Preview

Вестник Российской академии медицинских наук

Расширенный поиск
Доступ открыт Открытый доступ  Доступ закрыт Доступ платный или только для Подписчиков

ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ГЕНЫ-МИШЕНИ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ БИОМАРКЕРЫ РАКА ЖЕЛУДКА

https://doi.org/10.15690/vramn999

Полный текст:

Аннотация

Представление о молекулярно-генетических особенностях рака желудка (РЖ), и в первую очередь функционировании сигнальных каскадов, задействованных в его возникновении и развитии, имеет определяющее значение для выявления наиболее перспективных генов-мишеней таргетной терапии. На этой основе проводится разработка, а затем и внедрение в практику эффективных препаратов и схем лечения. В статье подробно рассматриваются индукторы сигнальных путей и их функционирование. mTOR является основным сигнальным каскадом при многих типах рака, в том числе при РЖ. Индукторы mTOR ― факторы ангиогенеза, эпидермальный фактор роста и их рецепторы ― наиболее активно исследуются в качестве терапевтических мишеней. Особое внимание придается стимулированию и развитию лимфангиогенеза, при этом участвующие в нем гены не все пока еще вскрыты и исследованы. Приводится информация о возможном достижении существенного терапевтического эффекта при одновременном ингибировании действия генов ангио- и лимфангиогенеза. Сообщается о таргетных препаратах для терапии РЖ, как уже используемых в протоколах лечения, включая иммунотерапию, так и проходящих стадию клинических испытаний. Рассматриваются одновременная активация нескольких генов и их возможное взаимодействие при развитии опухолевого процесса, что предполагает комбинированный эффект совместного влияния двух и более факторов. Учтена также возможность сохранения активированного сигнального каскада при блокировании одного из активированных рецепторов в результате действия экспрессируемого рецептора. Сообщается о разработке препаратов, ориентированных одновременно на несколько мишеней, а также об эффективности комбинированного применения разных таргетных препаратов. Существенное значение для улучшения качества терапии РЖ может иметь персонификация лечения, в том числе с использованием молекулярной классификации. Обсуждается прогностическое значение экспрессии генов-мишеней и некоторых других генов, а также подтипов РЖ по молекулярной классификации.

Об авторах

Фатима Магомедовна Кипкеева
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1, тел.: +7 (499) 324-12-39.

SPIN-код: 5902-4070



Татьяна Александровна Музаффарова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия

Кандидат медицинских наук.

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1, тел.: +7 (499) 324-12-39.

SPIN-код: 4657-2770


Максим Петрович Никулин
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина»

Кандидат медицинских наук.

Москва.

SPIN-код: 9455-5566


Павел Васильевич Апанович
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1, тел.: +7 (499) 324-12-39.

SPIN-код: 6748-9211



Александр Васильевич Карпухин
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»

Кандидат медицинских наук, профессор.

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1,тел.: +7 (499) 324-12-39.

SPIN-код: 2929-1276



Список литературы

1. Ajani JA, Lee J, Sano T, et al. Gastric adenocarcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17036. doi: 10.1038/nrdp.2017.36.

2. Dicken BJ, Bigam DL, Cass C, et al. Gastric adenocarcinoma: review and considerations for future directions. Ann Surg. 2005;241(1):27−39. doi: 10.1097/01.sla.0000149300.28588.23.

3. Akagi T, Shiraishi N, Kitano S. Lymph node metastasis of gastric cancer. Cancers (Basel). 2011;3(2):2141−2159. doi: 10.3390/cancers3022141.

4. Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. Cell. 1996;86(3):353–364. doi: 10.1016/S0092-8674(00)80108-7.

5. Cao Y. Opinion: emerging mechanisms of tumour lymphangiogenesis and lymphatic metastasis. Nat Rev Cancer. 2005;5(9):735−743. doi: 10.1038/nrc1693

6. Terman BI, Dougher-Vermazen M, Carrion ME, et al. Identification of the KDR tyrosine kinase as a receptor for vascular endothelial cell growth factor. Biochem Biophys Res Commun. 1992;187(3):1579−1586. doi: 10.1016/0006-291X(92)90483-2.

7. Yoon HH, Bendell JC, Braiteh FS, et al. Ramucirumab combined with FOLFOX as front-line therapy for advanced esophageal, gastroesophageal junction, or gastric adenocarcinoma: a randomized, double-blind, multicenter Phase II trial. Ann Oncol. 2016;27(12):2196−2203. doi: 10.1093/annonc/mdw423.

8. Joukov V, Sorsa T, Kumar V, et al. Proteolytic processing regulates receptor specificity and activity of VEGF-C. EMBO J. 1997;16(13):3898−3911. doi: 10.1093/emboj/16.13.3898.

9. Wang X, Chen X, Fang J, Yang C. Overexpression of both VEGF-A and VEGF-C in gastric cancer correlates with prognosis, and silencing of both is effective to inhibit cancer growth. Int J Clin Exp Pathol. 2013;6(4):586−597.

10. Yang C, Zhang ZD. The expression of VEGF-C and it’s receptor VEGFR-3 correlates with lymph node metastasis in gastric cancer. Open J Gastroenterol. 2014;4(12):357−377 doi: 10.4236/ojgas.2014.412050.

11. Yang Y, Andersson P, Hosaka K. The PDGF-BB-SOX7 axis-modulated IL-33 in pericytes and stromal cells promotes metastasis through tumour-associated macrophages. Nat Commun. 2016;7:11385. doi: 10.1038/ncomms11385.

12. Djordjevic S, Driscoll PC. Targeting VEGF signalling via the neuropilin co-receptor. Drug Discov Today. 2013;18(9−10):447−455. doi: 10.1016/j.drudis.2012.11.013.

13. Xin Y, Li J, Wu J, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of circulating biomarkers of anti-NRP1, a novel antiangiogenesis agent, in two phase I trials in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2012;18(21):6040−6048. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-1652.

14. Herzog Y, Kalcheim C, Kahane N, et al. Differential expression of neuropilin-1 and neuropilin-2 in arteries and veins. Mech Dev. 2001;109(1):115−119. doi: 10.1016/S0925-4773(01)00518-4.

15. Favier B, Alam A, Barron P, et al. Neuropilin-2 interacts with VEGFR-2 and VEGFR-3 and promotes human endothelial cell survival and migration. Blood. 2006;108(4):1243−1250. doi: 10.1182/blood-2005-11-4447.

16. Kim WH, Lee SH, Jung MH, et al. Neuropilin2 expressed in gastric cancer endothelial cells increases the proliferation and migration of endothelial cells in response to VEGF. Exp Cell Res. 2009;315(13):2154−2164. doi: 10.1016/j.yexcr.2009.04.018.

17. Yamashita-Kashima Y, Fujimoto-Ouchi K, Yorozu K, et al. Biomarkers for antitumor activity of bevacizumab in gastric cancer models. BMC Cancer. 2012;12:37. doi: 10.1186/1471-2407-12-37.

18. Korc M, Friesel RE. The role of fibroblast growth factors in tumor growth. Curr Cancer Drug Targets. 2009;9(5):639−651. doi: 10.2174/156800909789057006.

19. Kubo H, Cao R, Brakenhielm E, et al. Blockade of vascular endothelial growth factor receptor-3 signaling inhibits fibroblast growth factor-2-induced lymphangiogenesis in mouse cornea. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(13):8868−873. doi: 10.1073/pnas.062040199.

20. Cao R, Ji H, Feng N, et al. Collaborative interplay between FGF-2 and VEGF-C promotes lymphangiogenesis and metastasis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(39):15894−15899. doi: 10.1073/pnas.1208324109.

21. Kilgour E, Su X, Zhan P, et al. Prevalence and prognostic significance of FGF receptor 2 (FGFR2) gene amplification in Caucasian and Korean gastric cancer cohorts. J Clin Oncol. 2012;30(Suppl):4124.

22. Liu N, Zhang J, Sun S, et al. Expression and clinical significance of fibroblast growth factor 1 in gastric adenocarcinoma. Onco Targets Ther. 2015;8:615−621. doi: 10.2147/OTT.S79204.

23. Catenacci DV, Enzinger PC, Tesfaye AA, et al. FIGHT: A phase 3 randomized, double-blind, placebo controlled study evaluating (bemarituzumab) FPA144 and modified FOLFOX6 (mFOLFOX6) in patients with previously untreated advanced gastric and gastroesophageal cancer with a dose finding phase 1 lead-in. J Clin Oncol. 2018;36(Suppl):TPS4135.

24. Katz LH, Likhter M, Jogunoori W, et al. TGF-β signaling in liver and gastrointestinal cancers. Cancer Lett. 2016;379(2):166−172. doi: 10.1016/j.canlet.2016.03.033.

25. Neuzillet C, Tijeras-Raballand A, Cohen R, et al. Targeting the TGFβ pathway for cancer therapy. Pharmacol Ther. 2015;147:22−31. doi: 10.1016/j.pharmthera.2014.11.001.

26. de Gramont A, Faivre S, Raymond E. Novel TGF-β inhibitors ready for prime time in onco-immunology. Oncoimmunology. 2016;6(1):e1257453. doi: 10.1080/2162402X.2016.1257453.

27. Yang L. TGFbeta, a potent regulator of tumor microenvironment and host immune response, implication for therapy. Curr Mol Med. 2010;10(4):374−380. doi: 10.2174/156652410791317039.

28. Ganesh K, Massagué J. TGF-b inhibition and immunotherapy: checkmate. Immunity. 2018;48(4):626−628. doi: 10.1016/j.immuni.2018.03.037.

29. Abrahao-Machado LF, Scapulatempo-Neto C. HER2 testing in gastric cancer: an update. World J Gastroenterol. 2016;22(19):4619−4625. doi: 10.3748/wjg.v22.i19.4619.

30. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687−697. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61121-X.

31. Begnami MD, Fukuda E, Fregnani JH, et al. Prognostic implications of altered human epidermal growth factor receptors (HERs) in gastric carcinomas: HER2 and HER3 are predictors of poor outcome. J Clin Oncol. 2011;29(22):3030−3036. doi: 10.1200/JCO.2010.33.6313.

32. Cao GD, Chen K, Chen B, Xiong MM. Positive prognostic value of HER2-HER3 co-expression and p-mTOR in gastric cancer patients. BMC Cancer. 2017;17(1):841. doi: 10.1186/s12885-017-3851-y.

33. Tabernero J, Hoff PM, Shen L, et al. Anti-cancer agents & biologic therapy oesophageal cancer gastric cancer prostate cancer gastrointestinal cancers. Ann Oncol. 2017;28(Suppl 5):v209−v268. doi: 10.1093/annonc/mdx369.

34. Integration of trastuzumab, with or without pertuzumab, into perioperative chemotherapy of her2- positive stomach cancer: the innovation trial (EORTC-1203-GITCG). Oncol Res Treat. 2016;39(3):153−154. doi: 10.1159/000444702.

35. Hofheinz R, Hausen G, Borchert K. Perioperative trastuzumab and pertuzumab in combination with FLOT versus FLOT alone for HER2 positive resectable esophagogastric adenocarcinoma: Petrarca — a phase II trial of the German AIO. Journal of Clinical Oncology. 2017. 2017:TPS4133.

36. Riquelme I, Saavedra K, Espinoza JA, et al. Molecular classification of gastric cancer: towards a pathway-driven targeted therapy. Oncotarget. 2015;6(28):24750−24779. doi: 10.18632/oncotarget.4990.

37. Catenacci DV, Tebbutt NC, Davidenko I, et al. Rilotumumab plus epirubicin, cisplatin, and capecitabine as first-line therapy in advanced MET-positive gastric or gastro-oesophageal junction cancer (RILOMET-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(11):1467−1482. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30566-1.

38. Anestis A, Zoi I, Karamouzis MV. Current advances of targeting HGF/c-Met pathway in gastric cancer. Ann Transl Med. 2018;6(12):247. doi: 10.21037/atm.2018.04.42.

39. Stommel JM, Kimmelman AC, Ying H, et al. Coactivation of receptor tyrosine kinases affects the response of tumor cells to targeted therapies. Science. 2007;318(5848):287−290. doi: 10.1126/science.1142946.

40. Chen H, Guan R, Lei Y, et al. Lymphangiogenesis in gastric cancer regulated through Akt/mTOR-VEGF-C/VEGF-D axis. BMC Cancer. 2015;15:103. doi: 10.1186/s12885-015-1109-0.

41. Jebali A, Dumaz N. The role of RICTOR downstream of receptor tyrosine kinase in cancers. Mol Cancer. 2018;17(1):39. doi: 10.1186/s12943-018-0794-0.

42. O’Reilly KE, Rojo F, She QB, et al. mTOR inhibition induces upstream receptor tyrosine kinase signaling and activates Akt. Cancer Res. 2006;66(3):1500−1508. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-2925.

43. Kim ST, Kim SY, Klempner SJ. Rapamycin-insensitive companion of mTOR (RICTOR) amplification defines a subset of advanced gastric cancer and is sensitive to AZD2014-mediated mTORC1/2 inhibition. Ann Oncol. 2017;28(3):547−554. doi: 10.1093/annonc/mdw669.

44. Matsueda S, Graham DY. Immunotherapy in gastric cancer. World J Gastroenterol. 2014;20(7):1657−1666. doi: 10.3748/wjg.v20.i7.1657.

45. Boger C, Behrens HM, Mathiak M, et al. PD-L1 is an independent prognostic predictor in gastric cancer of Western patients. Oncotarget. 2016;7(17):24269−24283. doi: 10.18632/oncotarget.8169.

46. Alsina M, Moehler M, Hierro C, et al. Immunotherapy for gastric cancer: a focus on immune checkpoints target oncol. Target Oncol. 2016;11(4):469−477. doi: 10.1007/s11523-016-0421-1.

47. Magalhães H, Fontes-Sousa M, Hindawi MM. Review article immunotherapy in advanced gastric cancer: an overview of the emerging strategies. Can J Gastroenterol Hepatol. 2018;2018:2732408. doi: 10.1155/2018/2732408.

48. Taieb J, Moehler M, Boku N, et al. Evolution of checkpoint inhibitors for the treatment of metastatic gastric cancers: current status and future perspectives. Cancer Treat Rev. 2018;66:104−113. doi: 10.1016/j.ctrv.2018.04.004.

49. Fuchs CS, D o i T, Jang RW, et al. Safety and efficacy of pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: phase 2 clinical KEYNOTE-059 trial. JAMA Oncol. 2018;4(5):e180013. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.0013.

50. Bang YJ, Ruiz EY, Van Cutsem E. Phase 3, randomised trial of avelumab versus physician’s choice of chemotherapy as third-line treatment for patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer: primary analysis of JAVELIN Gastric 300. Ann Oncol. Forthcoming. 2018. doi: 10.1093/annonc/mdy264.

51. Shitara K, Özgüroğlu M, Bang YJ, et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2018;392(10142):123−133. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31257-1.

52. Bai J, Gao Z, Li X, et al. Regulation of PD-1/PD-L1 pathway and resistance to PD-1/PDL1 blockade. Oncotarget. 2017;8(66):110693−110707. doi: 10.18632/oncotarget.22690.

53. Voron T, Marcheteau E, Pernot S, et al. Control of the immune response by pro-angiogenic factors. Front Oncol. 2014;4:70. doi: 10.3389/fonc.2014.00070.

54. Catenacci DV, Park H, Uronis HE. Margetuximab (M) plus pembrolizumab (P) in ERBB2-amplified PD-L1+ gastroesophageal adenocarcinoma (GEA) post trastuzumab (T). J Clin Oncol. 2018;36(Suppl):4030.

55. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014;513(7517):202−209. doi: 10.1038/nature13480.

56. Cristescu R, Lee J, Nebozhyn M, et al. Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes. Nat Med. 2015;21(5):449−456. doi: 10.1038/nm.3850.

57. Lee J, Kim K-M. Biomarkers for gastric cancer: molecular classification revisited. Precision Future Medicine. 2017;1(2):59−68. doi: 10.23838/pfm.2017.00079.

58. Bykov VJ, Eriksson SE, Bianchi J, Wiman KG. Targeting mutant p53 for efficient cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2018;18(2):89−102. doi: 10.1038/nrc.2017.109.

59. Karki R, Ferlini C. Class III beta-tubulin, drug resistance, therapeutic approaches in cancers. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. 2014;18(11):865−871. doi: 10.4267/2042/54174.

60. Weberpals J, Garbuio K, O’Brien A, et al. The DNA repair proteins BRCA1 and ERCC1 as predictive markers in sporadic ovarian cancer. Int J Cancer. 2009;124(4):806−815. doi: 10.1002/ijc.23987.

61. Li SC, Ma R, Wu JZ, et al. Delineation of gastric cancer subtypes by co-regulated expression of receptor tyrosine kinases and chemosensitivity genes. Am J Transl Res. 2015;7(8):1429−1439.

62. Hsu LC, White RL. BRCA1 is associated with the centrosome during mitosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(22):12983−12988. doi: 10.1073/pnas.95.22.12983.

63. Mullan PB, Quinn JE, Gilmore PM, et al. BRCA1 and GADD45 mediated G2/M cell cycle arrest in response to antimicrotubule agents. Oncogene. 2001;20(43):6123−6131. doi: 10.1038/sj.onc.1204712.

64. He Q, Zhang M, Zhang J, et al. Predictive value of BRCA1 expression on the efficacy of chemotherapy based on anti-microtubule agents: a pooled analysis across different malignancies and agents. Ann Transl Med. 2016;4(6):110. doi: 10.21037/atm.2016.03.27.

65. Chen W, Wang J, Li X, et al. Prognostic significance of BRCA1 expression in gastric cancer. Med Oncol. 2013;30(1):423. doi: 10.1007/s12032-012-0423-5.

66. Wei KK, Jiang L, Wei YY, et al. The prognostic value of ERCC1 expression in gastric cancer patients treated with platinum-based chemotherapy: a meta-analysis. Tumour Biol. 2014;35(9):8721−8731. doi: 10.1007/s13277-014-2128-1.

67. Iqbal S, McDonough S, Lenz HJ, et al. A randomized phase II pilot study prospectively evaluating treatment for patients based on ERCC1 (Excision Repair Cross-Complementing 1) for advanced/metastatic esophageal, gastric, or gastroesophageal junction cancer: SWOG S1201. J Clin Oncol. 2017;35(Suppl):4009. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4009.


Для цитирования:


Кипкеева Ф.М., Музаффарова Т.А., Никулин М.П., Апанович П.В., Карпухин А.В. ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ГЕНЫ-МИШЕНИ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ БИОМАРКЕРЫ РАКА ЖЕЛУДКА. Вестник Российской академии медицинских наук. 2018;73(4):262-272. https://doi.org/10.15690/vramn999

For citation:


Kipkeeva F.M., Muzaffarova T.A., Nikulin M.P., Apanovich P.V., Karpukhin A.V. PROMISING TARGETED THERAPIES GENES AND PROGNOSTIC BIOMARKERS OF GASTRIC CANCER. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2018;73(4):262-272. (In Russ.) https://doi.org/10.15690/vramn999

Просмотров: 245


ISSN 0869-6047 (Print)
ISSN 2414-3545 (Online)