Отправить статью по E-mail 
Избыточная масса тела и ожирение у детей как предикторы раннего полового созревания: метаанализ
- Авторы: Ковтун О.П.1, Бродовская Т.О.1, Устюжанина М.А.1
-
Учреждения:
- Уральский государственный медицинский университет
- Выпуск: Том 79, № 1 (2024)
- Страницы: 60-69
- Раздел: АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПЕДИАТРИИ
- Дата публикации: 15.01.2024
- URL: https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/8810
- DOI: https://doi.org/10.15690/vramn8810
- ID: 8810
Цитировать
Полный текст
Полный текст
Обоснование
Избыточная масса тела / ожирение в детском возрасте — глобальная проблема общественного здравоохранения, которая распространена как в развивающихся, так и в развитых странах [1, 2]. По данным И.И. Дедова, до 12,9% подростков в Российской Федерации имеют избыточную массу тела, а ожирением страдают 9,5% детей [3]. Сообщается, что в Китае до 19,2% лиц в возрасте 7–18 лет имеют избыточную массу тела или ожирение [4], тогда как в США ожирением страдает практически каждый пятый подросток [5].
Избыточная масса тела / ожирение в детстве и подростковом возрасте рассматриваются специалистами как факторы риска неблагоприятных последствий, таких как атеросклероз, сахарный диабет, артериальная гипертензия, депрессия, деменция в более позднем возрасте [6]. Вместе с тем литературные данные о вкладе метаболических нарушений в детстве в процесс полового созревания остаются противоречивыми [7, 8]. Так, в когортном исследовании в Соединенных Штатах среди девочек, у которых было отмечено повышение индекса массы тела (ИМТ), с большей вероятностью отмечается раннее половое созревание в течение 36 мес по сравнению с девочками, имеющими нормальную массу тела [9]. Аналогичные результаты отмечаются отдельными исследователями и среди мальчиков. Обследование близнецов в Швеции показало, что мальчики, у которых рано появились признаки полового созревания, имели более высокий ИМТ в детстве [10]. Европейское исследование также сообщило о наличии положительной связи между ИМТ до подросткового возраста и ранним пубертатом у мальчиков [11]. Тем не менее в исследовании, проведенном в США, у мальчиков выявлена отрицательная связь между детским ожирением и возрастом наступления полового созревания [12]. И.И. Дедовым приводятся данные о том, что увеличение содержания жировой ткани у мальчиков может оказывать тормозящий эффект на темпы полового созревания [3].
Таким образом, учитывая неблагоприятные последствия раннего полового созревания во взрослом возрасте и влияние ожирения среди детей и подростков на репродуктивное, физическое и психическое здоровье в будущем, представляется важным установить взаимосвязь между избыточной массой тела / ожирением в детстве и пубертатом у мальчиков, а также девочек, что и определило цель настоящего исследования.
Цель исследования — выявить отдельные закономерности формирования преждевременного полового созревания у мальчиков и девочек с избыточной массой тела и ожирением.
Методы
Оценка взаимосвязи пубертата и метаболических нарушений осуществлена с помощью метаанализа, выполненного в соответствии с международными рекомендациями (PRISMA).
Источники и подбор данных
Поиск литературы проводился с 2000 по 2023 г. в следующих базах: Medline/PubMed, Researchgate, Elibrary, www.clinicaltrials.gov, www.clinicaltrialresults.org. В поисковые запросы включены релевантные ключевые слова, такие как: «ранее половое созревание», «пубертат», «ожирение», «избыточная масса тела», «дети», «подростки», «менархе», «теларахе», «пубархе», «адренархе». Материалы были представлены на русском и английском языках.
Критерии включения и исключения
В настоящее исследование включались результаты оригинальных публикаций, связанных с оценкой взаимо-связи избыточной массы тела / ожирения в детстве и подростковом возрасте (возрастной диапазон — 0–18 лет) и раннего полового созревания. Пубертат определялся как возраст наступления менархе, пубархе, телархе у девочек, гонадархе и изменений голоса у мальчиков по шкале Таннера. Критериями отбора являлись полнотекстовые публикации в рецензируемых журналах с результатами наблюдательных исследований, численностью выборки не менее 10 участников, с описанием критериев верификации полового созревания и избыточной массы тела / ожирения, достаточным описанием полученных авторами результатов (исходов).
Исключались описания отдельных случаев или серии случаев, рефераты научных исследований, материалы научных конференций, нерецензируемые препринты оригинальных исследований, оригинальные результаты, опубликованные в нерецензируемых журналах, метаанализы, систематические обзоры. Кроме того, к критериям исключения относили неполное представление полученных результатов, включение детей с любыми заболеваниями, которые могли оказать влияние на половое развитие участников исследования. Если в одной и той же популяции было проведено более одного исследования, в настоящий метаанализ включался только самый полный или последний из опубликованных источников. Решение о включении источника в настоящий метаанализ принималось с согласия всех авторов.
Извлечение данных и оценка качества
Поиск в базе данных, просмотр материалов и отбор исследований проводились независимо двумя авторами с использованием стандартизированного подхода, включая подробности публикаций, критерии включения / исключения, демографические данные пациентов, описание определения избыточной массы тела / ожирения и результатов (критериев полового созревания), объем выборок. Любое разногласие в извлеченных данных разрешалось третьим рецензентом. Блок-схема, отражающая процесс данных по поиску и обзору литературы, представлена на рис. 1.
Рис. 1. Дизайн исследования
Методологическое качество исследований оценивали с помощью шкалы Ньюкасла–Оттавы (NOS) (табл. 1). Шкала NOS состояла из восьми пунктов, результаты оценки варьировали от 1 до 9 баллов. Авторы оценивали качество каждого исследования на основе трех параметров: отбора, сопоставимости и результатов (когорта исследования) или воздействия (исследования «случай–контроль»). Окончательный средний балл ≥ 6 был принят в качестве критерия высокого качества исследования.
Системные ошибки публикационного смещения оценивались с помощью построения воронкообразных графиков (funnel plots).
Анализ данных
Для оценки взаимосвязи избыточной массы тела / ожирения и полового созревания рассчитаны отношения шансов исходов в двух группах (Odds Ratio). Проверка статистической гетерогенности исследований осуществлялась с помощью Q-теста на основе χ2. Модель случайных эффектов была принята при р < 0,1 в тесте χ2 и I2 > 40%, модель фиксированного эффекта при р ≥ 0,1 в тесте χ2 и I2 ≤ 40%.
Статистический анализ был проведен в программе RevMan, версия 5.4.
Результаты
Первоначальная стратегия поиска обнаружила 6143 источника. Согласно критериям включения/исключения было отобрано 9 протоколов. Общая характеристика исследований представлена в табл. 1.
Таблица 1. Общая характеристика исследований
Источник | Пол участников | Размер выборки | Определение ожирения / избыточной массы тела | Определение раннего пубертата | Регион проживания | Качество исследования |
Chen, 2019 [13] | Мальчики и девочки | 3109 | Ожирение: ИМТ ≥ 95-й процентиль. Избыточная масса тела — 85-й ИМТ до 94-го процентиля | Менархе < 12 лет. Возраст изменения голоса < 13 лет у мальчиков | КНР | 9 |
Chen, 2017 [14] | Мальчики и девочки | 15 937 | Ожирение детей по ВОЗ — ИМТ≥ 2 SD. Избыточная масса тела детей по ВОЗ — ИМТ ≥ 1 SD | < 8 лет телархе/пубархе. Таннера II стадии или выше. < 10 лет менархе. < 9 лет для II стадии Таннера или выше для пубархе или развития яичек (T2) (тестикулярный объем, TV ≥ 4 мл) у мальчиков | КНР | 8 |
Flom, 2017 [15] | Девочки | 1126 | Ожирение — точка отсечения для 85-го процентиля. ИМТ (17,626 кг/м2) | Менархе <12 лет | США | 9 |
He, 2017 [16] | Девочки и мальчики | 2778 | Определение китайской рабочей группы по ожирению | < 8 лет телархе/пубархе. Таннера II стадии или выше. <10 лет менархе. <9 лет для II стадии Таннера или выше для пубархе или развития яичек (T2) (тестикулярный объем, TV ≥ 4 мл) у мальчиков | Швеция | 8 |
Zhai, 2015 [17] | Девочки | 120 | Ожирение — процент жировых отложений с помощью толщины кожной складки ≥ 25% | Телархе II стадии по Таннеру в возрасте < 9,2 года | КНР | 8 |
Leitao, 2013 [18] | Девочки | 109 | Ожирение — > 30% содержание жира | Менархе < 12 лет | Португалия | 9 |
Lee, 2010 [11] | Мальчики | 401 | Ожирение — ИМТ > 95-го процентиля. Избыточный вес — ИМТ 85–95-й процентиль | Развитие II стадии и выше по Таннеру в возрасте 9,5 и 10,5 года | США | 9 |
Tremblay, 2005 [19] | Девочки | 811 | Ожирение — ИМТ > 95-го процентиля. Избыточный вес — ИМТ 86–95-й процентиль | Менархе < 12 лет | Канада | 9 |
Davison, 2002 [9] | Девочки | 181 | Ожирение — согласно таблице роста Центра контроля болезней и профилактики [20] | 1 — высший терциль для эстрадиола; 2 — B3 по Таннеру; 3 — наивысший терциль по шкале развития полового созревания | США | 7 |
В метаанализ были взяты исследования за период с 2002 по 2017 г. Суммарное количество наблюдений составило 24 542 обследованных. В качестве критериев избыточной массы тела и ожирения большинство исследований использовали ИМТ, в одном случае наличие избыточного содержания определялось по толщине кожной складки [17], в другом — согласно оценке процентного содержания жира в компонентном составе тела [18]. В трети включенных исследований в качестве участников протоколов рекрутировали детей и подростков обоих полов, пять исследований включали только девочек, одно исследование — только мальчиков.
Избыточная масса тела / ожирение и наступление пубертата у девочек
Для оценки взаимосвязей между избыточной массой тела и темпом полового созревания у девочек в метаанализ включено восемь исследований. Результаты метаанализа, представленные на рис. 2, проанализированы с включением 12 663 участниц.
Рис. 2. Результаты метаанализа о влиянии избыточной массы тела / ожирения на пубертат у девочек
Рассчитанное отношение шансов раннего полового созревания у девочек с избыточной массой тела и ожирением составило OR 2,23 (CI 1,63–3,05) со значительной неоднородностью (I2 = 94%; p < 0,00001) (рис. 3).
Рис. 3. График funnel plot оценки риска публикационного смещения влияния избыточной массы тела / ожирения на пубертат у девочек
С целью оценки чувствительности проводили повторные метаанализы после последовательного исключения каждого исследования (табл. 2).
Таблица 2. Анализ чувствительности взаимосвязей между избыточной массой тела / ожирением у девочек
Исследование | OR (CI) | p | I2, % |
Chen, 2017 | 1,6 (1,27–2,02) | < 0,00001 | 86 |
Chen, 2019 | 2,73 (1,37–5,44) | < 0,00001 | 94 |
He, 2017 | 1,91 (1,42–2,58) | < 0,00001 | 93 |
Zhai, 2015 | 2,19 (1,59–3,02) | < 0,00001 | 95 |
Tremblay, 2005 | 2,25 (1,61–3,14) | < 0,00001 | 95 |
Flom, 2017 | 2,32 (1,64–3,26) | < 0,00001 | 95 |
Leitao, 2013 | 2,27 (1,64–3,15) | < 0,00001 | 95 |
Davison, 2002 | 2,7 (1,32–5,55) | < 0,00001 | 95 |
Результаты показали, что исключение любого отдельного источника существенно не изменило оценку риска раннего полового созревания у девочек (OR варьировались от 1,6 и 2,7; p < 0,00001, с сохраняющейся высокой гетерогенностью I2 86–95%).
Рис. 4. Результаты метаанализа о влиянии избыточной массы тела / ожирения на пубертат у девочек Европы
Рис. 5. График funnel plot оценки риска публикационного смещения влияния избыточной массы тела / ожирения на пубертат у девочек Европы
Рис. 6. Результаты метаанализа о влиянии избыточной массы тела / ожирения на пубертат у девочек Китая
Рис. 7. График funnel plot оценки риска публикационного смещения влияния избыточной массы тела / ожирения на пубертат у девочек Китая
На следующем этапе нашего исследования проведен анализ взаимосвязи между избыточной массой тела и опережающим темпом полового созревания в зависимости от географического региона. Метаанализ установил, что европейские (OR 3,36; CI 0,96–11,76; p = 0,06) (рис. 4, 5) и китайские (OR 3,08; CI0,6–15,67; p = 0,18) (рис. 6, 7) девочки имеют статистически незначимые шансы наступления преждевременного полового созревания по сравнению с девочками, проживающими в Северной Америке (OR 1,51; CI 1,04–2,19; p = 0,03) (рис. 8, 9).
Рис. 8. Результаты метаанализа о влиянии избыточной массы тела / ожирения на пубертат у девочек Северной Америки
Рис. 9. График funnel plot оценки риска публикационного смещения влияния избыточной массы тела / ожирения на пубертат у девочек Северной Америки
Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о более чем двукратном увеличении возможности раннего полового созревания у девочек с избыточной массой тела и ожирением. Учет региона проживания как конфаундера установил преобладающие шансы ускоренного пубертата у девочек Северной Америки по сравнению с теми, кто проживает в Европе и Китае.
Избыточная масса тела / ожирение и наступление пубертата у мальчиков
С целью оценки взаимосвязи между избыточной массой тела / ожирением и ранним половым созреванием у мальчиков в метаанализ включено четыре исследования с общей численностью 11 909 участников (рис. 10).
Рис. 10. Результаты метаанализа влияния избыточной массы тела / ожирения на пубертат у мальчиков
Расчет отношения шансов преждевременного полового созревания у мальчиков выявил тенденцию к ускоренному пубертату (OR 1,43; CI 0,92–2,23; p = 0,11) с высокой гетерогенностью источников (I2 = 76%; p = 0,006) (рис. 11).
Рис. 11. График funnel plot оценки риска публикационного смещения избыточной массы тела / ожирения на пубертат у мальчиков
Оценка чувствительности, проведенная с последовательным исключением каждого источника из мета-анализа, показала, что общий тренд к увеличению риска раннего полового развития у мальчиков с избыточной массой тела / ожирением сохраняется (OR 1,21–1,73; значение p варьировало от 0,002 до 0,12 с гетерогенностью I2 от 33% в исследовании Y.-C. Chen (2019) [13] до 84% в протоколе J.M. Lee (2010) [19]) (табл. 3).
Таблица 3. Анализ чувствительности взаимосвязей между избыточной массой тела / ожирением у мальчиков
Исследование | OR (CI) | p | I2, % |
Chen, 2017 | 1,21 (0,83–1,76) | 0,12 | 52 |
Chen, 2019 | 1,78 (1,26–2,29) | 0,22 | 33 |
He, 2017 | 1,31 (0,81–2,1) | 0,02 | 76 |
Lee, 2010 | 1,58 (0,88–2,81) | 0,002 | 84 |
На следующем этапе нашего исследования проведен анализ влияния региона проживания на полученные результаты. Поскольку данные по европейским [16] и американским [11] странам носили единичный характер, что ограничивало проведение метаанализа, они были объединены (рис. 12, 13).
Рис. 12. Результаты метаанализа влияния избыточной массы тела / ожирения на пубертат у мальчиков Европы и Северной Америки
Рис. 13. График funnel plot оценки риска публикационного смещения влияния избыточной массы тела / ожирения на пубертат у мальчиков Европы и Северной Америки
Установлено, что у мальчиков, в отличие от девочек, регион проживания не оказывает влияния на возможность ускоренного полового созревания (рис. 14, 15). Так, шансы мальчиков, проживающих в западных регионах (страны Европы и Северной Америки), составляли OR 1,49 (CI 0,78–2,84; p = 0,23), в то время как мальчиков, находящихся в КНР, — OR 1,43 (CI 0,71–2,9; p = 0,32).
Рис. 14. Результаты метаанализа влияния избыточной массы тела / ожирения на пубертат у мальчиков Китая
Рис. 15. График funnel plot оценки риска публикационного смещения влияния избыточной массы тела / ожирения на пубертат у мальчиков Китая
Таким образом, представленные результаты свидетельствуют о тенденции влияния избыточной массы тела / ожирения на раннее развитие пубертата у мальчиков, без статистически значимой разницы между группами вне зависимости от региона проживания.
Подводя итоги, отметим, что проведенное исследование показало взаимосвязь между избыточной массой тела / ожирением у детей и подростков с опережающим темпом полового развития, более выраженную среди девочек, проживающих в странах Северной Америки, в то время как у мальчиков географические особенности проживания не оказывали влияния на изучаемый исход.
Обсуждение
Эпидемиологические исследования показали, что во всем мире значительно увеличилось число детей с преждевременным половым созреванием [3]. Раннее наступление пубертата негативно влияет на физическое и психическое здоровье детей и может увеличить риск гипертонии, диабета, ожирения и бесплодия во взрослом возрасте. В связи с этим поиск факторов, потенцирующих половое развитие детей и подростков, становится важной задачей современной педиатрии, а причины преждевременного полового созревания у детей должны быть установлены как можно раньше с целью своевременной доклинической профилактики осложнений.
Настоящий метаанализ представляет новые доказательства того, что избыточная масса тела / ожирение в детстве связаны с повышением риска раннего полового созревания у подростков. Установлено, что вероятность преждевременного пубертата у девочек статистически значимо повышается в 2,23 раза, а девочки США и Канады более подвержены негативному влиянию избыточной массы тела на изучаемый исход, чем европейские и китайские девочки. Увеличение риска раннего полового созревания, связанного с избыточной массой тела / ожирением в детстве, было также отмечено у мальчиков, хотя связь не оказалась статистически значимой, а регион проживания не оказывал существенного влияния на полученные результаты.
Следует полагать, что выявленное нами влияние избыточной массой тела / ожирения в детстве на раннее половое созревание может стать важной терапевтической мишенью в программировании здоровья и долголетия в более позднем возрасте. С целью эффективной профилактики онкологической, сердечно-сосудистой, психиатрической, репродуктивной патологии современному педиатру необходимо своевременно давать практические рекомендации родителям, детям и подросткам по составу и калорийности питания, режиму физической активности, осуществлять информационное консультирование, а в ряде случаев оказывать психологическую и социальную поддержку семьям детей с рисками ожирения и раннего полового развития.
Известно о существовании ряда потенциальных механизмов, объясняющих влияние метаболических нарушений на темп полового созревания у детей и подростков. Так, обсуждается, что избыточная масса тела приводит к увеличению продукции провоспалительных медиаторов, что, в свою очередь, способствует индукции ароматазы и ускорению конверсии андрогенов в эстрогены [21]. Имеются данные о том, что увеличение количества жировой ткани у девочек связано со значительным увеличением содержания базального эстрогена, именно это в конечном итоге способствует ускорению полового созревания [3]. Также известно, что на увеличение содержания эстрогенов оказывает влияние изменение синтеза связывающего половые гормоны белка, находящего под модулирующим воздействием инсулина [22]. Предыдущие исследования доказали, что ожирение может изменять секрецию и чувствительность к инсулину и лептину [23]. В гонадах лептин стимулирует секрецию кисспептина и, как следствие, активацию гипоталамо-гипофизарно-гонадный оси, что в итоге увеличивает экспрессию эстрогена и андростендиона. В свою очередь, эстроген стимулирует экспрессию ряда генов в белой жировой ткани, способствует синтезу и секреции лептина и, таким образом, замыканию порочного круга [24]. По-видимому, высокий уровень лептина благоприятствует наступлению полового созревания у девочек посредством секреции кисспептина, а эстроген дополнительно стимулирует синтез лептина.
Лептин, возможно, играет роль в адренархе, так как его уровень в плазме увеличивается одновременно с ростом содержания жира в организме. Экспрессия лептина способна модулировать как гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, так и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось [25]. Такие оси функционально интегрированы в период полового созревания. В соответствии с чем у детей с ожирением уровень андрогенов дегидроэпиандростерон положительно связан с уровнем лептина [26]. В основе механизмов возможной связи между избыточной массой тела / ожирением в детском возрасте и ранним половым созреванием мы осмелились предположить вероятную ассоциацию между избыточной массой тела / ожирением в детстве и ранним половым созреванием у мальчиков. В нашем анализе такая взаимосвязь носила характер тенденции. Необходимы более подробные исследования в будущем, чтобы оценить отношения между избыточной массой тела / ожирением в детстве и ранним половым созреванием у мальчиков.
Обсуждая полученные результаты, следует обратить внимание на возможные ограничения проведенного нами исследования. Во-первых, это ограничение выборки, связанное с поиском опубликованных результатов только на английском и русском языках. Во-вторых, возможность влияния конфаундеров, таких как генетическая предрасположенность к ожирению, особенности питания, экологические факторы, масса тела при рождении детей и др., которые могли оказывать влияние на полученные результаты, в том числа географические различия. В-третьих, определенный вклад в полученные результаты может вносить гетерогенность источников, связанная с различием в определении критериев ожирения и избыточной массы тела, критериев полового созревания. Так, например, у детей-атлетов повышение ИМТ может отражать увеличение не только содержания жировой ткани, но и мышечной массы.
Таким образом, полученные нами результаты позволяют сделать вывод об ассоциации избыточной массы тела, сформированной в детские и подростковые годы, с опережающим темпом полового созревания. Дети и подростки с избыточной массой тела / ожирением должны быть включены в приоритетную группу диспансерного наблюдения с целью профилактики онкологической, сердечно-сосудистой, психиатрической, репродуктивной патологии во взрослом возрасте. Перспективой дальнейших исследований в данном направлении может стать поиск дополнительных факторов, определяющих риск ожирения и раннего дебюта пубертата как значимой проблемы для медицины и общества.
Дополнительная информация
Источник финансирования. Работа выполнена за счет бюджетных средств по месту работы авторского коллектива.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
Участие авторов. О.П. Ковтун — определение концепции и дизайна исследования, отбор источников, редактирование текста статьи; Т.О. Бродовская — поиск и отбор источников, проведение метаанализа, написание текста статьи; М.А. Устюжанина — поиск и отбор источников. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи и ее направление на публикацию. Все авторы согласны нести ответственность за все аспекты работы, чтобы обеспечить надлежащее рассмотрение и решение всех возможных вопросов, связанных с корректностью и надежностью любой части работы.
Дополнительные файлы
