Оценка активности липопероксидных реакций у мужчин среднего возраста с хроническим гастритом на фоне инфицирования H. pylori

Полный текст

Обоснование

Хронический гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori-инфекцией, является одним из самых распространенных заболеваний населения Земли [1−5]. Н. pylori ― основной патогенетический фактор развития хронического гастрита, причем выраженность заболевания зависит от вирулентности штаммов данной бактерии [3]. Наличие инфекции H. pylori может способствовать формированию серьезных изменений слизистой оболочки желудка дистрофического, а также атрофического характера, что в конечном итоге инициирует развитие рака желудка [6]. В соответствии с классификацией Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, IARC), H. pylori-инфекция относится к канцерогенам I класса. Существенно влияют на степень выраженности структурных изменений слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите, ассоциированном с H. pylori-инфекцией, такие факторы, как генетическая предрасположенность и индивидуальная реакция организма в ответ на инфицирование [7]. Выяснено, что активация иммунного ответа на внедрение Н. рylori носит вялотекущий, длительный характер и зачастую не заканчивается полноценной элиминацией возбудителя, что способствует развитию хронического воспаления [8]. Согласно последним данным, ведущая роль принадлежит нарушениям антигенспецифического реагирования лимфоцитов, обусловленным в большей мере дисрегуляцией продукции цитокинов [9−11]. Имеются данные, что при заболеваниях, ассоциированных с Н. pylori, иммунные нарушения вызывают развитие окислительного стресса, который способствует усилению иммунной недостаточности [12]. Ряд иммунологических нарушений активирует провоспалительные интерлейкины, а рост активных форм кислорода стимулирует выработку интерлейкина 8, который способствует усугублению иммунных расстройств в слизистой оболочке желудка больных [13].

В последнее время значительный интерес представляют исследования относительно изучения окислительного стресса и активности антиоксидантной защиты при различных формах хронических гастритов, имеющих ассоциацию с Н. pylori [14]. Также крайне актуальным является изучение действия ряда препаратов с антиоксидантными свойствами в лечении данного рода заболеваний: в частности, продемонстрирована эффективность связывания активных форм кислорода ионами висмута и их способность существенно снижать выраженность повреждений ДНК в клетках эпителия слизистой оболочки желудка [15, 16]. Установлено также, что такие показатели, как частота и выраженность изменений слизистой оболочки желудка на фoне гастрита, увеличиваются с возрастом больного и зависят от места и условий проживания человека, что определенно связано с инфицированностью H. рylori [17, 18]. Особенно исследование актуально для мужчин среднего возраста, которые входят в группу риска согласно каскаду Корреа (Correa) [6].

Цель работы ― провести анализ активности процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у мужчин с хроническим гастритом и хроническим атрофическим гастритом в сочетании и без наличия H. рylori.

Методы

Дизайн исследования

Наблюдательное одномоментное нерандoмизи-рованное контролируемое многoцентровое выбoрочное исследование.

Критерии соответствия

Критериями включения во все группы явились мужской пол, средний возраст (от 45 до 59 лет), информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями исключения из всех групп явились наличие ВИЧ-инфекции, гепатита, туберкулеза, язвенной болезни желудка, острых и хронических заболеваний в фазе обострения, употребление антибактериальных и нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикостероидов; отказ от участия в научном исследовании.

Условия проведения

Центры, принявшие участие в исследовании: ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» (Иркутск); ФИЦ КНЦ СО РАН «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера» (Красноярск); ФГБОУ ВО «Иркутский государственный университет» (Иркутск); МГУ им. М.В. Ломоносова (Москва). Клиническое обследование мужчин всех исследуемых групп осуществлялось в гастроэнтерологическом отделении ФИЦ КНЦ СО РАН «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера» (Красноярск). Включение пациентов в исследование, взятие биологического материала проводилось при поступлении больных в стационар до начала терапии. Контрольная группа была сформирована из мужчин, проходящих плановую диспансеризацию.

Продолжительность исследования

Исследование проводилось в течение 2013−2015 гг.

Описание медицинского вмешательства

Анализ крoви у всех участникoв исследoвания прoизвoдили утрoм натoщак из лoктевoй вены в oбъеме 10 мл oднoкратнo.

Исходы исследования

Основной исход исследования

Оценка изменений состояния системы липопероксидации [концентрации первичных (диеновые конъюгаты) и конечных (малоновый диальдегид) продуктов перекисного окисления липидов] и антиоксидантной защиты (активность супероксиддисмутазы, каталазы, глутатион-S-трансферазы, глутатионпероксидазы, церулоплазмина).

Анализ в подгруппах

Всего для достижения цели исследования были сформированы 4 клинические группы и группа сравнения.

Критерии включения в контрольную группу (группа № 1): отсутствие гастроэнтерологических жалоб и гастроэнтерологического анамнеза, изменений слизистой оболочки желудка; отсутствие H. pylori, уровень пепсиногена-1 >50 мкг/л и соотношение пепсиноген-1/пепсиноген-2 >3.

Критерии включения в группу пациентов с хроническим гастритом (группа № 2): наличие диагноза «Хронический гастрит» (установлен на основании клинико-эпидемиологических данных, нормального содержания пепсиногенов в сыворотке крови и воспалительных изменений слизистой оболочки желудка в области большой и малой кривизны тела желудка на основании фиброэзофагогастродуоденоскопии; отсутствие H. pylori).

Критерии включения в группу пациентов с хроническим гастритом с Н. pylori-инфекцией (группа № 3): наличие у пациентов H. pylori, а также критериев включения, специфичных для группы № 2.

Критерии включения в группу пациентов с хроническим атрофическим гастритом (группа № 4): наличие диагноза «Хронический гастрит» (дополнительно к критериям включения, специфичным для группы с хроническим гастритом, выявлялись атрофические изменения слизистой оболочки большой и малой кривизны тела желудка с использованием модифицированной Сиднейской классификации на основании фиброэзофагогастродуоденоскопии). Диагноз выраженного атрофического гастрита слизистой оболочки желудка ставили при значениях пепсиногена-1 <25 мкг/л и показателе отношения пепсиноген-1/пепсиноген-2 <3, морфологических признаках атрофических изменений слизистой оболочки желудка, полученных в результате прицельной биопсии, а также отсутствие H. pylori. В случае если значения пепсиногена-1 составляли от 25 до 50 мкг/л и при отношении пепсиноген-1/пепсиноген-2 >3, а также при наличии морфологических признаков атрофии слизистой оболочки желудка, заболевание оценивали как легкой и средней степени атрофии тела желудка.

Критериями включения в группу пациентов с хроническим атрофическим гастритом с Н. pylori-инфекцией (группа № 5) явились помимо критериев включения, специфичных для группы № 4, также наличие у пациентов H. pylori.

Диагнозы хронического гастрита и хронического атрофического гастрита выставлялись врачом-гастроэнтерологом при обследовании на основании фиброэзофагогастродуоденоскопии, клинико-эпидемиологических данных и результатов гистологического исследования на основе модифицированной Сиднейской классификации. С помощью фиброэзофагогастродуоденоскопии были получены пять биоптатов от каждого пациента: у 2 ― из антрального отдела по большой и малой кривизне на расстоянии 2–3 см от привратника, у 2 ― из тела желудка по большой и малой кривизне на расстоянии 8 см от кардии, у 1 ― из угла желудка. Диагноз верифицировался как хронический (неатрофический) гастрит, при наличии гистологических изменений в трех и более биоптатах. Проводили оценку секреторной функции желудка методом pH-метрии (системы «Гастроскан»). Дополнительно всем пациентам, входившим в исследование, проводили измерение содержания пепсиногенов в сыворотке крови иммуноферментным методом. Также диагноз выраженного атрофического гастрита антрального отдела подтверждался уровнем пепсиногена-1 менее 25 мкг/л и отношением пепсиноген-1/пепсиноген-2 менее 3 на фоне атрофических изменений слизистой оболочки желудка, подтвержденных прицельной биопсией. В случае с атрофическим хроническим гастритом, не ассоциированным с H. pylori, исключалась аутоиммунная природа хронического гастрита (проводилось исследование на антитела к париетальным клеткам желудка). С помощью иммуноферментного метода во всех исследуемых группах определяли титр специфических антител к антигену СagА. При определении H. pylori в качестве положительного результата считали титры антител ≥30 EIU, в качестве отрицательного ― <30 EIU. Таким образом, были сформированы группы с/без H. pylori-инфекции.

Методы регистрации исходов

Для оценки состояния системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты определяли содержание диеновых конъюгатов (ДК), малонового диальдегида (МДА), а также уровни супероксиддисмутазы, каталазы (CAT), глутатион-S-трансферазы (GST), глутатионпероксидазы (GPO), церулоплазмина (CP) [19]. Для более информативного анализа интенсивности реакций окислительного стресса производили расчет интегрального показателя ― коэффициента окислительного стресса (КОС), который отражает соотношение показателей системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты пациента к среднегрупповым значениям показателей контрольной группы [20]. В норме КОС стремится к условной 1, при его увеличении свыше 1 диагностируют развитие окислительного стресса [21].

Этическая экспертиза

Обязательной процедурой включения мужчин в одну из групп являлось получение информированного согласия на участие в исследовании. Исследование одобрено Этическим комитетом ФИЦ КНЦ СО РАН «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера» (протокол № 11 от 11.11.2013).

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки

Размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакетов прикладных программ Statistica for Windows 8.0 и Microsoft Excel, 2007. Определение близости к нормальному закону распределения количественных признаков осуществляли с помощью визуально-графического метода и критериев согласия Колмогорова−Смирнова с поправкой Лиллиефорса. На основании проведенного анализа выборка была охарактеризована как неправильно распределенная, вследствие чего для описания статистических различий между группами был использован критерий Манна−Уитни. При представлении количественных биохимических данных приводили следующие характеристики: медиану (Мe), 25% (С₂₅) и 75% (С₇₅) квартили. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равным <0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования

Обследовано 173 мужчины среднего возраста (от 45 до 59 лет) с хроническими гастритами, которые были разделены на 4 группы: 1-я ― пациенты с хроническим гастритом без H. pylori (ХГ; n=58, средний возраст 46,3±1,9 года), 2-я ― пациенты с хроническим гастритом в сочетании с H. pylori (ХГ с H. pylori; n=61, средний возраст 50,4±3,9 года), 3-я ― пациенты с хроническим атрофическим гастритом без H. pylori (ХАГ; n=28, средний возраст 51,2±4,9 года), 4-я ― пациенты с хроническим атрофическим гастритом в сочетании с H. pylori (ХГ с H. pylori; n=26, средний возраст 49,1±4,4 года). В качестве контроля использовали данные практически здоровых мужчин (n=63, средний возраст 48,7±3,9 года). Во всех группах больных и контрольной группе проводили оценку интенсивности процессов липопероксидации-антиоксидантной защиты с помощью спектрофотометрических методов исследования.

Основные результаты исследования

Показатели про- и антиоксидантного статуса в исследуемых группах представлены в табл. Как показано в табл., значения первичных (ДК) и конечных (МДА) продуктов перекисного окисления липидов статистически значимо возрастали относительно контрольных значений в группах ХГ с носительством H. pylori (p₁₋₃=0,04 и p₁₋₃=0,02), ХАГ (p₁₋₄=0,03 и p₁₋₄=0,001), ХАГ с H. pylori (p₁₋₅=0,03 и p₁₋₅=0,001). Значимые различия в отношении данных показателей в группах ХГ с H. pylori, ХАГ, ХАГ с H. pylori были зафиксированы также и в сравнении с группой ХГ (ДК: p₂₋₃=0,047; p₂₋₄=0,03; p₂₋₅=0,03; МДА: p₂₋₃=0,02; p₂₋₄=0,01; p₂₋₅=0,01).

 

Таблица. Показатели прооксидантной и антиоксидантной системы в плазме у больных хроническим гастритом (ХГ) и хроническим атрофическим гастритом (ХАГ) без и в сочетании с H. pylori-инфекцией относительно контрольной группы

Показатели	Контрольная группа (1) n=63		ХГ (2) n=58		ХГ с H. pylori (3) n=61		ХАГ (4) n=28		ХАГ с H. pylori (5) n=26
	Ме	С25−С75	Ме	С25−С75	Ме	С25−С75	Ме	С25−С75	Ме	С25−С75
ДК, мкмоль/л	1,15	0,88−1,38	1,21	1,88−2,3	2,4	1,24−2,1	2,6	1,5−2,41	2,7	1,5−2,41
					p1−3=0,04; p2−3=0,047		p1−4=0,03; p1−4=0,03		p1−5=0,03; p1−5=0,03
МДА, мкмоль/ 1 г белка	1,6	0,96−2,24	1,7	0,92−2,24	2,1	1,42−2,8	2,24	1,48−3,08	2,32	1,9−3,5
					p1−3=0,02; p2−3=0,02		p1−4=0,001; p2−4=0,01		p1−5=0,001; p2−5=0,01
SOD, ед/мин/ 1 г белка	204,41	151,05−250,3	209,4	133,5−232,2	187,6	141,6−223,3	179,5	161−219,8	177,5	164−220,4
					p1−3=0,006; p2−3=0,004		p1−4=0,004; p1−4=0,003		p1−5=0,001; p1−5=0,005
CAT, мкмоль/с/ 1 г белка	0,27	0,16−0,39	0,2	0,11−0,3	0,18	0,12−0,29	0,16	0,1−0,31	0,13	0,1−0,23
							p1−4=0,03; p2−4=0,03		p1−5=0,03; p2−5=0,03
GST, ммоль/мин / 1 г белка	41,3	37,7−42,64	40,1	27,7−42,4	28,2	24,9−51,7	24,6	13,5−45,5	22,6	12,5−50,1
					p1−3=0,01; p2−3=0,01		p1−4<0,001; p2−4<0,001		p1−5<0,001; p2−5<0,001
GPO, мкмоль/мин /1 г белка	105,9	81,19−162,38	107,5	81,19−162,3	95,02	68,9−102,1	87,5	70,1−104,05	84,5	62,1−100,5
					p1−3=0,041		p1−4=0,034		p1−5=0,029
CP, мг/л	192,5	157,5−227,5	193,5	157,5−217,3	167,2	132,0−186,3	159,6	123,7−189,8	157,6	113,7−190,8

Примечание: ДК ― диеновые конъюгаты; МДА ― малоновый диальдегид; SOD (superoxsiddismutaza) ― супероксиддисмутаза; CAT (catalase) ― каталаза; GST (glutathione S-transferases) ― глутатион-S-трансфераза; GPO (glutathione peroxidase) ― глутатионпероксидаза; CP (ceruloplasmin) ―церулоплазмин.

 

При исследовании ферментативного звена системы антиоксидантной защиты мы получили данные о снижении концентрации супероксиддисмутазы в плазме у больных ХГ с H. pylori, ХАГ и ХАГ с H. pylori относительно контрольной группы (p₁₋₃=0,02; p₁₋₄=0,001; p₁₋₅=0,001) и группы ХГ (p₂₋₃=0,02; p₂₋₄=0,01; p₂₋₅=0,01). Также происходило уменьшение концентрации каталазы в плазме у больных ХАГ (p₁₋₄=0,03) и ХАГ с H. pylori (p₁₋₅=0,03) относительно контрольной группы и группы больных ХГ (p₂₋₄=0,03 и p₂₋₅=0,03 соответственно). Концентрация глутатион-S-трансферазы в плазме крови у больных ХГ с H. pylori, ХАГ и ХАГ с H. pylori снижалась по сравнению с контрольной группой (p₁₋₃=0,01; p₁₋₄<0,001; p₁₋₅<0,001) и группой больных ХГ (p₂₋₃=0,01; p₂₋₄<0,001; p₂₋₅<0,001). Концентрация глутатионпероксидазы в плазме уменьшалась в группах больных ХГ с H. pylori, ХАГ и ХАГ с H. pylori относительно контрольной группы (p₁₋₃=0,041; p₁₋₄=0,034; p₁₋₅=0,029).

Оценка степени выраженности прооксидантных реакций c помощью коэффициента окислительного стресса у больных всех групп показала следующие результаты: КОС (ХГ с H. рylori) 8,75 (p₁₋₃<0,001), КОС (ХАГ) 15,5 (p₁₋₄<0,001) и КОС (ХАГ с H. рylori) 22,4 (p₁₋₅<0,001) (рис.).

 

Рис. Значения коэффициента окислительного стресса в группах пациентов с хроническим и хроническим атрофическим гастритами без и в сочетании с H. pylori-инфекцией

Примечание. * ― статистически значимые различия с контрольной группой. ХГ ― хронический гастрит, ХАГ ― хронический атрофический гастрит.

 

Нежелательные явления

Случаи нежелательных явлений отсутствовали.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Проведенное исследование показало наличие статистически значимых изменений в группах мужчин среднего возраста с различными формами гастритов. У всех обследованных больных выявлено усиление реакций перекисного окисления липидов с развитием антиоксидантной недостаточности.

Обсуждение основного результата исследования

Хронический гастрит ― полиэтиологическое заболевание, развитие которого связано с непосредственным воздействием экзо- или эндогенных факторов на слизистую оболочку желудка или опосредованным их влиянием через дисбаланс в иммунных, нейрогормональных механизмах регуляции [22−24]. Одним из ведущих факторов патогенеза хронического гастрита и показателем, характеризующим тяжесть его течения, является наличие инфицированности H. pylori. В нашем исследовании было выявлено, что наличие данной инфекции у больных приводит к значительной активации процессов липопероксидации в виде увеличения концентрации продуктов перекисного окисления липидов — диеновых конъюгатов и малонового диальдегида, причем в группе с хроническим атрофическим гастритом изменения носили более выраженный характер. В настоящее время установлено, что инфекция H. pylori индуцирует развитие хронического воспаления, а далее способствует развитию окислительного стресса в иммунокомпетентных и эпителиальных клетках желудка, тем самым поддерживая активность воспалительного процесса и негативно влияя на перестроечные изменения слизистой оболочки желудка [25, 26]. Вследствие активной генерации активных форм кислорода нейтрофилами, а также зависимости нейтрофильной инфильтрации слизистой оболочки желудка от степени контаминации H. pylori можно предположить наличие высокой степени контаминации у больных с хроническими атрофическими изменениями. Полученные нами результаты согласуются с данными ряда исследователей, согласно которым у больных H. pylori-ассоциированным хроническим гастритом в период обострения возрастает концентрация свободных радикалов не только в пораженной ткани, но и в плазме крови и эритроцитах [27]. Так как продукты перекисного окисления липидов относят к токсическим высокореакционным соединениям, оказывающим значительное повреждающее действие на липопротеиды, белки и нуклеиновые кислоты, их повышение может крайне негативно сказываться на состоянии организма в целом [28, 29].

Известно, что окислительный стресс, зависимый от силы и длительности патологического процесса, может инициировать как гибель клеток, так и включение адаптивных механизмов, которые приводят к росту редокс-статуса в клетке и возникновению новых соотношений активных форм кислорода/антиоксидантов [30, 31]. В исследовании установлено, что у пациентов с хроническими гастритами на фоне H. pylori, как в сравнении с контролем без H. pylori, отмечалось значимое уменьшение уровня основного фермента ― супероксиддисмутазы. Определено, что даже незначительное смещение ее активности является сигналом о сдвиге равновесия в сторону доминирования прооксидантных факторов, поскольку из-за высокого содержания фермента в эритроцитах его активность при умеренном воздействии не меняется [32]. Уровень каталазы также значительно снижался в группах с хроническим атрофическим гастритом независимо от наличия или отсутствия H. pylori. Супероксиддисмутаза и каталаза считаются первой линией защиты от свободнорадикального окисления и совместно функционируют в биомембранах клеток, в связи с чем можно свидетельствовать о наличии серьезного негативного эффекта активации липопероксидных реакций в данной группе пациентов. Значимые изменения в сторону снижения значений были зарегистрированы и в отношении остальных антиоксидантов ― восстановленного глутатиона, глутатион-S-трансферазы и глутатионпероксидазы у пациентов с ХГ и H. pylori, хроническим атрофическим гастритом обеих групп. С учетом того, что восстановленная форма глутатиона как напрямую, так и в качестве основного кофактора глутатионзависимых ферментов принимает участие в нейтрализации прооксидантных факторов, антитоксических реакциях, процессах транспорта веществ через мембраны и др., можно предположить развитие дисбаланса в данного рода реакциях [32]. В качестве критерия степени выраженности прооксидантных реакций в нашем исследовании был применен коэффициент окислительного стресса. Данный показатель представляет собой отношение концентрации продуктов перекисного окисления липидов к антиоксидантным факторам и может характеризовать стадию формирования патологического процесса в организме в условиях хронического заболевания [20]. Значительное увеличение его значений, в особенности в группе больных хроническим атрофическим гастритом с H. рylori, может свидетельствовать о тяжести инфекционного воздействия, тем самым подтверждая наличие его системного влияния на организм в целом.

Ограничения исследования

Не представлялось возможным комплексно оценить состояние системы антиоксидантной защиты у пациентов с различными формами гастритов, что подразумевает также анализ содержания компонентов неферментативного звена ― витаминов-антиоксидантов, уровня общей антиокислительной активности крови и т.д., и связано с дополнительными финансовыми затратами по проведению данных исследований.

Заключение

Проведенное исследование показало наличие высокой активности процессов липопероксидации у мужчин, больных хроническим гастритом и хроническим атрофическим гастритом. Причем инфицирование бактерией H. pylori в данных группах пациентов характеризуется более выраженным оксидативным стрессом и недостаточностью антиоксидантных факторов, чем у пациентов с различными формами гастрита без H. pylori. Применение с целью оценки степени выраженности прооксидантных реакций интегрирующего коэффициента подтверждало развитие тяжелой антиоксидантной недостаточности в исследуемых группах пациентов. Исходя из полученных данных, у пациентов с H. pylori-ассоциированными гастритами рекомендуется наряду с проводимой антихеликобактерной терапией включать препараты антиоксидантного действия, способные оказывать стабилизирующее действие на мембраны, нормализовать нарушения клеточного обмена и, соответственно, положительно влиять на регресс метаболических и морфологических процессов в слизистой оболочке желудка.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания ФИЦ КНЦ СО РАН «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера» “Распространенность, факторы риска и клинические проявления предраковых изменений пищевода и желудка у коренных и пришлых жителей различных регионов Восточной Сибири в онтогенезе” № 1201351111 и государственной бюджетной темы ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» “Основные детерминанты и механизмы формирования нарушений репродуктивного здоровья семьи в различных гендерных и возрастных группах” № 0542-2014-0004.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов: М.А. Даренская — анализ полученных в работе результатов и формулирование выводов проведенного исследования, написание статьи; О.В. Смирнова — общеклиническое обследование пациентов, формирование групп, анализ полученных в работе результатов и формулирование выводов проведенного исследования, написание статьи; Э.В. Каспаров — постановка цели и задач исследования, формулирование выводов проведенного исследования; Л.А. Гребёнкина — анализ полученных в работе результатов, формулирование выводов проведенного исследования; А.А. Синяков — проведение биохимических анализов параметров системы ПОЛ-АОЗ в контрольной группе и у пациентов с гастритами; статистическая обработка результатов, написание статьи; Л.И. Колесникова — постановка цели и задач исследования, анализ полученных в работе результатов и формулирование выводов проведенного исследования; С.И. Колесников — постановка цели и задач исследования, анализ полученных в работе результатов и формулирование выводов проведенного исследования. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку рукописи, прочли и одобрили финальную версию текста перед публикацией.

Об авторах

Марина Александровна Даренская

Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека

Автор, ответственный за переписку.
Email: marina_darenskaya@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-3255-2013

доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории патофизиологии

Россия, 664003, Иркутск, ул. Тимирязева, д. 16

Ольга Валентиновна Смирнова

Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера

Email: iphr@sbamsr.irk.ru
ORCID iD: 0000-0003-3992-9207
SPIN-код: 2198-0265

доктор медицинских наук, заведующая лабораторией клинической патофизиологии

 

Россия, Красноярск

Эдуард Вильямович Каспаров

Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера

Email: iphr@sbamsr.irk.ru
ORCID iD: 0000-0002-5988-1688

доктор медицинских наук, профессор, директор

Россия, Красноярск

Людмила Анатольевна Гребёнкина

Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека

Email: iphr@sbamsr.irk.ru
ORCID iD: 0000-0002-1263-5527
SPIN-код: 6194-5785

доктор биологических наук, главный научный сотрудник лаборатории патофизиологии

 

Россия, 664003, Иркутск, ул. Тимирязева, д. 16

Александр Александрович Синяков

Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера

Email: iphr@sbamsr.irk.ru
ORCID iD: 0000-0002-4474-1893
SPIN-код: 8600-0003

кандидат биологических наук, младший научный сотрудник лаборатории клинической патофизиологии

 

Россия, Красноярск

Любовь Ильинична Колесникова

Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека; Иркутский государственный университет

Email: iphr@sbamsr.irk.ru
ORCID iD: 0000-0003-3354-2992
SPIN-код: 1584-0281

доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, научный руководитель

 

Россия, Иркутск

Сергей Иванович Колесников

Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека; Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Email: iphr@sbamsr.irk.ru
ORCID iD: 0000-0003-2124-6328
SPIN-код: 1752-6695

доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, главный научный сотрудник

Россия, Иркутск; Москва

Список литературы

Дополнительные файлы