Water soluble peroral pharmaceutical form of phosphatidylcholine: experimental and clinical data in combined hyperlipidemia

Full Text

Введение

Повышенный уровень атерогенных липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень низкой (ЛПОНП) плотности и сниженный уровень антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) крови являются одними из основных факторов риска развития атеросклероза сосудов и обусловленных ими сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на широкий выбор гиполипидемических лекарственных препаратов, проблема лечения атеросклероза до сих пор не решена, а болезни системы кровообращения остаются главной причиной смертности населения в мире.

Высокий уровень ЛПВП способен предотвращать развитие атеросклероза и снижать смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Защитное действие ЛПВП обеспечивается их участием в целом ряде биологических процессов, среди которых особое значение имеет обратный транспорт холестерина — выведение холестерина (ХС) из клеток и доставка его в печень для окисления в желчные кислоты с последующим выведением их из организма. ЛПВП также обладают антиоксидантным [2], противовоспалительным [3] и вазодилатирующим действием [4]. Напротив, низкий уровень ЛПВП ассоциирован с высокой смертностью от инфаркта миокарда.

В наибольшей степени ХС-акцепторные (т.е. антиатерогенные) свойства ЛПВП обусловлены фосфолипидами. Предполагается, что это антиатерогенное действие опо-средовано фосфотидилхолином (лецитином), так как это «единственный агент, который, как показано, способствует регрессу экспериментального атеросклероза» [5].

Являясь компонентами ЛПВП, фосфолипиды вовлечены практически во все этапы обратного транспорта холестерина. Фосфолипиды являются микросредой, в которую встраивается мембранный ХС, в дальнейшем подвергающийся этерификации. Ряд авторов проводили липидомный анализ ЛПВП в связи с нарушением их ХС-акцепторного потенциала. У больных со сниженной способностью ЛПВП к выведению клеточного ХС в составе ЛПВП наблюдали снижение уровня фосфолипидов и повышение уровня триглицеридов. У пациентов с ишемической болезнью сердца эти изменения возрастали по мере прогрессирования болезни [6]. Показано также возрастание в ЛПВП относительного уровня ХС, снижение уровня ненасыщенных — особенно ω-3 — жирных кислот [7] и повышение уровня насыщенных жирных кислот [8].

Значимость фосфолипидов в обеспечении ХС-акцепторной активности ЛПВП подчеркивается многими авторами [9–12]. Именно присутствие фосфолипидов в виде поверхностного монослоя обеспечивает способность ЛПВП солюбилизировать и транспортировать свободный ХС, извлеченный из мембран клеток [9, 10]. Анализ связи ХC-акцептирующих свойств сыворотки у пациентов двух групп — с нормальным и высоким уровнем ЛПВП — с рядом липидных параметров показал, что, несмотря на больший выход ХС из мембран в группе с высоким ЛПВП, единственным параметром, коррелирующим с ХС-акцептирующими свойствами, оказался уровень фосфолипидов в ЛПВП. Таким образом, был сделан вывод о том, что концентрация фосфолипидов в ЛПВП может быть использована как предиктор способности сыворотки акцептировать клеточный ХС [9]. Тот же вывод в отношении информативности этого показателя сделан на основании экспериментов по выведению меченого ХС из мышиных макрофагов J774 в Апо В-обедненную плазму [11].

Помимо общего количества фосфолипидов в ЛПВП, их антиатерогенные свойства, особенно способность акцептировать клеточный ХС, сопряжены также и с изменением молекулярного состава ЛПВП. У больных ишемической болезнью сердца отмечено снижение в ЛПВП уровней фосфатидилхолина и сфингомиелина [6]. Данные изменения возрастали по мере прогрессирования атеросклероза. Добавление к сыворотке крови фосфатидилхолина или сфингомиелина в виде дисперсий повышало выход ХС из клеток, при этом наблюдалось обогащение этими фосфолипидами фракции ЛПВП [13].

Таким образом, установлено, что обогащение ЛПВП фосфолипидами — фосфолипидирование — приводит к повышению способности частиц ЛПВП извлекать меченый ХС из предварительно нагруженных им клеток [14, 15]. На основании масс-спектрометрических метаболомных исследований установлено, что фосфолипиды обогащают ЛПВП и усиливают их способность к акцепции ХС из клеточных мембран [16]. Установление роли фосфолипидов в регуляции уровня ХС закономерно привело к появлению лекарственной терапии фосфолипидными препаратами, направленной на повышение ХС-акцепторных свойств ЛПВП. В связи с этим одним из приоритетных направлений исследований в Научно-исследовательском институте биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича явилось создание фосфолипидных препаратов в водорастворимой лекарственной форме [17].

Результатом фундаментальных исследований в этой области явилась разработка лекарственной формы фосфатидилхолина, растворимой в воде, — препарата Витафосфолип®, порошок для приготовления раствора для применения внутрь в форме саше для профилактики и лечения атеросклероза и нарушений липидного обмена.

Изучение влияния фосфолипидирования на эффективность акцепции холестерина липопротеинов высокой плотности из макрофагов

Метаболизм ХС включает последовательность процессов, ответственных за транспорт ХС от периферических тканей в печень для последующего выведения. В связи с тем что акцепция ХС из макрофагов частицами ЛПВП — первое звено цепи процессов обратного транспорта холестерина, целью первоначальных исследований было изучение возможности изменений ХС-акцепторной активности ЛПВП под действием фосфолипидов.

Ключевым моментом при этом являются акцепторные свойства ЛПВП. Общепринятой моделью для изучения ХС-акцептирующей способности ЛПВП выступают THP-1-макрофаги, которые получают при инкубации клеток THP-1 с форболовым эфиром. THP-1-макрофаги экспрессируют специфические кассетные транспортеры (АВСА1 и ABCG1), а также скэвенджер-рецепторы SRBI, необходимые для передачи клеточного ХС частицам ЛПВП [18]. Была проведена серия экспериментов in vitro по влиянию фосфолипидирования плазмы на эффективность акцепции H³-ХС из THP-1-макрофагов. В качестве акцептора в среду вводили Апо В-обедненную плазму, полученную после инкубации плазмы доноров с фосфолипидными частицами препарата (концентрации фосфолипидов в инкубационной смеси составила — 0,625; 1,25; 2,5; 5 мг/мл) или водой.

Исследование показало, что фосфолипидирование плазмы водорастворимыми фосфолипидами (концентрация — 0,625 мг/мл, повышающее отношение фосфолипиды/Апо А1 Апо В-обедненной плазмы — до 1,06 по сравнению с 0,85 в контроле) усиливает акцепцию ХС частицами ЛПВП более чем на 60%. Полученные результаты свидетельстуют, что присутствие в плазме крови фосфолипидов за счет обогащения ЛПВП фосфолипидами может повышать их ХС-акцепторную активность, восстанавливая тем самым их часто нарушенные при сердечно-сосудистых заболеваниях функциональные антиатерогенные свойства [19].

Поскольку белок ABCG1 представляет собой основной транспортер, эффективно взаимодействующий с более крупными и богатыми липидами ЛПВП₂, а также учитывая данные по влиянию фосфолипидирования на усиление ХС-акцептирующих свойств ЛПВП, было изучено влияние Апо В-обедненной плазмы, полученной после фосфолипидирования, на экспрессию ABCG1 в макрофагах. Установлено, что 24-часовая инкубация клеток с Апо В-обедненной плазмой после фосфолипидирования (концентрации фосфолипидов в инкубационной смеси — 0,625; 1,25; 2,5 мг/мл) приводит к повышению экспрессии ABCG1. Увеличение концентрации фосфолипидов выше 2,5 мг/мл при инкубации приводит к некоторому снижению уровня экспрессии относительно концентрации 1,25 мг/мл. Тем не менее повышение экспрессии было обнаружено во всех тестируемых образцах. Повышение экспрессии этого транспортера свидетельствует о пользе активации выведения клеточного ХС [20]. В контексте с продемонстрированным выше увеличением выведения меченого ХС из макрофагов под влиянием инкубированной плазмы с фосфолипидами это может служить указанием на участие в этом воздействии не только свойств акцепторов ХС (частиц ЛПВП), но и мембранного белка-транспортера ABCG1 [19].

Антиатерогенное действие фосфолипидов при экспериментальном атеросклерозе при различных способах введения

Целью исследования являлась оценка гиполипидемического и антиатерогенного действия фосфолипидов in vivo на кроликах на модели алиментарного атеросклероза. Применение диеты с ХС у экспериментальных животных приводило к формированию гиперлипидемии с повышением содержания общего ХС в крови в 6–7 раз за 3 мес по сравнению с исходными значениями. Повышение уровня общего ХС сопровождалось снижением ХС в составе ЛПВП почти в 1,5 раза. Таким образом, коэффициент атерогенности увеличивался с 0,86 до 19,23 и 31,85 за 3–4 мес диеты. В эксперименте были исследованы два пути введения водорастворимых фосфолипидов — пероральный и внутривенный. Действие фосфолипидов сравнивали с традиционным гиполипидемическим препаратом — агонистом PPARα-рецепторов фенофибратом. Как известно, активация PPARα-рецепторов повышает отток ХС из клеток путем увеличения экспрессии АBCA1- и SR-B-I-транспортеров [21, 22].

Внутрижелудочное и внутривенное применение препаратов водорастворимых фосфолипидов предупреждало развитие гиперлипидемии и увеличение индекса атерогенности в разной степени. Пероральное введение водорастворимых фосфолипидов оказывало выраженное гиполипидемическое действие. Эффективность антиатерогенного действия, отражающая изменение индекса атерогенности, для фосфолипидов при пероральном введении составила 70% против 85,6% для фенофибрата (р < 0,05), тогда как при инфузионном введении она была сопоставима с действием фенофибрата и составила 87,8%.

Принимая во внимание предполагаемый механизм действия водорастворимых фосфолипидов, направленный на усиление обратного транспорта холестерина, более показательными были исследования уровня атеросклеротических изменений сосудов, которые проведены путем оценки макроскопических изменений аорты кролика и изучения площади центральной ушной артерии кролика, пораженной атеросклерозом. При макроскопическом исследовании аорты различали следующие виды атеросклеротических изменений, отражающие динамику процесса: 1) жировые пятна или полоски; 2) фиброзные бляшки; 3) осложненные поражения, представленные фиброзными бляшками с изъязвлениями, кровоизлияниями и наложениями тромботических масс; 4) кальциноз или атерокальциноз.

Антиатерогенное действие водорастворимых фосфолипидов проявлялось как при пероральном, так и при внутривенном введении и заключалось в снижении выраженности атеросклероза стенок аорты. На фоне инфузионного введения водорастворимых фосфолипидов установлено достоверное снижение площади поражения ушной артерии атеросклерозом по сравнению с другими гиполипидемическими препаратами с 49,0 ± 3,1 до 9,2 ± 1,3% (p < 0,05). Эффективность действия фосфолипидов при таком способе введения составила 81%, в то время как у аторвастатина она была 72%, у фенофибрата — 64% [19]. При оценке площади поражения центральной ушной артерии кролика был показан синергизм действия перорального применения фосфолипидов и фенофибрата. Известно, что фенофибрат стимулирует экспрессию ABC-транспортеров за счет активации PPARα-рецепторов, а также стимулирует внутриклеточный транспорт ХС в плазматическую мембрану, делая его доступным для акцепции ЛПВП частицами. Отмечено, что комбинация фосфолипидов с фенофибратом оказывала более выраженное антиатерогенное действие, чем применение препаратов по отдельности [19].

Таким образом, в условиях как in vitro, так и in vivo показана способность водорастворимых фосфолипидов препятствовать атерогенным нарушениям на различных уровнях. Полученные результаты указывают на перспективность исследований, направленных на применение фосфолипидов в комплексной терапии атеросклероза, в том числе, возможно, в сочетании с традиционными липид-снижающими агентами.

Программа доклинических исследований препарата водорастворимых фосфолипидов включала полный комплекс исследований безопасности — оценку острой, подострой и хронической токсичности, а также мутагенности, генотоксичности, тератогенности, канцерогенных и аллергизирующих свойств. Все исследования проведены в соответствии с принципами Надлежащей лабораторной практики (GLP) и Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств.

В доклинических исследованиях безопасности было показано, что препарат водорастворимых фосфолипидов является малотоксичным, ЛД₅₀ при введении крысам дозы 10 000 мг/кг однократно или 30 000 мг/ кг многократно внутрь (через желудочный зонд) не была достигнута. При исследовании субхронической (30 дней) и хронической (90 дней) токсичности на крысах и собаках негативного влияния на биохимические параметры крови и физиологические функции организма не обнаружено.

Препарат водорастворимых фосфолипидов не проявлял мутагенных и генотоксичных свойств в тесте Эймса. Оценка тератогенности проводилась у беременных мышей, крыс и кроликов. Пероральное введение фосфолипидов с 6-го по 18-й дни беременности не оказывало влияния на самок и выживаемость плодов. Количество отклонений, наблюдаемых в мягких тканях и скелете опытных групп, не отличалось от количества отклонений, спонтанно произошедших у контрольной группы.

Аллергизирующее действие препарата изучалось на морских свинках. В разрешающей дозе 1400 мг препарат не вызывал реакции общей анафилаксии, не вызывал дегрануляцию тучных клеток и не оказывал раздражающего действия на слизистые желудочно-кишечного тракта.

Оценка канцерогенного действия препарат проводилась при пожизненном введении препарата мышам перорально в дозах от 5 до 10 мг. Опухоли нервных клеток головного мозга не наблюдались.

Таким образом, результаты собственных экспериментальных исследований общей токсичности (острой, под-острой, хронической, местного раздражающего действия) препарата водорастворимых фосфолипидов продемонстрировали, что препарат нетоксичен, обладает большой широтой терапевтического действия и безопасен при длительном (90 дней) ежедневном внутрижелудочном и пероральном введении экспериментальным животным, не обладает раздражающим действием на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта и не провоцирует развитие аллергических реакций. У препарата отсутствуют мутагенные, генотоксичные, канцерогенные и тератогенные свойства.

Исследование безопасности перорального приема водорастворимых фосфолипидов на здоровых добровольцах

Целью открытого рандомизированного клинического исследования I фазы было изучение влияния безопасности и переносимости перорального применения фосфолипидов (разрешение Минздрава России № 50 от 7 февраля 2014 г.). В исследовании приняли участие 14 здоровых добровольцев мужского пола. Все добровольцы получали препарат водорастворимых фосфолипидов (Витафосфолип®) в виде водного раствора перорально однократно в дозе 500 мг на первом визите. Далее добровольцы были разделены на две равных группы по 7 человек для применения препарата в дозе 500 мг в разных курсовых режимах с целью изучения безопасности и переносимости препарата в дозе 1000 мг/сут (группа 1) или 2000 мг/ сут (группа 2) в течение 7 дней. Согласно полученным результатам, препарат продемонстрировал безопасность на фоне одно- и многократного приема в обеих дозах. Пероральное введение препарата не было сопряжено с какими-либо нежелательными явлениями.

Образцы плазмы крови от добровольцев использовали для выделения ЛПВП методом препаративного ультрацентрифугирования. В полученной фракции ЛПВП определяли содержание фосфолипидов и Апо А1. В изменении соотношения фосфолипиды/Апо А1 в суммарной фракции ЛПВП наблюдалась тенденция к обогащению ЛПВП фосфолипидами при пероральном приеме препарата фосфолипидов здоровыми добровольцами.

Исследование эффективности и безопасности препарата Витафосфолип® у пациентов с комбинированной гиперлипидемией

Двойное слепое многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование II–III фазы оценки эффективности и безопасности 3-месячного (12 нед) перорального приема фосфолипидов (Витафосфолип®) на фоне стандартного лечения проводилось с участием пациентов с комбинированной гиперлипидемией (IIБ) по Фредриксону (разрешение Минздрава России № 414 от 3 августа 2015 г., ClinicalTrials ID NCT05742022) [23]. Данный тип гиперлипидемии характеризуется повышением уровня триглицеридов и снижением уровня ХС-ЛПВП. Цель данного исследования — оценка эффективности препарата Витафосфолип® в отношении уровня ХС-не ЛПВП и триглицеридов у пациентов комбинированной гиперлипидемией (IIБ) и оценка безопасности при его длительном пероральном приеме. Первичным критерием эффективности было изменение уровня ХС-не ЛПВП в процентах от исходного уровня через 12 нед терапии. Дополнительно для определения терапевтического эффекта проводили изучение динамики уровня триглицеридов, общего ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП и ХС-ЛПВП исходно и через 12 нед терапии.

Пациенты были рандомизированы на две равные группы:

• группа 1 (50 пациентов) получала Витафосфолип® по 500 мг перорально 2 раза/сут в течение 12 нед;
• группа 2 (50 пациентов) получала плацебо по 500 мг перорально 2 раза/сут в течение 12 нед.

Исследуемый препарат — Витафосфолип® или плацебо, саше по 500 мг, растворяли в 100 мл воды.

Распределение пациентов по полу и возрасту в группах было следующим: в группе 1 (Витафосфолип®) — 50 пациентов (33 мужчины и 17 женщин), в группе 2 (плацебо) — 50 пациентов (25 мужчин и 25 женщин). Средний возраст пациентов в группе 1 — 55,30 ± 11,35 (от 31 до 75 лет), в группе 2 — 57,56 ± 8,92 (от 36 до 70 лет). Пациенты, включенные в исследование, относились к группе умеренного риска, так как не имели в анамнезе и при скрининге сердечно-сосудистых заболеваний.

На скрининговом визите в группах Витафосфолип® и плацебо уровень общего ХС составил соответственно 5,5 ммоль/л vs 5,6 ммоль/л (р = 0,884); ХC-ЛПНП — 3,4 ммоль/л vs 3,5 ммоль/л (р = 0,987); триглицериды — 2,5 ммоль/л vs 2,3 ммоль/л (р = 0,382); ХC-ЛПВП — 1,0 ммоль/л vs 1,0 ммоль/л (р = 0,779). При межгрупповом сравнении по изучаемым параметрам группы терапии и плацебо исходно не различались (р > 0,05).

Первичная конечная точка эффективности — изменение значения ХС-не ЛПВП в процентах от исходного уровня через 12 нед терапии. В группе Витафосфолип® установлено статистически достоверное снижение уровня ХС-не ЛПВП на 0,6 ммоль/л (–13,2%) по сравнению с группой плацебо, где данный показатель снизился на 0,2 ммоль/л (–4,3%) (р = 0,002). Число пациентов, достигших целевого уровня ХС-не ЛПВП (менее 3,4 ммоль/л), составило 15 пациентов (38,5%) в группе Витафосфолип® в сравнении с 2 пациентами (4,9%) в группе плацебо (р = 0,000).

В качестве вторичных конечных точек эффективности исследовались триглицериды, общий ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП и ХС-ЛПВП.

Процентное изменение триглицеридов через 12 нед терапии составило соответственно в группе Витафосфолип® и группе плацебо –23,8 и –3,7% (р = 0,000). Число пациентов, достигших целевого уровня триглицеридов (менее 1,7 ммоль/л), составило 22 (56%) пациента в группе Витафосфолип® и 9 (22%) пациентов в группе плацебо (р = 0,003).

Через 12 нед терапии отмечено статистически достоверное снижение общего ХС крови в группе Витафосфолип® в сравнении с группой плацебо (р = 0,019). Процентное изменение составило соответственно –10,8% и –2,7% (р = 0,008). Отмечена тенденция к снижению ХС-ЛПНП (р = 0,206).

Динамика ХС-ЛПОНП через 12 нед терапии соответствовала динамике снижения триглицеридов и также была статистически достоверна (р = 0,014).

Через 12 нед терапии отмечена тенденция к повышению ХС-ЛПВП в группе Витафосфолип® — +10% в сравнении с +2% в группе плацебо (р = 0,329).

Таким образом, к 12-й нед терапии выявлены статистически значимые различия (р < 0,05) динамики уровней ХС-не ЛПВП, общего ХС и триглицеридов.

У здоровых добровольцев было показано, что применение препарата Витафосфолип® приводит к увеличению количества фосфолипидов только во фракции ЛПВП по сравнению с фракциями ЛПОНП и ЛПНП. В связи с этим показатель фосфолипидов в ЛПВП был выбран как поисковая конечная точка эффективности, указывающая на возможный переход фосфолипидов из препарата Витафосфолип® в ЛПВП для усиления обратного транспорта ХС с целью повышения ХС-акцепторной функции ЛПВП. Отмечено двукратное увеличение содержания фосфолипидов в ЛПВП у пациентов, получавших Витафосфолип®, по сравнению с ЛПВП у пациентов, получавших плацебо. Наряду с этим выявлено отсутствие прироста фосфолипидов во фракции ЛПОНП + ЛПНП через 12 нед терапии у пациентов, получавших как Витафосфолип®, так и плацебо.

Конечной точкой безопасности являлось количество серьезных нежелательных явлений, а также нежелательных явлений, не имеющих определенную связь с препаратом. В рамках безопасности также оценивались биохимический анализ крови, функциональные и биохимические пробы печени, общий анализ крови, анализ мочи, данные физикального обследования, показатели жизненно важных функций и электрокардиограммы.

Серьезных нежелательных явлений в ходе исследования не выявлено ни в одной из групп. В исследовании было зарегистрировано 14 нежелательных явлений в группе Витафосфолип® и 17 — в группе плацебо, основное количество которых было отнесено исследователями к легкой степени тяжести. Наиболее распространенные нежелательные явления — инфекции верхних дыхательных путей и диспепсические расстройства. Ни у одного пациента не было зарегистрировано снижение уровня тромбоцитов менее 150 000 мм³, изменения ферментов печени и функции почек. Также не выявлено никаких изменений в жизненно важных показателях и параметрах электрокардиограммы. Определенная связь развития нежелательных явлений с приемом препарата отсутствовала в обеих группах [23].

Результаты исследования показали, что препарат Витафосфолип® не влияет на активность аминотрансфераз и щелочной фосфатазы, снижает активность гамма-глутамилтрансферазы (р = 0,035), уменьшает концентрацию билирубина в крови, имея тенденцию к статистической достоверности (р = 0,06), что подтверждает гепатопротекторный эффект фосфолипидных препаратов.

Таким образом, по результатам многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования доказана эффективность препарата Витафосфолип® в сравнении с плацебо по первичной и вторичным конечным точкам эффективности у пациентов с комбинированной гиперлипидемией (IIБ) по Фредриксону в течение 12 нед приема препарата в дозе 1000 мг/сут. Поисковая конечная точка эффективности, включавшая измерение фосфолипидов во фракции липопротеинов, показала позитивную динамику этого показателя во фракции ЛПВП у пациентов, получавших Витафосфолип®, по сравнению с ЛПВП пациентов, получавших плацебо, что подтверждает возможность подхода к применению в реальной клинической практике патофизиологически значимых показателей ЛПВП, а именно фосфолипидов ЛПВП [23].

Результаты оценки безопасности по числу и тяжести нежелательных явлений и их связи с приемом препарата, показателей жизненно важных функций, результатов общего и биохимического анализов крови, функциональных проб печени, анализа мочи, данных физикального обследования, показателей жизненно важных функций и электрокардиограммы подтвердили высокую степень безопасности препарата Витафосфолип® при его длительном приеме у пациентов с комбинированной гиперлипидемией (IIB) по Фредриксону.

Заключение

Представленные в настоящей статье экспериментальные данные изучения процессов фосфолипидирования ЛПВП явились обоснованием для разработки нового подхода к терапии атеросклеротических поражений, в рамках которого в Научно-исследовательском институте биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича была создана инновационная водорастворимая лекарственная форма фосфатидилхолина — препарат Витафосфолип®, порошок для приготовления раствора для применения внутрь в форме саше.

По результатам экспериментальных исследований in vitro и in vivo показана способность водорастворимых фосфолипидов препятствовать атерогенным нарушениям на различных уровнях. В доклинических исследованиях безопасности было показано, что препарат водорастворимых фосфолипидов малотоксичен и не обладает мутагенным, репротоксическим, иммунотоксическим и аллергизирующим действием.

Клиническое исследование I фазы препарата Витафосфолип® показало его безопасность у здоровых добровольцев при применении в дозах 1000 и 2000 мг/сут. Клиническое исследование II–III фазы показало эффективность препарата Витафосфолип® в отношении достижения целевого уровня ХС-не ЛПВП и триглицеридов у пациентов с комбинированной гиперлипидемией, а также безопасность при длительном пероральном приеме.

Соблюдение этических стандартов. Решение Совета по этике Министерства здравоохранения Российской Федерации от 7 июля 2015 г. (Задание № 20-2-440873/З/ЭТ-ИНФ от 23 июня 2015 г.).

Дополнительная информация

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках Программы фундаментальных научных исследований Российской Федерации на долгосрочный период (2021–2030 гг.) (№ 122030100170-5).

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. C.С. Маркин — разработка концепции, написание текста статьи; В.В. Кухарчук — проведение исследования, сбор и анализ данных; А.В. Лисица — руководство исследованием; Е.А. Пономаренко — руководство исследованием; Ю.А. Ромашова — разработка концепции, написание текста статьи; Т.О. Плешакова — разработка концепции; О.М. Ипатова — разработка концепции; Е.Г. Тихонова — разработка концепции; М.К. Гусева — разработка концепции; В.А. Куценко — проведение статистического анализа; С.В. Иванов — написание текста статьи; Е.Б. Яровая — проведение статистического анализа; М.Ю. Зубарева — проведение исследования, сбор и анализ данных; В.В. Береговых — руководство исследованием; А.И. Арчаков — разработка концепции, написание текста статьи. Все авторы статьи внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили окончательную версию рукописи перед публикацией.

Выражение признательности. Авторы выражают благодарность Т.И. Торховской и Т.С. Захаровой.

About the authors

Sergey S. Markin

V.N. Orekhovich Research Institute of Biomedical Chemistry

Author for correspondence.
Email: phospholipovit@ibmc.msk.ru
ORCID iD: 0000-0002-0242-0282
SPIN-code: 7844-9524

MD, PhD, Professor

Russian Federation, Moscow

Valery V. Kuharchuk

National Medical Research Centre of Cardiology Named after Academician E.I. Chazov

Email: v_kukharch@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7028-362X
SPIN-code: 6776-1083

MD, PhD, Professor

Russian Federation, Moscow

Andrey V. Lisitsa

V.N. Orekhovich Research Institute of Biomedical Chemistry

Email: lisitsa058@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1188-4270
SPIN-code: 3136-0825

PhD in Biology, Academician of the RAS

Russian Federation, Moscow

Elena A. Ponomarenko

V.N. Orekhovich Research Institute of Biomedical Chemistry

Email: 2463731@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9672-7145
SPIN-code: 8427-5490

PhD in Biology

Russian Federation, Moscow

Yulia A. Romashova

V.N. Orekhovich Research Institute of Biomedical Chemistry

Email: yulromashova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9580-0251

PhD in Biology

Russian Federation, Moscow

Tatiana O. Pleshakova

V.N. Orekhovich Research Institute of Biomedical Chemistry

Email: topleshakova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5435-5937
SPIN-code: 8340-2083

PhD of Chemical Sciences, PhD in Biology

Russian Federation, Moscow

Olga M. Ipatova

V.N. Orekhovich Research Institute of Biomedical Chemistry

Email: dir@ibmc.msk.ru
ORCID iD: 0000-0001-6285-1669

PhD in Biology

Russian Federation, Moscow

Elena G. Tikhonova

V.N. Orekhovich Research Institute of Biomedical Chemistry

Email: elena.tikhonova_@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8301-1028

PhD of Chemical Sciences

Russian Federation, Moscow

Mariia K. Guseva

V.N. Orekhovich Research Institute of Biomedical Chemistry

Email: gusevamk@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5576-6164

PhD in Biology

Russian Federation, Moscow

Vladimir A. Kutsenko

National Medical Research Center for Therapy and Preventive

Email: vlakutsenko@ya.ru
ORCID iD: 0000-0001-9844-3122
SPIN-code: 8567-1789

PhD of Physical and Mathematical Sciences

Russian Federation, Moscow

Sergey V. Ivanov

V.N. Orekhovich Research Institute of Biomedical Chemistry

Email: ivanov-sv-tver@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0438-9108
SPIN-code: 6222-8337

PhD in Biology

Russian Federation, Moscow

Elena B. Yarovaya

Lomonosov Moscow State University

Email: yarovaya@mech.math.msu.su
ORCID iD: 0000-0002-6615-4315
SPIN-code: 5591-8439

PhD of Physical and Mathematical Sciences, Professor

Russian Federation, Moscow

Mariia Yu. Zubareva

National Medical Research Centre of Cardiology Named after Academician E.I. Chazov

Email: mzubareva06@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7050-9393
SPIN-code: 2196-3393

MD, PhD

Russian Federation, Moscow

Valery V. Beregovykh

V.N. Orekhovich Research Institute of Biomedical Chemistry

Email: ber2742@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0210-4570
SPIN-code: 5940-7554

PhD of Technical Sciences, Professor, Academician of the RAS

Russian Federation, Moscow

Alexander I. Archakov

V.N. Orekhovich Research Institute of Biomedical Chemistry

Email: archak@ibmc.msk.ru
ORCID iD: 0000-0002-2290-8090
SPIN-code: 9412-0222

PhD in Biology, Professor, Academician of the RAS 

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files