерматансульфата при различных типах: при МПС VI типа — 86%, при МПС I — 73%, при МПС II — 68%, а при МПС IIIA типа — 10%. Гидроцефалии, равно как и вентрикуломегалии, примерно в 2 раза чаще диагностировались при стенозах шейного отдела позвоночника как изолированно, так и в структуре аномалий основания черепа и являются значимыми причинами возникновения вентрикуломегалии и гидроцефалии, а также арахноидальных кист.

Отличительной особенностью МПС II типа являются расширения периваскулярных пространств (91,2%), которые в сочетании с очаговыми нарушениями (86%) превалируют при данном типе. Стенозы шейного отдела позвоночника при МПС II диагностированы в 68%, вентрикуломегалия — в 51%, атрофия больших полушарий — в 43%, а атрофии гиппокампа и расширения ликворных пространств задней черепной ямки — в 27% случаев. Наша выборка МПС II (n = 37) практически идентична по размеру наиболее крупной ранее описанной в литературе выборке пациентов с МПС II (n = 36), в которой проводился анализ структурных изменений по результатам МРТ головного мозга [22]. При сравнении полученные данные расширения периваскулярных пространств и очаговые изменения белого вещества в проведенном нами исследовании согласуются с литературными данными, в то время как стенозы шейного отдела позвоночника в нашем исследовании выявляются чаще (68 против 43%), а расширения ликворных пространств задней черепной ямки — чуть реже (27 против 39%). Данные МРТ головного мозга, полученные у пациентов с МПС IIIА, также согласуются с ранее описанными литературными данными: атрофия больших полушарий (90%), особенно в сочетании с очаговыми изменениями белого вещества, атрофия гиппокампа (60%), вентрикуломегалия (80%) и минимальная частота стенозов шейного отдела позвоночника. Основной спектр изменений при МПС IIIB сходен с МПС IIIА, однако имеется тенденция к большому количеству очагов минимальных и максимальных размеров по данным полуколичественного анализа при МПС IIIB. Кроме того, при МПС IIIВ чаще отмечаются расширения периваскулярных пространств (75 против 40%) и стенозы шейного отдела позвоночника (50 против 10%). Однако оценка затруднена в связи с малым количеством пациентов. У пациентов данных групп не выявлены атрофии больших полушарий и гиппокампа.

Отдельной оценке подлежит группа пациентов с МПС IVА, при котором происходит накопление кератансульфата, в связи с чем у больных превалируют костные изменения, а поражение ЦНС встречается редко. У большинства пациентов отмечался стеноз шейного отдела позвоночника, клинически дети имели различные костные аномалии, контрактуры крупных суставов.

Ограничения исследования

Редкость различных типов МПС обусловливает достаточно небольшие выборки пациентов, которые представлены в современных исследованиях, однако начатую работу следует продолжать, поскольку данные исследования перспективны для изучения патогенеза поражения ЦНС у пациентов с различными типами МПС и создания новых методов патогенетической терапии.

Заключение

Для МПС I, II, III и VI типов наиболее характерными структурными изменениями на МРТ головного мозга являются поражения белого вещества, преимущественно перивентрикулярно — расширения периваскулярных пространств (70%), атрофии больших полушарий (42%), гиппокампа (31%), вентрикуломегалия (6,2%), гидроцефалия, расширения ликворных пространств задней черепной ямки, арахноидальные кисты. Расширение периваскулярных пространств Вирхова–Робина выявлено у 70% детей с МПС. Наиболее часто данные изменения встречались у пациентов с МПС II (91,9%), МПС VI (71%), МПС I (60%), реже — при МПС IIIA (40%) и редко — при МПС IV типа (17%). Со стороны костной системы у пациентов наиболее часто отмечались стеноз шейного отдела позвоночника (64%), дисплазия клиновидной кости, гиперостоз костей черепа. В результате проведенной работы выявлено, что расширение зон поражения белого вещества, прогрессирование атрофий больших полушарий, вентрикуломегалии, возникновение атрофий гиппокампа свидетельствуют о прогрессировании нейродегенеративных процессов у пациентов с различными типами МПС и являются важными прогностическими факторами развития тяжелого нейропатического фенотипа заболевания, а также позволяют оптимизировать тактику ведения и терапии пациентов с различными типами МПС.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Финансирование работы осуществлено за счет бюджетных средств организаций по месту работы авторов.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. А.И. Рыкунова — непосредственное участие в проведении исследования, написании текста рукописи; Н.Д. Вашакмадзе — организация и проведение исследования, поисково-аналитическая работа, редактирование окончательного варианта статьи для публикации; Н.В. Журкова — участие в проведении исследования, поисково-аналитическая работа, участие в написании текста рукописи; Г.А. Каркашадзе — участие в проведении исследования, поисково-аналитическая работа, участие в написании текста рукописи; Е.Ю. Захарова — участие в проведении исследования, поисково-аналитическая работа; А.И. Фирумянц — участие в проведении исследования; Л.С. Намазова-Баранова — планирование и организация проведения исследования, редактирование и утверждение окончательного варианта статьи для публикации. Все авторы статьи внесли существенный вклад в организацию и проведение исследования, прочли и одобрили окончательную версию рукописи перед публикацией.

Об авторах

Анастасия Ивановна Рыкунова

Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского

Email: anarykunova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2458-4891
SPIN-код: 7873-9284

младший научный сотрудник

Россия, Москва

Нато Джумберовна Вашакмадзе

Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Email: nato-nato@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8320-2027
SPIN-код: 2906-9190

д.м.н.

Россия, Москва; Москва

Наталия Вячеславовна Журкова

Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского; Медико-генетический научный центр им. Н.П. Бочкова

Email: n1972z@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6614-6115
SPIN-код: 4768-6310

к.м.н.

Россия, Москва; Москва

Георгий Арчилович Каркашадзе

Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского

Email: karkga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8540-3858
SPIN-код: 6248-0970

к.м.н.

Россия, Москва

Екатерина Юрьевна Захарова

Медико-генетический научный центр им. Н.П. Бочкова

Email: doctor.zakharova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5020-1180
SPIN-код: 7296-6097

д.м.н.

Россия, Москва

Алексей Игоревич Фирумянц

Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского; Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей

Email: alexfirum@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5282-6504
Россия, Москва; Москва

Андрей Николаевич Сурков

Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Автор, ответственный за переписку.
Email: surkov@gastrockb.ru
ORCID iD: 0000-0002-3697-4283
SPIN-код: 4363-0200

д.м.н.

Россия, Москва; Москва

Список литературы

Дополнительные файлы