Von Willebrand Factor and Myeloperoxidase as Laboratory Predictive Markers of In-Hospital Survival in Severe COVID-19 Patients

Full Text

Обоснование

Эндотелиальная дисфункция, вызванная воспалением и иммунотромбозом, в настоящее время рассматривается в качестве ключевого механизма патогенеза COVID-19 [1–3]. Механизмы приобретенных нарушений гемостаза, наблюдаемых при тяжелом течении COVID-19, разнообразны. Зачастую происходит одновременная активация сразу нескольких путей гемостаза, в том числе активация тромбоцитов, путей коагуляционного гемостаза, подавление фибринолиза и др., с локальным образованием фибрина в легочных альвеолах. Это способствует активации локального внутрисосудистого свертывания при контакте с воспаленными альвеолами, приводящей к развитию тромботической микроангиопатии (ТМА) и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) в наиболее тяжелых случаях [4, 5].

Роль некоторых циркулирующих маркеров эндотелиальной активации и воспаления в рекрутировании и стимуляции клеток врожденного иммунитета, таких как миелоидные клетки, а именно фактор фон Виллебранда и ADAMTS-13 (дизентегрин-подобная металлопротеаза с мотивом тромбоспондина-1, член 13), для эндотелия и миелопероксидазы (МПО) для циркулирующих клеток миелоидного ряда освещалась ранее [6].

В настоящее время в литературе имеется несколько публикаций о роли vWF, ADAMTS-13 и MПO при COVID-19 с ограниченным числом исследуемых пациентов и разноречивыми результатами [7–9].

Функция ADAMTS-13 заключается в расщеплении гигантских мультимеров vWF, обладающих высокой способностью связываться с тромбоцитами и стимулировать внутрисосудистую агрегацию и образование тромбов в микроциркуляторном русле. Патогенез развития дефицита ADAMTS-13 в условиях системного воспалительного ответа включает активацию секреции мультимеров vWF из эндотелия под действием провоспалительных цитокинов, подавление транскрипции ADAMTS-13 и прямую блокаду активности этого фермента. Было показано, что дефицит ADAMTS-13 коррелирует с исходами у пациентов с сепсисом и полиорганной недостаточностью [9, 10].

Нейтрофилы играют крайне важную роль во врожденном иммунном ответе во время воспалительной реакции. Они первыми направляются в очаг воспаления в ответ на высвобождение сигнальных молекул поврежденными тканями [11]. Одним из известных маркеров активации нейтрофилов является МПО. В устойчивом состоянии МПО хранится в азурофильных гранулах полиморфно-ядерных нейтрофилов и макрофагов, а в условиях воспалительного процесса высвобождается во внеклеточное пространство. Вместе с нейтрофильной эластазой МПО является важнейшим триггером образования внеклеточных ловушек нейтрофилов (NETs) при расщеплении внутриклеточных белков [12]. В то же время эти ферменты вызывают распад ядра с выбросом содержимого ядра — хроматиновых филаментов, выстланных высокоактивными протеазами и белками ядерного, цитозольного происхождения и содержимого гранул. Наряду с другими ферментами, МПО способствует активации и выработке активных форм кислорода (ROS) с тяжелыми последствиями [13, 14].

Все эти данные демонстрируют необходимость анализа прогностического значения концентрации таких показателей, как vWF, ADAMTS-13 и MПO, в сыворотке крови у тяжелых пациентов с COVID-19.

Методы

Исследуемая популяция

Проведено наблюдательное исследование тяжелых пациентов с COVID-19, которые нуждались в искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) при поступлении в отделение интенсивной терапии (ОИТ). Все пациенты были госпитализированы в одну из крупнейших больниц, специализирующихся на COVID-19 (Московскую городскую больницу № 67), с мая 2020 по май 2021 г.

У всех пациентов был подтвержден положительный результат теста полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) на SARS-CoV-2.

Первоначально оценено 214 госпитализированных пациентов с COVID-19 в ОИТ (рис. 1). Из них только 129 могли быть предварительно включены в исследование, так как имели образцы крови, взятые сразу при поступлении в центральной лаборатории, 79 пациентов из этого числа вошли в исследование в связи с наличием избытка плазмы для проведения «нерутинных» исследований.

 

Рис. 1. Блок-схема участников исследования

 

Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией, которая представляет собой набор этических принципов медицинских исследований с участием людей, включая исследования на идентифицируемом человеческом материале. Исследование одобрено локальным комитетом по этике (ЛЭК).

Материалы и методы

Образцы плазмы были получены из вены до лечения антикоагулянтами при поступлении пациента в отделение интенсивной терапии и хранились при температуре –80 °С после центрифугирования.

В замороженных образцах плазмы с низким содержанием тромбоцитов определяли концентрацию антигена фактора фон Виллебранда (VWF:Aг), активность ADAMTS-13 (ADAMTS-13:Aк), концентрацию антигена ADAMTS-13 (ADAMTS-13:Aг) и концентрацию ингибитора ADAMTS-13 (ADAMTS-13:инг) с использованием тестов TECHNOZYM^® компании Technoclone Herstellung von Diagnostika und Arzneimitteln Gmb, Вена, Австрия. Согласно данным производителя, нормальным референтным диапазоном для vWF:Aг считается диапазон 0,5–1,5 МЕ/мл (50–150%); активности ADAMTS-13 — 0,4–1,3 МЕ/мл; антигена ADAMTS-13 — 0,41–1,41 ЕД/ мл; а ингибитор ADAMTS-13 определяется при его наличии выше 15 ЕД/мл.

Набор ИФА для определения антигена миелопероксидазы человека (MПO:Aг) для количественного определения его концентрации в плазме крови in vitro разработан компанией Hycult Biotech, Нидерланды. Нормальный референтный уровень МПО:Аг составляет 2,56 ± 0,33 нг/мл.

D-димер определяли с помощью коммерческой тест-системы (TECHNOLEIA^®, реагент Techoclone). Концентрации D-димера > 250 нг/мл считаются, в соответствии с данными производителя, патологическими.

Среди других лабораторных параметров, анализируемых в образцах, вошедших в исследование пациентов, были соотношение тромбоцитов и лимфоцитов в цельной крови, а также концентрации гемоглобина, общее количество лейкоцитов и абсолютное количество циркулирующих лейкоцитов каждого вида; ферменты печени (АСТ, АЛТ, ГГТ) и общие концентрации ЛДГ; уровень креатинина в сыворотке; концентраци С-реактивного белка (СРБ) и ферритина; протромбиновое время (ПВ) и АЧТВ.

Статистический анализ

Исследование базировалось исключительно на возможности отбора пациентов в ОИТ (неаприорный размер выборки).

Количественные переменные были описаны средними значениями и диапазоном значений, качественные переменные — числами и процентами. В качестве инструмента для оценки корреляции между параметрами использовалась ранговая корреляция Спирмена.

Переменные сравнивались (с использованием критерия Краскела–Уоллиса дисперсионного анализа ANOVA по рангам для количественных переменных и критерия хи-квадрат для качественных переменных) между выжившими и умершими пациентами во время госпитализации. Результат сравнения считался значимым при р < 0,05.

Способность каждой переменной прогнозировать смерть к концу госпитализации была проверена с помощью конкордантных методов статистики (c-statistics) с построением ROC-кривой (receiver operating characteristic) и соответствующей площадью под кривой (AUC). ROC-кривую и AUC оценивали непараметрическим методом.

Унивариантный (UV) и многомерный (MV) логистический регрессионный анализ использовался для оценки прогностической значимости каждого исследуемого фактора. Биологические параметры, потенциально связанные со смертью (уровень значимости р < 0,20), были включены в многопараметрическую логистическую модель.

При сильной корреляции двух переменных (коэффициент корреляции Пирсона > 0,80) сохранялась только одна переменная по критериям осуществимости. Для выбора информативных параметров использовалась обратная регрессия. Окончательная многомерная модель включала только основные параметры, для которых р < 0,10.

На финальном этапе создания упрощенной шкалы смертности были использованы наиболее значимые коэффициенты, полученные в ходе анализа обратной регрессии.

Достоверность данного упрощенного показателя смертности была впоследствии проверена с помощью c-statistics.

Наилучшее прогностическое значение было определено как значение, оптимизирующее шкалу Youden, с оценкой чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительных результатов (positive predictive value, PPV), отношения правдоподобия положительного результата теста (positive likelihood ratio, LR+), прогностической ценности отрицательных результатов (negative predictive value, NPV), отношения правдоподобия отрицательного результата теста (negative likelihood ratio, LR–) для способности прогнозировать смертельный исход.

Упрощенный показатель смертности был далее использован для анализа выживаемости. Совокупная вероятность смерти была рассчитана с использованием метода Каплана–Мейера. Все сроки выживания были рассчитаны с момента поступления в больницу до момента смерти в больнице или цензурированного времени. Логарифмический ранговый тест использовался для сравнения кривых выживаемости между пациентами с упрощенным значением показателя смертности выше или ниже его наблюдаемого медианного значения у пациентов.

Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения StatView^® для Windows v. 5.0 (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина, США) и XLSTAT^® v. 2015.4.01.20116 (Addinsoft SARL, Париж, Франция).

Результаты

Характеристики включенных пациентов

Регистрируемые при поступлении в стационар данные, включая возраст, пол и сопутствующие заболевания, представлены в табл. 1 в соответствии с окончательным исходом. Время пребывания пациентов в стационаре составило от 5 до 80 дней (исключая одного пациента, пребывание которого в стационаре составило 108 дней).

 

Таблица 1. Характеристики 79 пациентов с тяжелой формой COVID-19, поступивших в отделение интенсивной терапии, в соответствии с их окончательным статусом выжившего/невыжившего в стационаре. Данные представлены в виде чисел (%)

Показатель	Невыжившие, n=43	Выжившие, n=36
Возраст (медиана), годы: • 18–30 • 31–50 • 51–70 • >70	0 7 (16,3) 19 (44,2) 17 (39,5)	2 (5,6) 8 (22,2) 17 (47,2) 9 (25)
Женщины	28 (65,1)	16 (44,4)
Мужчины	15 (34,9)	20 (55,6)
Сахарный диабет	16 (37,2)	9 (25)
Артериальная гипертензия	24 (55,8)	15 (41,2)
Легочная гипертензия	16 (37,2)	6 (16,7)
Ишемическая болезнь сердца	27 (62,8)	18 (50)
Онкологические заболевания	6 (14)	2 (5,6)
Ожирение	9 (20,9)	5 (13,9)
Венозные тромбозы	3 (7)	3 (8,3)
Артериальные тромбозы	5 (11,6)	4 (11,1)
Пациенты психиатрической больницы	8 (18,6)	5 (13,9)
Аутоиммунные заболевания	3 (7)	3 (22,2)
Заболевания печени	4 (9,3)	2 (5,6)
Хронические заболевания почек	4 (9,3)	1 (2,8)

 

Сравнение переменных между выжившими и умершими

Сначала были проанализированы и сравнены соответствующие переменные и параметры между выжившими и невыжившими (табл. 2). У невыживших были более высокие значения концентраций ЛДГ, креатинина, протромбинового времени, АЧТВ, D-димера, vWF:Aг, ADAMTS-13:Aг, MПO:Aг и более низкие значения соотношений ADAMTS-13:Aк по сравнению с vWF:Aг и ADAMTS-13:Aг по сравнению с vWF:Aг.

 

Таблица 2. Лабораторные переменные и параметры между выжившими и невыжившими

Показатель	Выжившие, n=36	Невыжившие, n=43	p
Лейкоциты, г/л	8,1 (6–10,3)	8,55 (7,025–11,035)	0,60
Базофилы, г/л	0,1 (0,015–0,2)	0 (0–0,1)	0,173
Гемоглобин, г/л	115 (95,3–141,8)	107 (91–128,5)	0,36
Тромбоциты:лимфоциты	191,3 (205,7–237,7)	228,7 (156,4–380,4)	0,96
АСТ, ME/л	30,3 (20,6–49,5)	52,6 (31,5–78,4)	0,0709
AЛТ, МЕ/л	28,8 (18,5–43,3)	33,5 (18,5–48,6)	0,78
ГГТ, МЕ/л	83,5 (38,2–109,7)	60,3 (39–167,8)	0,85
ЛДГ, МЕ/л	300,4 (236,2–314,2)	419 (321,8–583)	0,0006
Креатинин, mмкмоль/л	73,4 (54,75–100,1)	159,8 (100–262,5)	0,0091
СРБ, мг/л	97,2 (31,0–163,8)	102 (46,7–176,9)	0,59
Ферритин, нг/мл	650 (331–876)	688,5 (328,2–1281, 2)	0,99
ПВ, с	15,9 (13,4–17,5)	19,9 (16,7–23,8)	0,0003
АЧТВ, с	28,5 (15,3–35,2)	40,9 (31,1–53,5)	< 0,0001
D-димер, нг/мл	658,5 (184–1268,5)	1676,7 (750,2–3108,5)	0,0002
vWF:Aг, МЕ/мл	1,94 (1,41–2,46)	2,73 (2,39–3,11)	0,0002
ADAMTS-13:Ак, МЕ/мл	0,54 (0,398–0,628)	0,42 (0,295–0,56)	0,0687
ADAMTS-13:Aг, Ед/мл	0,51 (0,297–0,660)	0,32 (0,23–0,50)	0,0297
ADAMTS-13:Инг, Ед/мл	7,27 (5,55–9,98)	6,39 (4,6–10,1)	0,58
MПO:Aг, нг/мл	15 (12–27,5)	38,2 (25,1–62,2)	< 0,0001
ADAMTS-13:Aк/vWF:Aк	0,277 (0,254–0,280)	0,141 (0,103–0,214)	0,0002
ADAMTS-13:Aг/vWF:Aк	0,242 (0,210–0,268)	0,118 (0,07–0,197)	0,0005

 

После этого мы проверили корреляции между лабораторными показателями, характеризующими воспаление (рис. 2). Данная упрощенная матрица корреляций демонстрирует сильную корреляцию между соотношением ADAMTS-13:Aк/vWF:Aг и ADAMTS-13:Aк, соотношением ADAMTS-13:Aг/vWF:Aг и ADAMTS-13:Aг; сильную корреляцию между соотношением ADAMTS-13:Aк/ vWF:Aг и соотношением ADAMTS-13:Aг/vWF:Aг. К удивлению, не выявлено четкой корреляции между MПO:Aг и vWF:Aг, ADAMTS-13:Aк и ADAMTS-13:Aг. Соотношение ADAMTS-13:Aк/vWF:Aг слабо коррелировало с MПO:Aг и другими параметрами воспаления (кроме D-димера).

 

Рис. 2. Корреляция Спирмена между переменными (тепловая карта)

 

Прогноз летальности к концу госпитализации

Далее проведена оценка лабораторных маркеров активации системы гемостаза и воспаления как возможных предикторов внутрибольничной смерти. При однофакторном логистическом регрессионном анализе (табл. 3) было выявлено, что повышение концентрации ЛДГ, креатинина, протромбинового времени, АЧТВ, D-димера, vWF:Aг, ADAMTS-13:Aг, MПO:Aг, соотношения ADAMTS-13:Aг/vWF:Aг и ADAMTS-13:Aк/vWF:Aг являлись факторами риска смертности. Многофакторный анализ с поправкой на все переменные с р < 0,20 в одномерном анализе показал, что концентрации в плазме крови vWF:Aг и MПO:Aг — единственные два параметра, увеличение значений которых независимо связано со смертностью (табл. 4).

 

Таблица 3. Однофакторный анализ предполагаемых предикторов выживания среди лабораторных параметров

Показатель	OR (95% CI)	p	AUC
Лейкоциты, г/л	0,4042–0,6663	0,60	0,535
Базофилы, г/л	0,4446–0,8070	0,201	0,626
Гемоглобин, г/л	0,4338–0,6884	0,35	0,561
ЛДГ, МЕ/л	0,7116–0,9375	0,0010	0,825
Креатинин, mмкмоль/л	0,5793–0,9260	0,0103	0,753
СРБ, мг/л	0,4032–0,6707	0,59	0,537
Ферритин, нг/мл	0,2901–0,7099	0,99	0,500
ПВ, с	0,6235–0,8545	0,0004	0,739
АЧТВ, с	0,6525–0,8683	0,0001	0,760
D-димер, нг/мл	0,6333–0,8543	0,0002	0,744
vWF:Aг, МЕ/мл	0,6212–0,8560	0,0003	0,739
ADAMTS-13:Aг, Е/мл	0,5185–0,7678	0,0301	0,643
ADAMTS-13:Aк, МЕ/мл	0,4947–0,7458	0,0685	0,620
MПO:Aг, нг/мл	0,7151–0,9038	< 0,0001	0,810
ADAMTS-13:Aг/vWF:Aг	0,6119–0,8391	0,0006	0,726
ADAMTS-13:Aк/vWF:Aг	0,6305–0,8558	0,0002	0,743
AСТ, МЕ/л	0,4695–0,8878	0,0696	0,679
ГГТ, МЕ/л	0,3344–0,7140	0,84	0,524
AЛТ, МЕ/л	0,3442–0,7128	0,77	0,529
Тромбоциты:лимфоциты	0,3188–0,6923	0,96	0,506

 

Таблица 4. Результаты мультивариантного анализа предикторов выживания среди лабораторных параметров

Показатель	Значение (SD)	Скорректированное OR (95% CI)*	p
VWF:Aг, МЕ/мл	1,212 (0,391)	3,360 (1,562–7,228)	0,0019
MПO:Aг, нг/мл	0,060 (0,018)	1,062 (1,024–1,101)	0,0011

* С поправкой на все лабораторные показатели при p < 0,20 при однофакторном анализе: ЛДГ, креатинин, ПВ, АЧТВ, D-димер, ADAMTS-13:Aг, АСТ.

 

На основе этих результатов был рассчитан упрощенный показатель смертности: 1,212 × vWF:Aг + 0,06 × × MПO:активность Aг, значения которой значительно выше у пациентов, не выживших в стационаре, по сравнению с выжившими пациентами (р < 0,0001).

Далее упрощенный показатель смертности был подвергнут с-статистическому анализу с целью оценки его способности к прогнозу исхода относительно выживаемости (рис. 3): значение AUC составило 0,851 (95%-й ДИ), р = 0,0001 (рис. 4). С использованием увеличенного показателя Юдена наилучшее дискриминационное значение оказалось равным 4,46: его чувствительность для прогнозирования отсутствия выживаемости составила 0,800 (0,659–0,892); специфичность — 0,837 (0,696–0,921); PPV — 0,837; LR+ — 4,914; NPV — 0,800; LR– — 0,239. Это соответствовало среднему значению упрощенного показателя смертности, наблюдавшемуся у пациентов.

 

Рис. 3. Получение ROC-кривой (receiving operating characteristic) для ассоциации значений упрощенной оценки смертности, рассчитанной как 1,212×(vWF:Aг, МЕ/мл) + 0,06×(MПO:Aг, нг/мл), с внутрибольничной смертностью

 

Рис. 4. Кумулятивная выживаемость пациентов с высоким и низким значениями показателя смертности

 

На следующем этапе проведено сравнение выживаемости пациентов с упрощенным показателем смертности, превышающим ее медианное значение (значение высокой оценки), с выживаемостью пациентов со значением упрощенной оценки смертности ниже ее медианного значения (значение низкой оценки) (см. рис. 4). Анализ свидетельствует о том, что пациенты со значением упрощенной оценки смертности выше 4,46 имели значительно более низкую суммарную выживаемость, чем пациенты со значением упрощенной оценки смертности ниже 4,46 (логарифмический ранговый тест — р < 0,0001), 50% из них умерли на 13-й день после госпитализации.

Обсуждение

Результаты проведенного исследования показывают, что увеличение в циркулирующей крови концентраций антигена vWF и МПО связано с худшей выживаемостью у пациентов с тяжелой формой COVID-19, находящихся в ОИТ на ИВЛ.

Ранее опубликованы результаты более 20 исследований, касающихся показателей отношения vWF:ADAMTS-13 и концентрации NETs у пациентов с COVID-19 [7–16]. Большинство из них выявили достоверную зависимость повышенных концентраций vWF и сниженной/нормальной активности ADAMTS-13 с тяжестью течения COVID-19 [17, 18]. В одном из крупных исследований, опубликованных А. Rauch et al. (243 взрослых пациента с COVID-19), снижение соотношения FVIII/ФВ:Aг при поступлении было в значительной степени связано с риском увеличения потребности в кислороде во время последующего наблюдения [19]. В некоторых исследованиях подчеркивается значение только концентрации vWF:Aг, в других — роль активности vWF, при этом в двух исследованиях, посвященных оценке роли высокомолекулярного vWF, были получены противоположные результаты [20–24].

В представленном нами исследовании оценка концентрации MПO привела к исчезновению маркеров, связанных с ADAMTS-13, в мультипараметрической модели, оценивающей выживаемость, но к сохранению показателя VWF:Aг. Это говорит о том, что клиническое значение патологической активации и дегрануляции циркулирующих миелоидных клеток — участников системы врожденного иммунитета при тяжелой инфекции SARS-CoV-2 является патогенетически более значимым, чем влияние, вызванное повышением концентрации ADAMTS-13, на эндотелий сосудов, который в этой ситуации не является сильным независимым модулятором прогностической ценности высоких концентраций vWF, а сам по себе выступает вторым независимым предиктором смерти. Можно предположить, что в ситуации выраженных эндотелиальных повреждений на фоне чрезмерной активации гранулоцитов с высвобождением протеолитических ферментов, что имеет место во время системного «цитокинового шторма» при COVID-19 [25], интенсивность выделения высокомолекулярного фактора фон Виллебранда в очагах поражения превосходит регуляторную способность молекул ADAMTS-13 и устраняет этот показатель как предиктор неблагоприятного исхода.

Настоящее исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, поскольку среди госпитализированных с COVID-19 пациентов тяжелые формы встречаются довольно часто, группа пациентов, которых мы имели возможность изучить, ограничена. Не было возможности исследовать всех пациентов с тяжелой формой COVID-19, поступивших в ОИТ, и это могло вызвать систематическую ошибку при наборе группы. Во-вторых, исследование является моноцентровым и ретроспективным. В данном случае оправдано было бы проведение слепого, проспективного, многоцентрового исследования с большим количеством участников. Не удалось изучить активности, связанные с vWF, такие как vWF:RCo и vWF:COB [26], которые могут быть более эффективными предикторами клинических исходов, так как оценка концентрации циркулирующих высокомолекулярных мультимеров vWF имеет смысл, поскольку патогенез COVID-19 связан с эндотелиопатией. И наконец, оценка взаимосвязи vWF и MПO с концентрациями циркулирующих провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8 и TNF-альфа (α) может иметь большую прогностическую ценность, чем изолированные концентрации vWF и MПO.

Данное исследование имеет и ряд сильных сторон. Насколько известно, оно впервые демонстрирует, что определение МПО имеет прогностическое значение у тяжелых пациентов с COVID-19, находящихся на ИВЛ. Также показано, что концентрации MПO и vWF могут независимо оценивать прогноз выживаемости.

Заключение

В заключение отметим, что высокие концентрации МПО и vWF:Aг явились независимыми предикторами худшей выживаемости у пациентов с тяжелой формой COVID-19, находящихся в ОИТ на ИВЛ. Необходимы дальнейшие проспективные исследования, во-первых, для проверки полученных данных на проспективной многоцентровой основе, во-вторых, для оценки влияния текущих терапевтических разработок на эти два фактора риска. Данные исследования могут явиться основой для старта разработок ингибиторов синтеза фактора фон Виллебранда, активации гранулоцитов и МПО в случае однозначного подтверждения верности продемонстрированной причинно-следственной связи.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ) (номер гранта 20-04-60274).

Конфликт интересов. У авторов нет конфликта интересов, о котором следует заявить. Все соавторы видели и согласны с содержанием рукописи, подтверждают отсутствие финансовой заинтересованности. Авторы подтверждают, что представленная работа является оригинальной и не находится на рассмотрении в каком-либо другом рецензируемом журнале.

Участие авторов. А.Д. Макацария — дизайн исследования, анализ данных, написание рукописи; Д.Х. Хизроева — дизайн исследования, анализ данных, написание рукописи; И. Шенфельд — редактирование и доработка рукописи, пересмотр списка литературы; М.В. Третьякова — сбор данных, ведение базы данных; Е.В. Слуханчук — сбор данных, ведение базы данных; А.С. Шкода — набор пациентов; Л.Л. Панкратьева — статистическая обработка данных; М.И. Петровский — статистическая обработка данных; И.В. Машечкин — статистическая обработка данных; Д.В. Блинов — дизайн исследования, анализ данных, написание рукописи; Ж.-К. Гри — редактирование и доработка рукописи, анализ данных, статистики и написание концепции статьи; В.О. Бицадзе — дизайн исследования, анализ данных, написание рукописи. Все авторы статьи внесли существенный вклад в организацию и проведение исследования, прочли и одобрили окончательную версию рукописи перед публикацией.

Выражение признательности. Авторы выражают благодарность всему медперсоналу, участвовавшему в процессе лечения пациентов.

About the authors

Alexander D. Makatsariya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: gemostasis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7415-4633
SPIN-code: 7538-2966
Scopus Author ID: 6602363216
ResearcherId: M-5660-2016

MD, PhD, Professor, Academician of the RAS

Россия, Moscow

Jamilya Kh. Khizroeva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: jamatotu@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0725-9686
SPIN-code: 8225-4976
Scopus Author ID: 57194547147
ResearcherId: F-8384-2017

MD, PhD, Professor

Россия, Moscow

Yehuda Schoenfeld

Ariel University

Email: yehuda.shoenfeld@sheba.health.gov.il
ORCID iD: 0000-0003-2802-4090
SPIN-code: 5950-3930

MD, Professor

Израиль, Ariel

Maria V. Tretyakova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: tretyakova777@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3628-0804
SPIN-code: 1463-0065

MD, PhD, Assistant Professor

Россия, Moscow

Ekaterina V. Slukhanchuk

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Petrovsky National Research Center of Surgery

Email: beloborodova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-7441-2778
SPIN-code: 7423-8944

MD, PhD, Assistant Professor

Россия, Moscow; Moscow

Andrei S. Shkoda

L.A. Vorokhobov City Clinical Hospital No. 67

Email: 67gkb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9783-1796
SPIN-code: 5388-7701

MD, PhD, Professor

Россия, Moscow

Lyudmila L. Pankratyeva

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: liudmila.pankratyeva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1339-4155
SPIN-code: 5465-1880
Scopus Author ID: 7006391091

MD, PhD, Professor

Россия, Moscow

Mikhail I. Petrovsky

Lomonosov Moscow State University

Email: michael@cs.msu.su
ORCID iD: 0000-0002-1236-398X
SPIN-code: 3639-0239

PhD in Physical and Mathematical Sciences

Россия, Moscow

Igor V. Mashechkin

Lomonosov Moscow State University

Email: mash@cs.msu.su
ORCID iD: 0000-0002-9837-585X
SPIN-code: 6924-0704

PhD in Physical and Mathematical Sciences

Россия, Moscow

Dmitry V. Blinov

Institute for Social and Preventive Medicine; Lapino Clinical Hospital, MD Medical Group

Email: blinov2010@googlemail.com
ORCID iD: 0000-0002-3367-9844
SPIN-code: 9779-8290
Scopus Author ID: 6701744871
ResearcherId: E-8906-2017

MD, PhD

Россия, Moscow; Moscow region

Jean-Christophe R. Gris

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); University Hospital of Nîmes; University of Montpellier

Email: jean.christophe.gris@chu-nimes.fr
ORCID iD: 0000-0002-9899-9910
Scopus Author ID: 7005114260

MD, PhD, Professor

Россия, Moscow; Nîmes, France; Montpellier, France

Victoria O. Bitsadze

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: vikabits@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8404-1042
SPIN-code: 5930-0859

MD, PhD, Professor

Россия, Moscow

References

Supplementary files