Risk Factors of Transfer to Mechanical Ventilation of COVID-19 Patients in a Retrospective Non-Randomized Study

Full Text

Обоснование

SARS-CoV-2 первично поражает респираторную систему, приводя к развитию пневмонии, а в тяжелых случаях — к дистресс-синдрому и высокой смертности [1]. Кроме респираторной системы, COVID-19 может поражать разные системы организма, включая сердечно-сосудистую. В связи с высокой скоростью распространения инфекция приводит к перегрузкам всей системы здравоохранения и, соответственно, задержкам в оказании медицинской помощи, нехватке коек в отделениях интенсивной терапии (ИТ) и недостаточности медицинского персонала [2, 3], что подчеркивает необходимость совершенствования всех направлений в диагностике и лечении заболевания, в частности разработки стратегий стратификации ее течения при поступлении пациентов в стационар.

Существует достаточное количество исследований по выявлению факторов риска, в том числе сердечно-сосудистых, при COVID-19, таких как мужской пол, наличие хронической болезни почек (ХБП), ишемической болезни сердца (ИБС), сахарного диабета (СД), пожилой возраст, повышение С-реактивного белка (СРБ) и др. [4, 5].

Одна из основных жалоб при COVID-19 — одышка, которая является следствием гипоксии и сопровождается снижением сатурации кислорода. Примерно у 15% пациентов с COVID-19 развивается тяжелая форма заболевания, при которой необходимо проведение кислородотерапии [6], а у более тяжелых пациентов — перевод на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) и неинвазивную искусственную вентиляцию легких (НИВЛ). При этом сам факт перевода больного на ИВЛ значительно повышает риск смертельного исхода [7], поэтому уже при поступлении пациента в стационар важно оценить риск его перевода на кислородную поддержку и планировать соответствующие лечебные мероприятия. Выполнены исследования, в которых рассматриваются факторы риска смертности [8], однако работ, где в качестве конечной точки рассматривается переход пациента на НИВЛ/ ИВЛ, значительно меньше [9]. В наших предыдущих исследованиях проведен анализ факторов риска летальных исходов при госпитализации в стационар с COVID-19-ассоциированной пневмонией [10]. При проведении мультивариантного анализа было показано, что низкий уровень альбумина сыворотки крови и наличие зубца Озборна (J-зубец) на ЭКГ могут быть факторами риска смертности при данном заболевании. Для анализа факторов риска перевода на ИВЛ/НИВЛ мы использовали ту же когорту пациентов.

Цель исследования — выявление клинико-лабораторных факторов риска перевода на ИВЛ и НИВЛ у госпитализированных больных с COVID-19-ассоциированной пневмонией.

Методы

Дизайн исследования

Проведено ретроспективное, неконтролируемое, открытое исследование (рис. 1). Изучено 404 последовательных пациента, которые были госпитализированы с диагнозом COVID-19 в COVID-госпиталь ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа, в период с 1 мая по 31 июля 2020 г.

 

Рис. 1. Дизайн исследования

 

Критерии включения и невключения

В исследование были включены пациенты от 18 лет и старше с подтвержденным заболеванием COVID-19 и наличием ассоциированной пневмонии. Критериями невключения были ХБП IV–V стадии, актуальные (в течение последних трех лет) злокачественные новообразования, острый коронарный синдром, мозговой инсульт в остром периоде, выраженные иммунодефицитные состояния, а также хроническая сердечная недостаточность III–IV стадий по NYHA. В соответствии с критериями включения и невключения было исключено 18 пациентов. Для последующего анализа осталось 386 пациентов. Диагностика и лечение пациентов осуществлялись согласно рекомендациям Минздрава России, актуальным на тот момент (№ 8 от 3 сентября 2020 г.).

Респираторная поддержка осуществлялась с помощью аппаратов ZISLINE МV300 («Тритон-Электроникс», Россия). Критериями перевода на НИВЛ были снижение периферической сатурации менее 90% при инсуфляции кислорода через назальные канюли со скоростью 6 л/мин, увеличение частоты дыхания (ЧД) более 28 в минуту, снижение парциального давления кислорода в артериальной крови менее 60 мм рт. ст., отсутствие угнетения сознания. В качестве базовых параметров НИВЛ использовали 50%-ю концентрацию кислорода во вдыхаемой смеси и положительное давление в конце выдоха 6–8 мбар. При отрицательной динамике в виде нарастания ЧД, гипоксемии, гиперкапнии, алкалоза, появления признаков полиорганной недостаточности осуществлялся перевод пациентов на ИВЛ в протективном режиме.

Все пациенты были разбиты на две группы: контрольную (без искусственной вентиляции, n=345) и с переводом на ИВЛ/НИВЛ (n=22+28), причем 9 из 28 больных второй группы в связи с ухудшением состояния были переведены в течение госпитализации с НИВЛ на ИВЛ.

Программа обследования включала подробный сбор анамнеза, в том числе жалобы и сопутствующие заболевания. В 1-й день при поступлении в стационар в течение 2 ч также проводился общий и биохимический анализ крови.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации и одобрено этическим комитетом Башкирского государственного медицинского университета (№ 11, 2020 г.).

Статистический анализ

Статистический анализ был проведен с помощью статистического аналитического пакета R (версия 4.1.1). Собранные в результате одноцентрового исследования данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха, для сравнения в группах значений непрерывных переменных был использован тест Манна–Уитни, для оценки различий в частотах качественных характеристик — тест χ². При значении р-уровня p <0,05 различия признака в группах считались статистически значимыми. В качестве основного инструмента моделирования риска перевода пациента на не- и инвазивную кислородную поддержку использовались модели класса анализа выживаемости, а именно модели пропорциональных рисков Кокса, которые нередко применяются в исследованиях, посвященных COVID-19 [11]. Вычислялись модели Кокса для моно- и мультивариантных вариантов наступления события перевода пациента на ИВЛ/НИВЛ. Результаты исследования представлены как отношение шансов (ОШ) и соответствующие 95%-е доверительные интервалы (ДИ). Для лучшей интерпретации результатов модели все непрерывные признаки были бинаризированы по принципу «показатель выше/ниже нормы». Для определения пула предикторов в мультивариантной модели Кокса предварительно оценивались моновариантные модели Кокса, не имеющие самостоятельной прогностической ценности. В качестве предикторов риска перевода пациентов на кислородную поддержку отбирались только такие факторы, для которых коэффициент в модели значимо при p <0,15 отличался от нуля.

Интерпретация результатов моделирования проводилась на основе расчета отношения шансов ОШ(x_i) для каждого статистически значимого i-го предиктора x_i:

$ОШ \left(x_i\right)=\frac{\left(h\right(t\left|x_i\right)}{\left(h_0\right(t)}=exp\left(x_i\beta \right)$

где h(t | x_i) — риск того, что пациент с наличием признака x_i к периоду времени t будет переведен на ИВЛ/НИВЛ; h₀(t) — базовый (безусловный) риск перевода пациента к периоду времени t на ИВЛ/НИВЛ; β — коэффициент при факторе x_i в модели Кокса, оцененный методом частичного правдоподобия.

Для оценки качества построенных мультивариантных моделей использовался С-индекс конкордации Харрелла [12], позволяющий оценить согласованность ранжированных по степени длительности наступления событий (перевод пациента на ИВЛ/НИВЛ) в смоделированных и фактических данных. Чем ближе С-индекс к единице, тем выше степень согласованности и доверие к полученным моделям.

Результаты

Объекты (участники) исследования

Демографическая характеристика, клиническая картина больных, соответствующие сопутствующие заболевания и лабораторные маркеры при поступлении у 386 госпитализированных пациентов с COVID-19 представлены в табл. 1. Средний возраст в популяции составил 59 (49; 66) лет; 48,2% пациентов имели в анамнезе артериальную гипертензию (АГ), другие сопутствующие заболевания встречались несколько реже. Следует отметить, что при поступлении у большинства пациентов сатурация кислорода была нормальной, в течение госпитализации 47,2% нуждались в кислородной терапии, 7,3% — в НИВЛ и 5,7% — в ИВЛ. Летальность составила 5,2% (см. табл. 1).

 

Таблица 1. Демографические, клинические и лабораторные параметры исследуемой группы пациентов с COVID-19

Параметры	Медиана (Q1; Q3)
N	386
Пол, м/ж, %	40,16/59,84
Возраст, лет	59 (49; 66)
ИМТ, кг/м2	27,5 (25,03; 31,14)
Жалобы при поступлении, % (n): • Одышка • Кашель • Лихорадка • Боль в груди • Миалгия • Головокружение • Тошнота/рвота • Диарея	62,7 (238) 10,1 (328) 85,0 (284) 21,2 (82) 51,0 (197) 17,4 (67) 2,8 (11) 3,1 (12)
Клинические исследования: • SpO2, % • Температура при поступлении, °С • САД, мм рт. ст. • ДАД, мм рт. ст. • ЧСС, уд./мин • ЧД, мин • Повреждение ткани легких по данным КТ, %	97 (95; 99) 36,7 (36,3; 37,3) 130 (120; 148) 85 (79; 90) 90 (78; 100) 19 (19; 19) 48 (32,75; 56)
Сопутствующие заболевания, % (n): • АГ • СД • ХСН • ИБС • ХБП • ФП в анамнезе • ХОБЛ + БА • Инсульт в анамнезе	48,2 (186) 10,1 (39) 4,9 (19) 3,6 (14) 3,4 (13) 0,5 (2) 2,3 (9) 1,0 (4)
Лабораторные обследования: • Гб, г/л • Лейкоциты, ×109 • Тромбоциты, ×109 • СОЕ, мм/с • СРБ, ммоль/л • Прокальцитонин, ед. • Альбумин, г/л • КФК, n (%) • Мочевина, ммоль/л • СКФ, мл/мин/м2 • D-димеры, нг/мл • Натрий, ммоль/л • Калий, ммоль/л	130,0 (120; 140) 5,0 (3,69; 6,7) 199,5 (159,25; 259,75) 29,0 (18; 42) 23,4 (10; 57,8) 0,1 (0,04; 0,14) 40,3 (37,7; 42,9) 106,5 (65; 210,75) 5,1 (4,19; 6,45) 91,9 (72,58; 107,26) 270 (150; 350) 142 (140; 144) 4,2 (3,9; 4,5)
Конечные точки: • Потребность в кислороде, n (%) • Потребность в НИВЛ, n (%) • Потребность в ИВЛ, n (%) • Вентиляция, дни • Госпитализация, дни • 28-дневная смертность, n (%)	182 (47,2) 28 (7,3) 22 (5,7) 5 (3; 6) 11 (10; 14) 20 (5,2)

Примечание. АГ — артериальная гипертензия; БА — бронхиальная астма; Гб — гемоглобин; ДАД — диастолическое артериальное давление; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ИВЛ — искусственная вентиляция легких; ИМ — инфаркт миокарда; КФK — креатининфосфокиназа; НИВЛ — неинвазивная искусственная вентиляция легких; КТ — компьютерная томография; САД — систолическое артериальное давление; СД — сахарный диабет 2 типа; СОЕ — скорость оседания эритроцитов; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; CРБ — C-реактивный белок; ЧСС — частота сердечных сокращений; ХБП — хроническая болезнь почек; ХСН — хроническая сердечная недостаточность.

 

Таблица 2. Лекарственная терапия COVID-19-пациентов в стационаре, % (n)

Параметр	Значение
N	386
Кардиоваскулярная терапия:
• иАПФ/БРА	20,0 (81)
• Диуретики	4,9 (19)
• Антагонисты альдостерона	9,8 (38)
• Антагонисты кальция	11,0 (46)
• Бета-блокаторы	20,4 (79)
• Класс I и III антиаритмических препаратов	0 (0)
Терапия COVID-19:
• Гидроксихлорохин	58,2 (225)
• Лопинавир + ритонавир	36,0 (139)
• Тоцилизумаб	8,0 (31)
• Глюкокортикостериоды	100 (386)
• Низкомолекулярный гепарин	96,1 (371)

Примечание. иАПФ — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента; БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина.

 

В табл. 2 представлено лечение, которое пациенты получали в стационаре, включая патогенетическую терапию и кардиоваскулярные препараты, которые могли влиять на конечные точки. Достоверные различия (p <0,05) между группами НИВЛ/ИВЛ и контрольной группой отсутствовали, что можно объяснить стандартизацией лечения в стационаре.

 

Таблица 3. Сравнение демографических, клинических и лабораторных характеристик пациентов в контрольной группе и группе с вентиляцией легких (ИВЛ/НИВЛ)

Параметр	Группа, медиана (Q1; Q3)		p
	ИВЛ/НИВЛ	Контрольная
N	41	345
Пол, м/ж	19/22	138/207	0,52
Возраст, лет	63 (54; 71)	59 (49; 66)	0,006
ИМТ, кг/м2	29 (25,2; 32)	27 (25; 31)	0,056
Сопутствующие заболевания, % (n): • АГ • СД • ХБП • ИБС • ХСН • Инсульт в анамнезе • ХОБЛ + БА • ФП в анамнезе	63,41 29,26 2,43 7,31 12,19 2,43 7,31 4,87	46,68 8,06 0,28 3,45 4,03 0,86 1,72 3,17	0,062 <0,001* 0,500 0,430 0,056 0,89 0,089 0,860
Лабораторные обследования: • Гб, дл/л • Лейкоциты, ×109 • Тромбоциты, ×109 • СОЭ, мм/с • СРБ, ммоль/л • Прокальцитонин, Ед • Альбумин, г/л • КФК, n (%) • Мочевина, ммоль/л • СКФ, мл/мин/м2 • D-димер, нг/мл • Натрий, ммоль/л • Калий, ммоль/л	132 (121; 142) 5,7 (3,46; 12,8) 185 (141; 302) 35 (24; 48) 62 (22; 77) 0,2 (0,1; 0,56) 37,9 (33,4; 41,5) 115 (74; 394) 7,6 (4,9; 8,75) 82,5 (65,2; 100,9) 295 (255; 444) 141 (137; 143) 4,2 (3,8; 4,5)	130 (120; 140) 4,9 (3,7; 6,6) 200 (160; 248) 28 (18; 41) 22 (10; 54) 0,1 (0,04; 0,13) 40,4 (37,9; 43) 105 (64; 206) 5,1 (4,1; 6,1) 92,1 (72,6; 107,9) 263 (150; 342) 142 (140; 144) 4,2 (3,9; 4,5)	0,179 0,139 0,181 0,011* <0,001* <0,001* <0,001* 0,062 <0,001* 0,079 0,004* 0,002* 0,301

*p <0,05.

Примечание. Для качественных признаков указана частота встречаемости, для непрерывных — медиана/среднее. АГ — артериальная гипертензия; БА — бронхиальная астма; Гб — гемоглобин; ДАД — диастолическое артериальное давление; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ИМ — инфаркт миокарда; КФK — креатининфосфокиназа; СД — сахарный диабет 2 типа; СОЕ — скорость оседания эритроцитов; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; CРБ — C-реактивный белок; ЧСС — частота сердечных сокращений; ХБП — хроническая болезнь почек; ХСН — хроническая сердечная недостаточность.

 

В табл. 3 представлен сравнительный анализ пациентов с НИВЛ/ИВЛ и контрольной группы: для качественных признаков указана частота встречаемости, для непрерывных — медиана и межквартильный интервал (Q₁; Q₃), р-уровень ошибки отклонения нулевой гипотезы об отсутствии различий в группах вычислялся на основе теста Манна–Уитни для количественно измеряемых признаков и с помощью теста χ² для номинальных признаков. Статистически значимые различия при p <0,05 определены по возрасту, наличию у пациентов СД, высокого СОЭ, С-реактивного белка, прокальцитонина, D-димеров, мочевины и натрия и низкого альбумина в сыворотке крови. При p <0,1 значимые различия были в уровне ИМТ, наличии ХСН, бронхообструктивных заболеваний (хронической обструктивной болезни легких / бронхиальной астмы), высоком уровне КФК и низком СКФ.

 

Таблица 4. Сравнение демографических, клинических и лабораторных характеристик пациентов с использованием инвазивной и неинвазивной вентиляции легких.

Параметр	НИВЛ	ИВЛ	p
	Медиана (Q1; Q3)
N	28	22
Пол, м/ж	10/18	12/10	0,302
Возраст, лет	61; (56; 69)	68; (54; 72)	0,203
ИМТ, кг/м2	29,9 (26,6; 32,4)	30,5 (24,9; 32,5)	0,501
Клинические данные: • SpO2, % • Температура, °С • САД, мм рт. ст. • ДАД, мм рт. ст. • ЧСС, уд./мин • Поражение легких по КТ, %	95 (92; 96) 36,7 (36,2; 37,8) 140 (121; 149) 85 (80; 90) 88 (78; 101) 52 (37; 72)	93 (88; 97) 36,6 (36,3; 72) 142,7 (125; 150) 90 (77; 90) 94 (77; 106) 50 (30; 72)	0,255 0,231 0,205 0,445 0,355 0,228
Сопутствующие заболевания, % (n): • АГ • СД • ХБП • ИБС • ХСН • Инсульт в анамнезе • ХОБЛ + БА • ФП в анамнезе	60,71 28,57 0 3,57 14,28 3,57 7,14 3,57	63,63 27,27 4,54 9,09 13,63 4,54 4,54 4,54	0,931 0,831 0,902 0,830 0,732 0,581 0,833 0,622
Лабораторные обследования: • ГБ, дл/л • Лейкоциты, ×109 • Тромбоциты, ×109 • СОЭ, мм/с • СРБ, ммоль/л • Прокальцитонин, Ед • Альбумин, г/л • КФК, n (%) • Мочевина, ммоль/л • СКФ, мл/мин/м2 • D-димер, нг/мл • Натрий, ммоль/л • Калий, ммоль/л	135 (129; 144) 5,8 (3,5; 11,2) 185 (146; 304) 28 (21; 43) 38 (20; 72) 0,2 (0,09; 0,54) 38,3 (35,9; 41,9) 99 (71; 229) 6,5 (4,4; 8,7) 83,3 (66,9; 100,1) 285 (197; 424) 141 (138; 142) 4,2 (3,7; 4,5)	130 (119; 144) 5,6 (3,8; 13,9) 179 (130; 299) 41 (25; 55) 70 (26; 87) 0,2 (0,11; 1,33) 36,2 (33,4; 41,6) 156 (76; 669) 8 (5,4; 8,7) 83,8 (58,6; 110,2) 375 (257; 442) 141 (137; 143) 4,3 (3,9; 4,6)	0,171 0,400 0,232 0,018* 0,075 0,262 0,141 0,077 0,143 0,247 0,200 0,341 0,197

*p <0,05.

Примечание. Для качественных признаков указана частота встречаемости, для непрерывных — медиана/среднее. АГ — артериальная гипертензия; БА — бронхиальная астма; Гб — гемоглобин; ДАД — диастолическое артериальное давление; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ИВЛ – искусственная вентиляция легких; ИМ — инфаркт миокарда; КФK — креатининфосфокиназа; КТ — компьютерная томография; НИВЛ — неинвазивная искусственная вентиляция легких; САД — систолическое артериальное давление; СД — сахарный диабет 2 типа; СОЕ — скорость оседания эритроцитов; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; CРБ — C-реактивный белок; ЧСС — частота сердечных сокращений; ХБП — хроническая болезнь почек; ХСН — хроническая сердечная недостаточность.

 

В табл. 4 представлены результаты сравнения групп пациентов, которые переводились на ИВЛ/НИВЛ. Следует отметить, что из 28 пациентов, переведенных на НИВЛ в начале госпитализации, 9 позднее были переведены на ИВЛ. В связи с этим для сравнения количественных показателей в группах использовали тест для зависимых выборок — тест Вилкоксона. Различия в группах наблюдались по уровню СОЭ в крови (при p <0,05), СРБ и КФК (при p <0,1).

Основные результаты исследования

На основании вышеуказанных параметров (см. табл. 1, 3, 4) был проведен унивариантный регрессионный анализ для выявления факторов риска перевода на ИВЛ/ НИВЛ через 14 и 28 дней после дня госпитализации. Следующие переменные ассоциировались с переводом на ИВЛ до 14 дней в унивариантной регрессионной модели Кокса (p <0,150): возраст, наличие зубца Озборна, одышка, лихорадка более 38 °С, наличие ИБС, ХСН, высокий уровень D-димеров, низкий уровень эритроцитов, альбумина, СКФ, натрия, калия, повышение мочевины, общего билирубина и ЛДГ (табл. 5).

 

Таблица 5. Достоверность факторов риска перевода на ИВЛ в унивариантной модели Кокса до 14-го и 28-го дня с начала госпитализации

Параметр	ИВЛ
	14 дней	28 дней
Зубец Озборна	>0,1	0,04*
Одышка	>0,1	0,1*
Лихорадка > 38 °C	<0,001*	<0,001*
ИБС	>0,1	0,05*
ХСН	>0,1	0,08*
ХОБЛ + БА	0,09*	>0,1
Пожилой возраст	<0,001*	0,01*
↑ D-димеры	0,1	0,09*
↓ тромбоциты	0,1	>0,1
↓ эритроциты	<0,001*	<0,001*
↓ альбумин	0,02*	0,01*
↑ мочевина	0,01*	0,04*
↓ СКФ	0,04*	0,08*
↑ билирубин	>0,1	0,09*
↓ натрий	<0,001*	0,03*
↓ калий	0,02*	>0,1
↑ ЛДГ	<0,001*	0,04*
↑ КФК	0,07*	>0,1
Наличие инсульта в анамнезе	0,04*	>0,1

* — факторы, влияющие на риск перевода на НИВЛ (p <0,1).

Примечание. БА — бронхиальная астма; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ИВЛ – искусственная вентиляция легких; КФК — креатининфосфокиназа; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ХСН — хроническая сердечная недостаточность.

 

Для перевода на НИВЛ в период до 28 дней со дня госпитализации значимыми факторами риска стали наличие зубца Озборна, лихорадка более 38 C°, ХСН, высокий уровень креатинина и АЛТ. Примечательно, что фактором, снижающим риск перевода на НИВЛ, стал уровень прокальцитонина — меньше 0,25 (табл. 6).

 

Таблица 6. Анализ факторов риска перевода на НИВЛ в унивариантной модели Кокса для событий 14 и 28 дней с начала госпитализации

Параметр	НИВЛ
	14 дней	28 дней
Зубец Озборна	>0,1	0,07*
Лихорадка > 38 °C	0,02*	0,02*
Тошнота/рвота	0,05*	>0,1
Перенесенный в анамнезе ИМ	0,07*	>0,1
ХСН	>0,1	0,11
↑ Л/ц	<0,001*	>0,1
↑ мочевина	0,01*	0,04*
↓ Na+	0,01*	>0,1
↑ ALT	>0,1	0,05*
↓ прокальцитонин 0,25	<0,005*	>0,1

* — факторы, влияющие на риск перевода на НИВЛ (p <0,1).

* — р <0,05.

 

На основании выбранных факторов риска (см. табл. 5 и 6) был проведен мультивариантный анализ факторов риска перевода на ИВЛ/НИВЛ, в результате статистически незначимые признаки с коэффициентами моделей, статистически не отличающимися от нуля, при p > 0,1 были удалены из модели. В то же время признаки «пол» и «возраст» были оставлены в качестве контролируемых переменных. На рис. 2 и 3 представлены результаты мультвариантного анализа на основе регрессии Кокса для оценки риска перевода на ИВЛ в период до 14 и до 28 дней с начала госпитализации. Для данных моделей С-индекс конкордации Харрелла (CI) составил 0,96 и 0,86 соответственно. То есть модель оценки риска перевода пациента на ИВЛ в период до 14 дней точнее по сравнению с моделью перевода пациентов в период до 28 дней. Это можно объяснить невозможностью учета всех доступных для анализа факторов риска. Для оценки риска перевода пациента на НИВЛ в период до 14 и 28 дней с начала госпитализации были построены соответствующие модели, при этом статистически значимой оказалась только модель перевода пациентов на НИВЛ в период до 14 дней. Во многом это объясняется тем, что случаев перевода пациентов на НИВЛ в период более 14 дней с начала госпитализации было достаточно мало. С-индекс (CI) конкордации Харрелла для модели НИВЛ-14 дней составил 0,9, что является показателем высокой точности модели. На рис. 4 представлены результаты мультивариантного анализа на основе регрессии Кокса для оценки риска перевода на НИВЛ в период до 14 дней.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Проведенное моделирование позволило выявить, что статистически значимое влияние на перевод пациентов на ИВЛ в период до 14 дней с начала госпитализации оказывают такие факторы, как: возраст пациентов > 65 лет (ОШ=5,91); высокий уровень мочевины (> 8,3 ммоль/л, ОШ=6,36); инсульт в анамнезе (ОШ=17,04); повышение уровня ЛДГ выше 220 Ед/л (ОШ=7,39); снижение уровня натрия в крови <136 ммоль/л (ОШ=12,32); СКФ менее 80 мл/мин (ОШ=13,75); уровень тромбоцитов менее 150 тыс./мл (ОШ=4,14). В более долгосрочном периоде (до 28 дней с начала госпитализации) на перевод пациентов на ИВЛ значимое влияние оказывали: возраст > 65 лет (ОШ=4,58); зубец Осборна на ЭКГ (ОШ=2,98); повышение уровня ЛДГ выше 220 Ед/л в крови (ОШ=9,99); альбумин ниже 37,5 г/л (ОШ=2,77). Статистически значимыми предикторами риска перевода пациентов с COVID-19 на НИВЛ в период до 14 дней с начала госпитализации стали: пожилой возраст пациентов (ОШ=5,09); уровень прокальцитонина в крови <0,25 нг/мл (ОШ=0,19) — эти факторы снижают почти в 5 раз вероятность перевода пациента на НИВЛ; уровень лейкоцитов > 11×10⁹ (ОШ=19,64) и ЛДГ > 220 Ед/л (ОШ=3,9).

Обсуждение основного результата исследования

Наиболее важной особенностью нашего исследования являлся тот факт, что оценка риска потребности в респираторной поддержке проводилась на основе анализа исходных клинических и лабораторных данных в когорте больных (386 пациентов), не требовавших изначально госпитализации в ОИТ (оценка по шкале NEWS 5 <баллов) при поступлении в COVID-19- госпиталь. Пациенты были разделены в отношении применения ИВЛ/НИВЛ с использованием таких надежных инструментов статистического моделирования, как анализ выживаемости, позволивших определить факторы риска перевода пациентов на кислородную поддержку до 14 и 28 дней от начала госпитализации.

Если для 14-дневного периода наблюдения критериями перевода на ИВЛ были пожилой возраст, снижение уровня СКФ и повышение мочевины в сыворотке крови, электролитные нарушения в виде снижения концентрации натрия, повреждение печени или скелетной мускулатуры в виде роста ЛДГ, а также коагуляционные нарушения в виде тромбоцитопении, то в отдаленном периоде (до 28 дней) такими критериями явились: возраст и повреждение печени / скелетной мускулатуры, изменения на ЭКГ в виде зубца Озборна, возможно, как проявление миокардита или нарушения ритма [13] и гипопротенемия, которая характерна для длительного течения болезни [14].

В исследовании L.R. Suardi et al. (2020) [9] в мультивариантном анализе (на основе логистической регрессии) статистически значимыми факторами риска перевода пациента c COVID-19 на ИВЛ/НИВЛ одновременно был показан высокий уровень ЛДГ > 250 Ед/л (ОШ=15,2; р=0,012), а также D-димера >1000 нг/мл (ОШ=4,5; р=0,027) и наличие лихорадки > 38 °С (ОШ=21,2; р=0,001). В нашем исследовании уровень ЛДГ как маркера перевода на ИВЛ был значительно менее эффективен на 14-й день (ОШ=7,69) и еще меньше — на 28-й день (ОШ=3,99), а при переводе на НИВЛ в период до 14 дней с начала госпитализации ОШ=3,90. Возможно, повышение ЛДГ связано с повреждением печени и скелетной мускулатуры в результате как прямого воздействия вируса, так и лекарственного воздействия [9, 15, 16]. В работе Y. Allenbach et al. (2020) [17] представлена оценка прогностических факторов перевода госпитализированных пациентов на ИВЛ или их смерти в период до 14 дней с начала госпитализации. Было показано, что предикторами перевода на ИВЛ и смертельного исхода являлся пожилой возраст (ОШ=2,61), однако другие параметры различались — снижение сатурации (ОШ=4,04), повышение СРБ (ОШ=1,63) и снижение лимфоцитов (ОШ=0,36 на 1000/мм³).

Н. Чеботарева и др. (2021) [18] выявили следующие факторы перевода на ИВЛ/НИВЛ (p <0,001): наличие артериальной гипертензии (ОШ=3,77); поражение легких по данным КТ (ОШ=6,52); повышенный уровень СРБ (ОШ=1,1), D-димера (ОШ=1,03); удлинение тромбопластинового времени (ОШ=1,03). В работе П.И. Миронова и др. (2020) на основе использования статистических критериев для групп пациентов, переведенных и без перевода на ИВЛ, были выделены следующие факторы риска перевода: пожилой возраст, объем поражения легких, увеличение D-димера в динамике, отношение абсолютного числа нейтрофилов и лимфоцитам и др. [19].

В то же время анализ факторов риска перевода больных на респираторную поддержку на дореанимационном этапе весьма ограничен и представлен некоторыми зарубежными литературным источниками, указывающими на то, что неинвазивная ИВЛ проводилась у пациентов с меньшей выраженностью дыхательной недостаточностью и исходы респираторной поддержки (прекращение НИВЛ / перевод на ИВЛ /смерть) происходили обычно в более раннем периоде, чем на ИВЛ [9, 20]. Возможно, поэтому наша модель перевода на НИВЛ до 28 дня от начала госпитализации не была достоверной. При мультивариантном анализе на 14-й день достоверными факторами риска оказались, как и при переводе на ИВЛ, пожилой возраст, повышение прокальцитонина и лейкоцитов как маркеров септического процесса и повреждение печени / скелетной мускулатуры в виде роста ЛДГ.

Таким образом, при проведении мультивариантного анализа факторами риска перевода на ИВЛ до 14-го дня с начала госпитализации, помимо пожилого возраста, явились острая почечная недостаточность, повреждение печени / мышечной ткани, электролитные нарушения и тромбоцитопения. Маркерами перевода на ИВЛ в более позднем периоде были гипопротеинемия и изменения на ЭКГ в виде зубца Озборна. С другой стороны, маркерами перевода на НИВЛ до 14-го дня с начала госпитализации, помимо возраста, были признаки присоединения септического процесса и повреждение печени / скелетной мускулатуры в виде высокого уровня ЛДГ. Впервые было показано, что факторами риска необходимости проведения вентиляции были снижение уровня натрия в сыворотке крови и гипоальбуминемия.

В целом полученные нами данные позволяют точнее выделить целевую группу пациентов с COVID-19 «терапевтического» профиля, требующих более раннего начала агрессивной оксигенотерапии еще на дореанимационном этапе. В данном отношении мы развиваем концепцию С.Н. Авдеева и соавт. [21] о целесообразности кислородотерапии и респираторной поддержки у пациентов с COVID-19 на дореанимационном этапе. Данная тактика согласно данным M. Vitacca et al. [22] снижает необходимость перевода больных в ОРИТ, интубации трахеи и ИВЛ и улучшает прогноз пациента.

 

Рис. 2. Мультивариантный анализ факторов риска перевода на ИВЛ больных с COVID-19 в период до 14 дней с начала госпитализации (CI=0,96)

* — р <0,05.

 

Рис. 3. Мультивариантный анализ факторов риска перевода на ИВЛ больных с COVID-19 в период до 28 дней с начала госпитализации (СI=0,86)

* — р <0,05.

 

Рис. 4. Мультивариантный анализ факторов риска перевода на НИВЛ больных с COVID-19 в период до 14 дней с начала госпитализации (ДИ 0,90)

 

При сравнении наших и результатов ранее проведенных исследований имеются значительные расхождения, что, вероятно, связано с различиями в разных исследованиях штаммов вируса, критериев госпитализации, особенностями лечения в разных странах и даже городах. Проведение более масштабных исследований с большим количеством больных и, соответственно, большей точностью позволит выработать критерии перевода пациентов на ИВЛ/НИВЛ, стратифицировать риск каждого больного и планировать реанимационные мощности для оказания интенсивной терапии.

Ограничения исследования

Настоящее исследование имеет ряд ограничений. Прежде всего дизайн исследования одноцентровый, ретроспективный и нерандомизированный. Уни- и мультивариантный анализ проводился в отношении клинических и лабораторных данных при поступлении в стационар, и, возможно, факторы риска перевода на ИВЛ/НИВЛ были бы другими, если бы лабораторные обследования были проведены в течение госпитализации или были использованы максимальные значения лабораторных исследований за период госпитализации. Стандарты диагностики и лечения COVID-19 постоянно менялись в течение 2020–2021 гг., появляются новые штаммы вируса, имеющие другую клиническую картину, и неизвестно, возможно ли аппроксимировать данные, полученные в мае–июле 2020 г., на течение инфекции в целом.

Заключение

С использованием уни- и мультивариантного анализа нами был проведен анализ рисков перевода пациентов на ИВЛ (n=22) / НИВЛ (n=28) на 14-й и 28-й день с начала госпитализации. Было показано влияние следующих факторов на риск перевода на ИВЛ:

• в период до 14 дней от начала госпитализации — возраст пациента > 65 лет, инсульт в анамнезе, высокий уровень мочевины, снижение натрия и ЛДГ в сыворотке крови, снижение СКФ и тромбоцитов;
• в период до 28 дней — возраст > 65 лет, зубец Осборна на ЭКГ, снижение альбумина.

Повышающими риск перевода пациентов с COVID-19 на НИВЛ в период до 14 дней от начала госпитализации стали пожилой возраст пациента, высокий уровень лейкоцитов, ЛДГ, а фактором, снижающим риск перевода на НИВЛ, — уровень прокальцитонина в крови <0,25 нг/мл.

Результаты исследования частично соответствуют анализу факторов риска неблагоприятных событий в предыдущих исследованиях. Полученные данные позволяют стратифицировать риски перевода пациентов на механическую вентиляцию легких, что имеет значение при планировании использования ресурсов отделений интенсивной терапии, а также сохранить жизнь и предотвратить осложнение у каждого отдельного пациента с COVID-19.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (№ 22-18-20123).

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. И.А. Лакман — дизайн и контроль проведения исследования, написание статьи; Т.И. Мусин — набор материала; А.Р. Галиуллина — статистическая обработка материала; А.В. Тюрин — ресурсы, техническое обеспечение; З.А. Багманова — контроль качества данных; Р.М. Гумеров — набор материала; П.И. Миронов — дискуссия, написание статьи; И.И. Лутфрахманов — дискуссия, написание статьи; П.А. Давтян — набор материала; Ш.З. Загидуллин — контроль проведения исследования, технические обеспечение, корректировка статьи; С.В. Новиков — контроль проведения исследования, техническое обеспечение, корректировка статьи; В.Н. Павлов — контроль проведения исследования, техническое обеспечение, корректировка статьи; Ю.О. Уразбахтина — дискуссия, написание статьи; Б. Цай — дискуссия, написание статьи; Н.Ш. Загидуллин — руководство проведением исследования, написание статьи. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования, подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

About the authors

Irina A. Lakman

Ufa State Aviation Technikal University; Bashkir State University

Email: Lackmania@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9876-9202
SPIN-code: 4521-9097

Dr.-Ing., Assoc.Prof. of Biomedical Engineering Department, Head of the Scientific laboratory for the study of social and economic problems of the regions

Россия, K. Marx Str. 12, 450015, Ufa; Z. Validi Str. 32, 450078, Ufa

Timur I. Musin

Bashkir State Medical University

Email: tyrannyah@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9927-6626
SPIN-code: 7066-0715

Assistant Professor of Department of Internal Diseases

Россия, 3, Lenin Str. 450008, Ufa

Aliya R. Galiullina

Ufa State Aviation Technical University

Email: algaliull244@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4862-9476

master's student of Biomedical Engineering Department

Россия, K. Marx Str. 12, 450015, Ufa

Zilya A. Bagmanova

Bashkir State Medical University

Email: zilya20641@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1149-6702
SPIN-code: 6427-4345

MD, PhD, Professor of Department of Internal Diseases

Россия, Lenin Str. 3, 450008, Ufa

Ruslan M. Gumerov

Bashkir State Medical University

Email: rmgumerov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6110-0377
SPIN-code: 3357-2603

Assistant Professor of Department of Internal Diseases

Россия, Lenin Str. 3, 450008, Ufa

Paruir A. Davtyan

Bashkir State Medical University

Email: davtyanparuir@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5972-6418
SPIN-code: 8816-1568

resident of Department of Internal Diseases

Россия, Lenin Str. 3, 450008, Ufa

Shamil Z. Zagidullin

Bashkir State Medical University

Email: zshamil@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-7249-3364

MD, PhD, Professor of Department of Internal Diseases

Россия, Lenin Str. 3, 450008, Ufa

Anton V. Tyurin

Bashkir State Medical University

Email: anton.bgmu@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0841-3024
SPIN-code: 5046-3704

MD, PhD, Associate Professor

Россия, 3, Lenin Str. 450008, Ufa

Sergey V. Novikov

Ufa State Aviation Technikal University

Email: sn9177774405@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8439-8620
SPIN-code: 7288-4074

PhD, Professor of Taxes and Taxation Department

Россия, K. Marx Str. 12, 450015, Ufa

Valentin N. Pavlov

Bashkir State Medical University

Email: pavlov@bashgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-2125-4897
SPIN-code: 2799-6268

MD, PhD, Professor, Corresponding Member of the RAS

Россия, 3, Lenin Str. 450008, Ufa

Uilya O. Urazbakhtina

Ufa State Aviation Technikal University

Email: urjuol@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7715-302X
SPIN-code: 2189-3619

PhD of Technical Sciences, Associate Professor

Россия, K. Marx Str. 12, 450015, Ufa

Benzhi Cai

Harbin Medical University

Email: caibz@ems.hrbmu.edu.cn
ORCID iD: 0000-0002-6342-4930

Prof., MSc, Department of Pharmacy at The Second Affiliated Hospital, and Department of Pharmacology at College of Pharmacy

Китай, Harbin 150086

Naufal S. Zagidullin

Bashkir State Medical University; Ufa State Aviation Technical University

Author for correspondence.
Email: znaufal@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2386-6707

MD, PhD, Professor of Department of Internal Diseases, Professor of Biomedical Engineering Department

Россия, Lenin Str. 3, 450008, Ufa; K. Marx Str. 12, 450015, Ufa

References

Supplementary files