Analysis of global practices in CAR-T cell production organization and an example of implementation at the Dmitry Rogachev National Medical Research Center for Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology

Full Text

Введение

Терапия с использованием T-клеток, оснащенных химерным антигенным рецептором, или СAR-Т клетками (chimeric antigen receptor T-cells), представляет собой одно из наиболее перспективных направлений в области иммунотерапии рака. Эта технология заключается в генетическом модифицировании Т-клеток пациента с целью выработки специализированных рецепторов на их поверхности, которые могут распознавать и уничтожать раковые клетки. Использование CAR-T клеточной терапии показало значительные успехи в лечении некоторых типов рака, включая рецидивы и рефрактерные формы острых лимфобластных лейкозов и В-клеточных лимфом, которые традиционно считались трудноизлечимыми [1]. Высокая эффективность CAR-T клеточной терапии была подтверждена одобрением первых CAR-T препаратов Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2017 г. [2].

Вместе с тем производство CAR-T клеток представляет собой сложный и высокотехнологичный процесс, который включает в себя сбор Т-клеток у пациента, их последующую модификацию в контролируемых условиях «чистых» помещений и возвращение модифицированных клеток обратно пациенту. В настоящее время существуют два подхода в области производства CAR-T препаратов — централизованный «индустриальный» и децентрализованный, или так называемый академический, способы, каждый из которых имеет свои особенности.

Важность внедрения производства CAR-T клеток в медицинской организации заключается в возможности получить ускоренный доступ к инновационным клеточным препаратам и обеспечить индивидуальный подход в лечении, так как каждая клеточная продукция адаптируется под конкретного пациента. Это не только повышает эффективность лечения, но и сокращает риски побочных эффектов, поскольку модифицированные клетки нацелены исключительно на уничтожение раковых клеток [3].

Сделать технологию более доступной сложно, но можно расширить ее применение с помощью разработки оптимальных стратегий организации производства и внедрения CAR-T терапии в медицинских центрах. Сейчас запустить такое производство крайне проблематично, поэтому усовершенствование соответствующей нормативной базы и производственных методик — актуальная задача.

Цель исследования — анализ мирового опыта организации производства CAR-T клеток и его нормативного регулирования, а также опыта одного из ведущих российских центров в области детской гематологии, онкологии и иммунологии — НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, где впервые была опробована инновационная технология.

В процессе исследования авторы стремились не только представить опыт организации производства CAR-T клеток, но и выявить ключевые факторы, способствующие эффективному внедрению и использованию данной технологии, что может быть полезно для медицинских учреждений, планирующих разработку и внедрение подобных проектов.

Нормативное регулирование обращения клеточных препаратов за рубежом

В США, Европе и Китае регуляторные органы имеют свои специализированные комитеты для оценки передовых терапии [4].

В Европе регуляторными органами, ответственными за оценку и одобрение CAR-T препаратов, являются Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) и его Комитет по передовым методам терапии (CAT). Все CAR-T продукты должны получить централизованное одобрение EMA для использования в странах Европейского союза (ЕС).

CAR-T препараты в Европе классифицируются как лекарственные препараты для передовой терапии (ATMP), что включает также препараты для генной терапии, на основе соматических клеток и тканеинженерные [5]. Обязательный пострегистрационный надзор включает мониторинг безопасности и эффективности CAR-T препаратов.

В США управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и его Центр оценки и исследований биологических препаратов (CBER) ответственны за регулирование CAR-T препаратов. Продукты CAR-T проходят три фазы клинических испытаний для подтверждения их безопасности и эффективности. Для начала клинических испытаний необходимо получить разрешение FDA на применение нового исследуемого лекарственного средства (investigational new drug applications, IND). CAR-T препараты классифицируются как биологические препараты и регулируются в соответствии с Законом о лицензировании биологических препаратов (BLA). Пострегистрационный надзор требует проведения дополнительных исследований и постоянного мониторинга побочных эффектов.

В Китае Национальное управление по контролю за лекарственными средствами (NMPA) ответственно за регулирование всех лекарственных средств, включая CAR-T. Клинические испытания обычно начинаются в режиме испытаний, инициированных исследователями (investigator initiated trial, IIT), с последующим переходом в режим исследования новых лекарственных средств (IND). Для редких заболеваний и при высокой неудовлетворенной медицинской потребности регистрация может быть упрощена [6]. CAR-T препараты классифицируются как препараты для передовой терапии. Действующие нормативные требования в части клинических исследований в Китае менее строгие по сравнению с Европой и США, для проведения клинических исследований продуктов клеточной и генной терапии требуется лишь разрешение внутренних этических комитетов медицинских центров [7], что является одним из ключевых факторов такого большого количества клинических исследований в стране.

Для более быстрого выхода на рынок клеточных препаратов регулирующими органами были разработаны разнообразные ускоренные программы. Программы такого рода в основном ориентированы на продукты, отвечающие недостаточно удовлетворенным медицинским потребностям или обладающие потенциальными значительными терапевтическими преимуществами. FDA реализует такие программы, как «Прорывная терапия», «Ускоренное одобрение», а также «Приоритетный обзор и передовая терапия регенеративной медицины». NMPA активно поддерживает биотехнологические инновации, утвердив соответствующие — «Прорывная терапия», «Приоритетный обзор» и «Условное одобрение». EMA также предлагает различные ускоренные программы, среди которых «Условная маркетинговая заявка», «Разрешение в исключительных обстоятельствах» и «Ускоренная оценка» [8].

Существующие примеры успешной реализации децентрализованного производства CAR-T клеток в медицинских организациях за рубежом

Увеличивающийся спрос на CAR-T клетки на коммерческом рынке привел к их дефициту из-за недостаточных производственных мощностей [9, 10]. В результате время ожидания от лейкофереза до инфузии (vein-to-vein) значительно увеличилось, что негативно сказалось на эффективности терапии [11].

Традиционно на мировом фармацевтическом рынке основной моделью производства лекарственных препаратов был и остается централизованный промышленный метод. Но производство CAR-T клеток в полной мере не может воспользоваться преимуществами промышленного производства, поскольку на сегодняшний день все одобренные коммерческие CAR-T клетки являются аутологичными и поэтому каждая серия предназначена для одного пациента. Значительное увеличение производственных мощностей для данных типов препаратов возможно не за счет масштабирования, а путем создания нескольких параллельных производственных линий или подразделений [12]. К тому же транспортировка исходного материала (Т-клеток пациента) и готового продукта между медицинскими центрами и производственными площадками сопряжена с рисками, связанными с задержками и нарушением целостности материала, и в целом более сложна и затратна, чем для традиционных лекарственных препаратов [13].

В этом контексте децентрализованное, т.е. проводимое непосредственно в медицинских центрах, производство CAR-T клеток представляется эффективным решением, которое может значительно облегчить проблему нехватки мощностей и повысить доступность терапии для пациентов.

В настоящее время регуляторные органы по всему миру изучают подходы для облегчения децентрализованного производства клеточных препаратов. В то время как в США и Китае только рассматривают новые рекомендации по одобрению децентрализованного производства [14], в ЕС уже имеются законодательные механизмы, которые можно использовать для обеспечения производства клеточных препаратов непосредственно в медицинском центре.

Опыт стран ЕС в области децентрализованного производства CAR-T клеток в медицинских центрах

В странах ЕС в настоящее время существуют три варианта освобождения лекарственных препаратов (в том числе передовой терапии) от централизованной регистрации: 1) госпитальное исключение (hospital exemption, HE); 2) применение для конкретного пациента (named patient use, NPU) и 3) применение в сострадательных целях (compassionate use, CU) [15].

Остановимся более подробно на госпитальном исключении, так как данный вариант освобождения от регистрации был разработан исключительно для лекарственных препаратов передовой терапии, к которым относятся CAR-T клетки [16].

Концепция госпитального исключения закреплена в регламенте ЕС о препаратах для передовой терапии (Regulation (EC) № 1394/2007). В соответствии со ст. 28(2) этого регламента, лекарственные препараты передовой терапии, которые производятся на нерегулярной основе для отдельных пациентов или небольших групп пациентов в соответствии с правилами надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practices, GMP) и используются в пределах одного и того же государства — члена ЕС в медицинском центре под исключительной профессиональной ответственностью медицинского персонала, освобождаются от стандартных требований к получению регистрационного разрешения [17]. Такое исключение позволяет медицинским центрам производить и применять клеточные препараты без прохождения длительных и дорогостоящих процедур, связанных с получением централизованного регистрационного разрешения от EMA. Однако подобное «послабление» не означает снижение регуляторного надзора. Государства — члены ЕС обязаны обеспечивать соответствие этих продуктов эквивалентным стандартам качества, безопасности и эффективности, как и те, которые были одобрены через централизованную процедуру регистрации [5].

Реализация программы госпитального исключения варьируется в разных государствах — членах ЕС, отражая различия в национальных регуляторных рамках и системах здравоохранения. В то время как некоторые страны установили четкие руководства и регуляторные пути для госпитального исключения, другие все еще разрабатывают свои процессы [18].

В заключение обзора европейского опыта необходимо отметить, что госпитальное исключение играет важную роль в облегчении использования клеточных препаратов в ЕС, предоставляя гибкий регуляторный механизм, который может адаптироваться к потребностям отдельных пациентов. Постоянные усилия по гармонизации и оптимизации реализации госпитального исключения в государствах — членах ЕС необходимы для полного раскрытия его потенциала в обеспечении безопасности пациентов и эффективности продуктов.

Текущее положение дел в области производства и нормативного регулирования СAR-T клеток в России

На сегодняшний день в России по сравнению со странами ЕС, Америкой и Китаем CAR-T терапия находится на менее продвинутой стадии. По состоянию на июль 2024 г. в стране зарегистрирован лишь один CAR-T клеточный препарат — Кимрая (тисагенлеклейцел) от швейцарской компании Novartis [19].

На основании открытых данных можно заключить, что в России разработкой и исследованием CAR-T клеток занимаются только крупные федеральные государственные центры, среди которых ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева», клиника «НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой», ФГБУ «НМИЦ гематологии», ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии», ФГБУ «НМИЦ радиологии» и ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Петрова», которые получают финансовую поддержку государства в виде грантов или благотворительных фондов.

Сложности в организации производства делают бизнес менее привлекательным. Тем не менее с развитием регуляторной базы и решением вопроса о включении клеточной терапии в программу государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи возможны положительные изменения, которые могут стимулировать частные компании к активному участию в развитии CAR-T терапии в России.

Нормативное регулирование производства CAR-T в России

В настоящее время CAR-T клетки в России могут классифицироваться как биомедицинские клеточные продукты (БМКП) или высокотехнологичные лекарственные препараты (ВТЛП).

Понятие БМКП, появившееся в России с принятием Федерального закона от 23 июня 2016 г. № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах» (Федеральный закон № 180-ФЗ), определяется как комплекс, состоящий из клеточной линии (клеточных линий) и вспомогательных веществ либо из клеточной линии (клеточных линий) и вспомогательных веществ в сочетании с прошедшими государственную регистрацию лекарственными препаратами для медицинского применения, и/или фармацевтическими субстанциями, включенными в государственный реестр лекарственных средств, и/или медицинскими изделиями [20]. БМКП выделили в отдельную группу, которая не является группой лекарственных препаратов и регулируется отдельными федеральными законами и нормативными актами, для организации их производства были разработаны правила надлежащей практики по работе с БМКП [21].

Надзорный орган, осуществляющий контроль за обращением БМКП, — Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор). На май 2024 г. в России было выдано всего пять лицензий на производство БМКП [22].

Понятие ВТЛП в национальном праве вводится с 30 января 2024 г. после внесения изменений [23] в Федеральный закон 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и подразумевает «генотерапевтический лекарственный препарат для медицинского применения, или лекарственный препарат на основе соматических клеток для медицинского применения, или тканеинженерный лекарственный препарат (препарат тканевой инженерии)» [24]. До этого момента понятие ВТЛП было отражено только в наднациональном праве — в Решении Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78 «О правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» [25]. Таким образом существовала правовая неопределенность, заключавшаяся в двойственности регулирования обращения клеточных продуктов.

Учитывая, что в России разработкой и исследованием CAR-T клеток занимаются преимущественно «академические» центры, можно предположить, что для нашей страны более предпочтительна децентрализованная модель производства клеточных препаратов, поскольку для «академических» центров главная цель — обеспечение быстрого доступа к передовой терапией в первую очередь собственных пациентов, а не извлечение прибыли. Для реализации данной модели профессиональное сообщество неоднократно заявляло о необходимости освобождения от регистрации клеточных препаратов, производимых непосредственно в медицинских центрах для собственных нужд, т.е. создание нормативной базы для госпитального исключения по аналогии с программой, принятой в ЕС.

В 2024 г. были разработаны новые и внесены изменения в существующие нормативные акты для создания единого подхода в обращении клеточных препаратов. Так, для избежания двойного регулирования клеточных продуктов были внесены вступившие в силу 1 апреля 2024 г. изменения в Федеральный закон № 180-ФЗ [20] об исключении БМКП, одновременно являющихся ВТЛП, из предмета регулирования данного закона [26]. Одновременно в рамках изменений в Федеральный закон № 180-ФЗ вводится ст. 32.1 «Обращение биомедицинских клеточных продуктов, предназначенных для исполнения индивидуального медицинского назначения, специально произведенного для отдельного пациента непосредственно в медицинской организации, в которой применяется данный биомедицинский клеточный продукт», а также появляется информация, что данные БМКП не подлежат государственной регистрации.

Таким образом, для БМКП, одновременно являющихся ВТЛП, которые не подлежат регистрации, имея в виду исполнение индивидуального медицинского назначения для отдельного пациента непосредственно в медицинской организации, сохраняется регулирование Федеральным законом № 180-ФЗ [20], что подтверждается в пояснительной записке к вносимым изменениям [27].

Для регулирования обращения индивидуальных БМКП, помимо изменений в Федеральный закон № 180-ФЗ [20], опубликованы два новых нормативных акта, которые вступили в силу 1 сентября 2024 г., — постановления Правительства РФ от 28 марта 2024 г. № 384 «Об утверждении Правил обращения биомедицинских клеточных продуктов, предназначенных для исполнения индивидуального медицинского назначения биомедицинского клеточного продукта, специально произведенного для отдельного пациента непосредственно в медицинской организации, в которой применяется данный биомедицинский клеточный продукт» [28] и от 28 марта 2024 г. № 385 «Об утверждении Правил предоставления, подтверждения и отмены разрешения на производство и применение биомедицинских клеточных продуктов, предназначенных для исполнения индивидуального медицинского назначения» [29]. Согласно введенным нормативным актам, основанием для предоставления разрешения является положительное заключение этической и биомедицинской экспертизы.

Кроме того, для получения разрешения на производство и применение индивидуального БМКП вводятся следующие обязательные требования к медицинской организации:

• наличие лицензии на осуществление медицинской деятельности (включающей работы, при выполнении которых применяются БМКП и анестезиология, реаниматология или реаниматология);
• наличие лицензии на осуществлении деятельности по производству БМКП (за исключением производства БМКП для целей клинических и доклинических исследований);
• наличие отделения (палаты) интенсивной терапии и реанимации.

В результате внесения изменений в нормативные акты и принятия новых разработчикам клеточных препаратов станет легче определить, в каком регуляторном поле им следует работать. Если клеточные продукты предназначены только для собственных нужд, то они будут классифицироваться как индивидуальные БМКП. Если же цель производства заключается в реализации клеточных продуктов другим центрам и вводе препаратов в гражданский оборот, то их нужно классифицировать как ВТЛП с получением регистрационного удостоверения.

Организация производства CAR-T клеток в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России (ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева», Центр) — ведущее медицинское учреждение в России, специализирующееся на детской гематологии, онкологии и иммунологии. Центр предоставляет передовые медицинские услуги, проводит научные исследования и занимается подготовкой высококвалифицированных специалистов.

Первые шаги по организации производства CAR-T клеток в Центре начались в 2015 г. с наблюдательной стажировки в медицинском центре в США, где работала одна из пионерских групп, разработавших технологию производства CAR-T клеток. Для обеспечения быстрого доступа пациентов к передовой терапии было решено перенести готовую технологию производства, а не разрабатывать собственный продукт. Технологическим партнером стала немецкая компания Miltenyi Biotec, которая уже имела готовое решение по автоматизированному процессу производства CAR-T клеток в закрытой системе, оборудование для контроля качества и необходимые расходные материалы [30]. Процесс трансфера технологии длился два года, и первый CAR-T препарат для пациента был произведен в феврале 2018 г.

В мае 2022 г. нам была выдана лицензия на производство не зарегистрированных в Российской Федерации БМКП для целей доклинических и клинических исследований. После постройки новой производственной площадки в октябре 2023 г. в лицензию внесены новые виды деятельности, необходимые для получения разрешения на производство индивидуального БМКП, а именно производство аллогенных БМКП и аутологичных БМКП. Это стало важным шагом на пути к обеспечению стабильного и отвечающего требованиям правил надлежащей практики производства БМКП для наших пациентов.

Однако соответствующая лицензия не дала карт-бланш на использование CAR-T клеток в Центре. Руководством Центра и коллегией экспертов было принято решение применять такие препараты только в крайних случаях, когда пациент находился в критическом состоянии и не имел других вариантов лечения. Решение о применении CAR-T клеток в подобных ситуациях принималось консилиумом врачей, который взвешивал все риски и потенциальные выгоды для пациента. Таким образом, с февраля 2018 по июнь 2024 г. было произведено более 200 CAR-T клеточных продуктов для лечения рецидивирующего/рефрактерного В-клеточного острого лимфобластного лейкоза у детей и молодых взрослых. Для таких пациентов были исчерпаны стандартные методы терапии, а единственным шансом на выживание мог быть инновационный подход, такой как CAR-T терапия.

Этот подход к назначению препаратов можно сравнить с одним из принятых в ЕС показаний для освобождения от регистрации — «Применение в сострадательных целях» (compassionate use, CU). По этой программе допускается использовать лекарственные препараты, которые не прошли полную регистрацию, но жизненно необходимы для пациентов с тяжелыми или редкими заболеваниями. CU предоставляет отдельную нормативную базу и регулируемые условия для применения таких препаратов, что обеспечивает безопасность пациентов и позволяет им получить доступ к новейшим методам лечения.

В России отсутствует аналогичная нормативная база, которая регулировала бы применение лекарств или терапии в сострадательных целях. Это означает, что каждая ситуация требует индивидуального подхода, а решения принимаются на уровне медицинских учреждений и специалистов, без единых правил или протокола на государственном уровне.

Таким образом, несмотря на наличие лицензии на производство CAR-T клеток, их применение все еще ограничено. Это создает дополнительную бюрократическую нагрузку на медицинские учреждения и специалистов, а также затрудняет доступ пациентов к потенциально спасительным методам лечения.

Организация производства CAR-T клеток в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» стала важным шагом в развитии передовых медицинских технологий в России. Успешное внедрение этой инновационной терапии для лечения сложных онкологических заболеваний у детей открывает новые горизонты для дальнейших исследований и улучшения клинической практики.

Вызовы и препятствия, с которыми сталкиваются медицинские организации при внедрении производства CAR-T клеток

Несмотря на многочисленные преимущества CAR-T терапии, ее внедрение в клиническую практику сталкивается с рядом следующих серьезных проблем.

Высокие затраты. Разработка и производство CAR-T клеток требует значительных финансовых вложений. Высокая стоимость оборудования, расходных материалов и сложные процессы производства делают эту терапию доступной для ограниченного числа медицинских центров.

Сложные регуляторные условия. Регулирование производства и применения CAR-T клеток требует строгого соблюдения многочисленных нормативных актов. В России до недавнего времени существовала правовая неопределенность, связанная с двойным регулированием клеточных продуктов, что усложняло процесс получения необходимых разрешений и лицензий.

Ограниченная инфраструктура. Для производства CAR-T клеток необходимы специализированные «чистые» помещения, оборудование для контроля качества и квалифицированный персонал. Организация таких условий требует времени и значительных инвестиций.

Финансовые риски. Высокие затраты на разработку и производство CAR-T клеток связаны с большими финансовыми рисками. Частные компании могут отказаться от проектов из-за неопределенности в возврате инвестиций и сложности выхода на рынок.

Необходимость в квалифицированных кадрах. Производство и применение CAR-T клеток требует высококвалифицированных специалистов. Подготовка таких кадров требует времени и значительных ресурсов, что может быть препятствием для быстрого внедрения этой технологии.

Развитие CAR-T терапии в России имеет огромный потенциал для улучшения лечения онкологических заболеваний. Однако успешное внедрение этой передовой технологии сталкивается с серьезными вызовами, которые требуют комплексного подхода и активного сотрудничества между государственными учреждениями, частными компаниями и регуляторными органами. Успешное преодоление этих препятствий позволит значительно повысить доступность и эффективность CAR-T терапии для пациентов в России.

Заключение

Развитие и внедрение CAR-T терапии в России — важный шаг к более эффективному лечению онкологических заболеваний. Несмотря на отставание по количеству клинических испытаний и зарегистрированных препаратов по сравнению с ЕС, США и Китаем, наблюдается значительный прогресс в этой области. ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» продемонстрировал успешную организацию децентрализованного производства CAR-T клеток, что открывает новые горизонты для лечения пациентов с тяжелыми формами рака, не поддающимися традиционным методам терапии.

Основные итоги исследования показывают, что CAR-T терапия обладает высокой эффективностью, но ее внедрение сталкивается с рядом препятствий, включая высокие затраты на инфраструктуру, сложные регуляторные условия и потребность в квалифицированных кадрах. Эти вызовы требуют активного сотрудничества государственных и частных структур, развития нормативной базы и увеличения инвестиций в научные исследования. Важным шагом станет включение CAR-T терапии в программу государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи или другие источники возмещения расходов медицинских центров.

Практическая значимость исследования заключается в необходимости дальнейшего развития нормативной базы и создания условий для более широкого использования CAR-T терапии. Важным шагом станет разработка программ освобождения от регистрации, которые включат не только разрешение на производство и применение индивидуальных БМКП, но и программы применения в сострадательных целях. Также, по нашему мнению, необходимо разработать полноценную нормативную базу для клинических исследований, инициированных исследователями (investigator initiated trial, IIT), которые в настоящее время практически не регулируются в России и находятся в «серой» зоне. С опорой на пример организации таких клинических исследований в Китае это позволило бы «академическим» центрам более активно участвовать в разработке и тестировании новых медицинских технологий, а также проводить независимые исследования, направленные на улучшение и оптимизацию существующих методов терапии.

Особое внимание следует уделить децентрализованному производству CAR-T клеток, что позволит обеспечивать быстрый доступ к передовой терапии для тяжелобольных пациентов и способствовать развитию локальных компетенций и технологий, улучшая общую инфраструктуру медицинской помощи в стране.

В заключение можно сказать, что развитие CAR-T терапии в России является стратегически важным направлением, которое имеет потенциал кардинально изменить подход к терапии онкологических заболеваний, в том числе трудноизлечимых.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Рукопись подготовлена и опубликована за счет финансирования по месту работы авторов.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. Е.А. Бадрин — сбор, анализ и обобщение данных, написание текста рукописи, вклад в концепцию, редактирование текста рукописи; М.А. Масчан — вклад в концепцию, критический пересмотр и одобрение текста рукописи; Д.Е. Першин — анализ и описание медицинских данных; Н.В. Пятигорская — вклад в концепцию, критический пересмотр текста рукописи, утверждение окончательного варианта статьи. Все авторы статьи внесли существенный вклад в организацию и проведение исследования, прочли и одобрили окончательную версию рукописи перед публикацией.

About the authors

Evgeny A. Badrin

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Author for correspondence.
Email: evgeny.badrin@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-8678-9705
SPIN-code: 4458-4292

 

 

Russian Federation, Moscow

Michael A. Maschan

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: michael.maschan@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0003-1735-0093

MD, PhD, Professor

Russian Federation, Moscow

Dmitry E. Pershin

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: dimprsh@icloud.com
ORCID iD: 0000-0002-6148-7209

MD, PhD

Russian Federation, Moscow

Natalia V. Pyatigorskaya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: pyatigorskaya_n_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-4901-4625
SPIN-code: 8128-1725

PhD of Pharmaceutical Sciences, Professor, Corresponding Member of the RAS

Russian Federation, 8 bldg 2 Trubetckaya str., 119048, Moscow

References

Supplementary files