Liver Fibrosis in Some Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: from Diagnosis to Prognosis

Full Text

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) на сегодняшний день признается заболеванием с постоянно растущей распространенностью из-за неуклонного роста ее факторов риска и прогрессирования, а именно метаболически активных заболеваний (ожирения, сахарного диабета 2 типа). Фиброз печени как один из шагов развития и прогрессирования болезни одновременно является фактором, который определяет дальнейшую выживаемость пациентов и развитие осложнений, в том числе связанных с патологией сердца, почек, сахарным диабетом. Нам известны алгоритмы диагностики заболевания, его клинико-биохимической активности и фиброза, но крайне мало информации касательно индивидуальных алгоритмов прогнозирования развития осложнений НАЖБП.

Ведущими экспертами задокументирован факт более широкого понимания НАЖБП на основе не только отсутствия употребления алкоголя, но и взаимосвязи с метаболическим синдромом, что послужило толчком к созданию концепции метаболически ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП, metabolic-disfunction associated fatty liver disease). Таким образом, заболевание приобретает масштаб изучения и наблюдения от гастроэнтеролога и терапевта до врачей других специальностей, что обусловливает актуальность персонификации наблюдения и терапии НАЖБП.

Цель данной публикации — актуализация знаний о НАЖБП и фиброгенезе, а также факторах, которые имеют положительное или отрицательное прогностическое значение в отношении формирования и прогрессирования фиброза.

Обсуждение

За последние столетия концептуальные представления о НАЖБП изменились от безобидного понятия «жировой гепатоз», впервые выдвинутого в 1836 г. Аддисоном, до понятия неалкогольного стеатогепатита (НАГС; 1986 г., Шеффнер) и в последующем до понимания необходимости индивидуальной стратификации риска больного с НАЖБП исходя из знаний о фенотипах течения заболевания (стеатоза, стеатогепатита) и важности оценки фиброза печени как прогностического фактора неблагоприятного течения заболевания [1]. Последние исследования выживаемости во время последующего наблюдения в зависимости от стадии фиброза, оцененного по баллу APRI (AST to Platelet Ratio Index, отношение АСТ к уровню тромбоцитов), баллу FIB-4 (Fibrosis-4 (FIB-4) Index for Liver Fibrosis, индекс оценки фиброза) и гистологически по баллу фиброза NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Fibrosis Score, шкала оценки фиброза печени при НАЖБП), показывают, что для пациентов с НАЖБП характерно снижение общей выживаемости при увеличении стадии фиброза, в том числе от кардиоваскулярных катастроф [2–4].

Опираясь на согласительные документы и руководства, мы неизменно рассматриваем НАЖБП как «состояние, при котором более 5% гепатоцитов аккумулирует жир, что происходит в отсутствие чрезмерного употреб-ления алкоголя». При этом выделяют несколько типов НАЖБП: простой стеатоз и стеатогепатит (НАСГ) [5]. Подчеркивается частое сочетание данного заболевания с метаболическим синдромом [6]. Ключевым моментом является факт накопления липидов в гепатоцитах, что может быть и при других состояниях (воздействии алкоголя, вирусной инфекции). Неслучайно недавнее консенсусное мнение экспертов рассмотрело возможность принятия общей дефиниции «стеатотическая болезнь печени», характеризующей универсальный процесс накопления липидов в гепатоците, скорость и прогрессирование которого до стеатогепатита будет зависеть от ведущих патогенетических факторов и/или их сочетания [7].

Актуальность данной проблемы обусловлена постоянно растущей распространенностью патологии. Мировые эпидемиологические исследования по результатам оценки 245 исследований с участием 5 399 254 человек оценили совокупную глобальную распространенность НАЖБП в 29,8%. Южная Америка и Северная Америка имеют самую высокую распространенность НАЖБП — соответственно 35,7 и 35,3%. С 1991 по 2019 г. анализ тенденций показал, что заболеваемость НАЖБП увеличилась с 21,9 до 37,3% (годовой рост на 0,7%; p < 0,0001), при этом в Южной Америке наблюдались самые быстрые изменения — 2,7% в год, за ней следует Европа — 1,1%. Ожирение и сахарный диабет признаны ведущими факторами риска развития НАЖБП, с чем может быть ассоциирован рост случаев заболевания [8]. В России в среднем распространенность НАЖБП по результатам многоцентрового исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации) составляет 31,8% по индексу FLI среди населения трудоспособного возраста [9]. Ранее проведенное исследование DIREG2 в 2015 г. показало, что распространенность НАЖБП среди российских пациентов составила 37,3%, что на 10% больше, чем 7 лет до этого (DIREG1) [10].

Патогенетические механизмы неблагоприятного течения заболевания

Несомненно, НАЖБП ассоциирована с ожирением и избыточной массой тела, анализ которых традиционно основывается на рутинном подсчете индекса массы тела (ИМТ) [11, 12]. Однако исследования демонстрируют, что до 25% пациентов с НАЖБП имеют нормальную массу тела и вместе с тем более худшую выживаемость, а лица с ожирением, напротив, могут иметь лучший прогноз. Данный феномен получил название «парадокс ожирения». Согласно новой парадигме, наблюдается переход оценки ожирения на основе ИМТ («ИМТ-ориентированный подход») к оценке ожирения на основе наличия или отсутствия связанных с ожирением заболеваний или болезненных состояний («подход, ориентированный на осложнения»), каковыми могут быть НАЖБП, сахарный диабет 2 типа, саркопения, высокий кардиоваскулярный риск и пр. [13]. В связи с этим на современном этапе представляется актуальным выделение метаболически здоровых и нездоровых фенотипов, имеющих и не имеющих избыток массы тела. Исследователи из разных стран отмечают высокие показатели смертности среди пациентов с НАЖБП без ожирения. В частности, показатели смертности от всех причин, ассоциированных с осложнениями заболевания и сердечно-сосудистыми заболеваниями, среди пациентов с НАЖБП и нормальной массой тела составили, по данным исследований, соответственно 12,1; 4,1 и 4 на 1000 человеко-лет, соответствующие показатели среди пациентов с НАЖБП с ожирением — 7,5; 2,4 и 2,4 [14].

Различные прогнозы течения заболевания у пациентов с разной массой тела прежде всего могут быть ассоциированы с генетическими факторами наряду с факторами питания и низкой физической активностью. Так, полиморфизм гена адипонутрина PNPLA3/148M (rs738409), способствующий изменению липидного катаболизма и снижению синтеза фосфолипидов, в частности фосфатидилхолина, и, как следствие, мешающий утилизации липидов из гепатоцитов, описан исследователями с негативной стороны в отношении развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [15]. Однако более крупные обзоры и метаанализы демонстрируют, что при своей неблагоприятности по развитию гепатоцеллюлярной карциномы полиморфизмы, участвующие в выработке в печени богатых триглицеридами липопротеинов (TM6SF2 и PNPLA3), не влияют на смертность пациентов с НАЖБП от жизнеугрожающих кардиоваскулярных заболеваний. В то же время генетические факторы, лежащие в основе формирования инсулинорезистентности, ассоциированы с увеличением риска последних [16].

Также изменения в прогнозе течения НАЖБП среди пациентов с разной массой тела медицинская общественность связывает с метаболической и системной активностью висцеральной жировой ткани. В многочисленных исследованиях продемонстрировано, что адипокины, в частности лептин, адипонектин, могут оказывать негативное или благоприятное влияние на развитие НАЖБП за счет соответственно увеличения или снижения инсулинорезистентности, стеатоза печени, воспаления и фиброза [16]. Метаболические изменения увеличивают риск развития стеатоза печени даже в посттрансплантационном периоде лечения НАЖБП, что было продемонстрировано в метаанализе с включением 40 исследований (6979 пациентов) [17]. Распространенность стеатоза печени после трансплантации составила 39,76%. Рецидивирующий стеатоз был в 5 раз более вероятен, чем стеатоз de novo (ОШ: 5,38 (2,69–10,76)). Метаболические нарушения выступали более сильными факторами риска у реципиентов после трансплантации (ожирение и метаболический синдром) по сравнению с реципиентами до трансплантации, за исключением сахарного диабета, который удваивал риск в обоих случаях (сахарный диабет: до трансплантации — ОШ: 2,06 (1,58–2,68); после трансплантации — ОШ: 2,12 (1,73–2,59)).

Лептин, самый подробно изученный член семейства адипокинов, играет ключевую роль в регуляции аппетита и массы тела, усиливая анорексигенные нейропептиды и подавляя орексигенные факторы в центральной нервной системе [18]. Учитывая, что при нормальной работе гормона предполагается нарастание насыщения после приема пищи и повышение постпрандиального уровня глюкозы, то на первый взгляд лептин действует как «антистеатозный» гормон, предотвращая накопление липидов в гепатоцитах, однако резистентность к лептину может привести к неспособности лептина уменьшать стеатоз печени. Кроме того, высокие уровни лептина в плазме ассоциированы с развитием НАСГ и фиброза [19]. Напротив, сообщалось, что адипонектин обратно коррелирует с ожирением и играет определяющую роль в повышении чувствительности к инсулину [20]. Адипонектин снижает выработку воспалительных цитокинов, таких как IL-6 и TNF-α, посредством модуляции передачи сигналов толл-подобного рецептора 4 (TLR4). Было описано, что благодаря усилению полезных эффектов адипонектина при развитии НАЖБП этот адипокин обладает антифибротическими эффектами, предотвращая профиброгенную передачу сигналов лептином [21].

Интересны данные в отношении патогенетически ассоциированных с НАЖБП патологий и их влияния на развитие и прогрессирование заболевания и фиброза печени. В частности, взаимосвязь между НАЖБП и желчнокаменной болезнью (ЖКБ) двунаправленная. Имеются исследования, показывающие, что НАЖБП можно рассматривать фактором риска ЖКБ, течение который ухудшается с формированием фиброза печени и увеличением активности заболевания (стеатогепатит) [22]. Интересными представляются результаты исследований о том, что пациенты с ЖКБ как в стадии формирования и наличия конкрементов, так и в постхолецистэктомическом периоде могут демонстрировать дополнительные кардиоваскулярные риски, что ассоциировано с повышенной общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [23]. При этом у пациентов после холецистэктомии как метода лечения ЖКБ рост сердечно-сосудистых заболеваний, равно как и прогрессирующих стадий фиброза печени, был статистически значимо выше, что говорит о том, что холецистэктомия имеет негативный прогностический потенциал по формированию высокого метаболического риска у пациентов с коморбидным течением НАЖБП и ЖКБ. Гиперлептинемия и лептинорезистентность патогенетически связана с увеличением кардиоваскулярного риска у пациентов с коморбидным течением НАЖБП и ЖКБ, особенно после холецистэктомии [24, 25].

Гиперлептинемия действительно ассоциирована с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [26], потому что у данного гормона имеются эффекты по формированию атеросклеротических бляшек и потенцированию их нестабильности из-за влияния на свертываемость крови, гиперагрегацию тромбоцитов. Вместе с тем есть данные о том, что лептин влияет на секрецию холестерина желчи и, как следствие, на образование холестериновых камней в желчном пузыре у людей [27]. А в экспериментальных исследованиях на мышах продемонстрировано влияние лептина на моторику желудочно-кишечного тракта через холецистокинин, который, как известно, оказывает расслабляющий эффект на сфинктер Одди и увеличивает ток желчи [28]. Таким образом, гиперлептинемия и лептинорезистентность могут рассматриваться в качестве механизма коморбидного течения НАЖБП и ЖКБ.

Фенотип заболевания в отношении определения прогноза течения НАЖБП и риска смертности

Известно, что для НАЖБП характерно отсутствие симптомов, поэтому наиболее часто в практике врач сталкивается с проблемой обнаружения изменений в биохимическом исследовании или признаками «жирового гепатоза» при ультразвуковом обследовании во время диспансеризации. Зачастую пациенты обращаются к врачу по поводу жалоб, обусловленных как раз сопутствующими метаболически активными заболеваниями и/ или состояниями (артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца, ожирением, сахарным диабетом, полиарталгиями). Это обусловливает использование для оценки риска развития стеатоза шкал (индекс стеатоза (St-index), FLI (Fatty Liver Index), индекс и инсулинорезистентности HOMA-IR) показателей объема талии, веса, ИМТ, уровня глюкозы и инсулина [5, 6]. При этом отсутствует прямая взаимосвязь между интенсивностью предъявляемых жалоб и изменений результатов лабораторных и инструментальных методов исследования. Стеатоз печени как самостоятельный фенотип течения заболевания, с одной стороны, относится к доброкачественному состоянию, но с другой — является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [5].

Наличие воспаления (НАСГ), безусловно, говорит о более высоком риске прогрессирования заболевания (цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома) и коморбидности. По данным исследований, НАСГ развивается при наблюдении через 3,7 года [29]. Имеются данные о том, что среди 411 пациентов с НАЖБП у лиц со стеатозом гистологически подтвержденную прогрессию в виде фиброза наблюдали через 14,3 года, тогда как среди пациентов с НАСГ срок прогрессирования сократился вдвое и составил 7,1 года [30]. Однако по современным представлениям, где развитие НАСГ уже не расценивается как «следующий шаг» в развитии заболевания после стеатоза, а признается возможность непрерывного системного воспаления, риск развития прогрессирующего фиброза и цирроза возможен уже со стадии наличия жировых отложений в гепатоцитах, а у 1 из 50 пациентов — риск быстрого перехода в гепатокарциному [31]. В недавнем метаанализе с включением 54 исследований с участием 26 738 пациентов была проанализирована скорость прогрессии и регрессии НАЖБП. НАСГ развился у 31% пациентов через 4,7 года, тогда как у 29% пациентов наступило разрешение НАСГ в среднем через 3,5 года. Время до достижения фиброза, оцениваемого в исследованиях неинвазивно, составило 9,9; 10,3; 13,3 и 22,2 года соответственно для стадий фиброза F0, F1, F2 и F3. Время до регрессии на первую стадию составило 21,3; 12,5; 20,4 и 40,0 года соответственно для F4, F3, F2 и F1. Анализ демонстрирует, что прогрессирование до НАСГ наступает быстрее, чем регресс от него, была оценена скорость прогрессирования фиброза и выяснено, что у пациентов с выраженным фиброзом вероятность регрессии в более низкую стадию выше, чем возможность полной регрессии [32].

НАСГ в рутинной практике выявляют по изменениям биохимических показателей: повышению активности аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) трансаминаз, возможно, активности щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы. Соотношение АСТ/АЛТ (коэффициент де Ритиса) в среднем составляет 0,9 и не превышает 1,3. Цитолиз описан практически у всех больных НАСГ. Чаще активность АЛТ выше, нежели АСТ. При этом нет прямой корреляционной взаимосвязи повышения трансаминаз и увеличения выраженности стеатоза или фиброза, также как и нормальные показатели биохимии не могут говорить об отсутствии изменений в печени или отсутствии НАЖБП. Более того, пониженный уровень АЛТ в сыворотке крови в сочетании с высоким ИМТ может свидетельствовать о вероятном наличии тяжелого фиброза при НАСГ. Таким образом, на сегодняшний день не существует подтвержденного биомаркера воспаления печени и нет молекул-кандидатов для неинвазивной оценки разрешения НАСГ, поэтому биопсия печени, не рекомендованная для рутинной оценки стеатоза, остается эталоном для оценки наличия и/или разрешения НАСГ и фиброза и должна использоваться для этих целей [33].

Практикующему врачу необходимо помнить, однако, что биопсия печени — инвазивная процедура, которая в 30% случаев может сопровождаться болевым синдромом и требует стационарного наблюдения из-за частого развития кровотечений после процедуры. Также имеет значение малый размер образца при биопсии, особенно в отношении оценки фиброза печени, что может искажать полученные морфологические результаты и требовать высокой квалификации патологоанатома. Исследования оценивают, что правильный диагноз при биопсии печени имеет место лишь в 65% случаев анализа биоптата размером 15 мм и в 75% — размером 25 мм. Существуют данные, что при анализе биоптата из левой и правой долей печени различия в стадии фиброза встречались в 30% случаев. Более того, при биопсии фиброз не визуализируется в 10–30% случаев [34].

В связи с вышеизложенным приобретает особое значение применение неинвазивных биомаркеров прогноза фиброза печени у пациентов с НАЖБП, которые бывают прямые и непрямые. Прямые биомаркеры представляют собой молекулы и вещества, образованные стеллатными клетками или участвующие в регуляции фиброгенеза (гиалуроновая кислота, коллагены, аминотерминальный фрагмент проколлагена III, матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы). Непрямые маркеры фиброза — это молекулы, которые напрямую могут быть не связаны с образованием фиброзной ткани, но являются ферментами, высвобождаемыми в кровь из-за воспалительного процесса в печени, в частности аминотрансферазы (АЛТ и АСТ), молекулы, синтезируемые печенью, например аполипопротеин А1, альфа-2-макроглобулин, ферритин, гаптоглобин, факторы свертывания, холестерин и билирубин, а также маркеры патологий, которые возникают при повреждении функции печени, например инсулинорезистентность. Предложены разные расчетные прогностические индексы для оценки вероятности и стадии фиброза при его наличии: APRI, ELF, NAFLD Fibrosis Score, FIB-4, FibroFast, FibroIndex, FibroMeter, FPI, Hepascore и др. Большинство из них относят к непатентованным методам оценки, которые, с одной стороны, имеют хорошую воспроизводимость, высокую доступность, низкую цену или находятся в свободном доступе, а также хорошо валидизированы, а с другой — неспецифичны, возможны ложноположительные результаты FIB4 и NFS у пациентов старше 65 лет. Вместе с тем среди данных тестов российские согласительные документы также рекомендуют использовать NFS и FIB4 как наиболее простые в применении, бесплатные, основанные на рутинных маркерах и при этом сохраняющие наибольшую диагностическую точность [5]. Более высокой эффективностью обладают патентованные тесты (Фибротест, ФиброМакс и СтеатоСкрин), но их использование ограничивают высокая стоимость и низкая доступность. И все же имеющиеся Европейские рекомендации по использованию неинвазивных методов оценки при заболеваниях печени и российские согласительные документы ориентируют нас использовать у пациентов с НАЖБП следующие параметры: для исключения выраженного фиброза в клинической практике — показатели эластометрии < 8 кПа, запатентованных тестов ELF < 9,8, или FibroMeter < 0,45, или FibroTest® < 0,48 и непатентованных FIB-4 < 1,3 или NFS < –1,455.

Из инструментальных методов исследования фиброза печени транзиентная эластография — широко используемый метод оценки ввиду удобства и неинвазивности. При этом МРТ-эластометрия является наиболее точным неинвазивным методом определения стадии фиброза печени, однако не рекомендуется в качестве неинвазивных тестов первого ряда, учитывая стоимость и ограниченную доступность.

Рассмотренные сывороточные тесты (APRI, FIB-4, NFS, ELF) и транзиентную эластометрию также можно использовать для стратификации риска исходов, связанных с печенью, при НАЖБП. Повторная оценка неинвазивных тестов может применяться для уточнения стратификации риска событий, связанных с печенью, у пациентов с НАЖБП/НАСГ. Несмотря на отсутствие доказательств относительно оптимальных временных рамок между последующей оценкой, кажется разумным повторять тесты каждые 3 года у пациентов с ранней стадией и каждый год у пациентов с поздней стадией НАЖБП [5, 33].

Основываясь на рассмотренных выше механизмах формирования и прогрессирования НАЖБП и имеющихся моделях расчета фиброза, мы предложили свой вариант оценки прогноза фиброза печени. Результаты наших исследований на кафедре факультетской терапии и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО ОмГМУ среди пациентов с НАЖБП показали, что абдоминальный тип ожирения сочетался с высокими стадиями фиброза печени. Наиболее информативными признаками в формировании фиброза различных стадий определены следующие: уровень гликемии натощак; дислипидемия (увеличение холестерина липопротеинов низкой плотности); показатели биохимической активности заболевания (подъем печеночных аланин- и аспартатаминотрансфераз — АЛТ и АСТ) [35]. Мы установили, что лептинорезистентность характерна для пациентов с НАЖБП. Различные варианты лептинорезистентности (по изменению уровня лептина и/или его растворимых рецепторов в сыворотке крови) в сравнении с инсулинорезистентностью являются основополагающими в определении групп риска по прогрессированию фиброза печени при НАЖБП. В регрессионной модели нами была разработана формула для расчета индивидуального риска прогрессирования фиброза печени для пациентов с НАЖБП. Показателями, отражающими наибольшее негативное влияние в отношении риска формирования прогрессирующих стадий фиброза, явились активность заболевания (НАСГ) в анамнезе, объем талии, уровни лептина и его растворимого рецептора в сыворотке крови. При оценке воспроизводимости модели на малой группе пациентов (n = 35), отобранных случайным образом, модель в 80% случаев прогнозировала прогрессию фиброза [36].

Роль кишечного барьера как патогенетического звена НАЖБП

Интересной и перспективной для исследований является оценка количественного и качественного состава микробиоты, ее метаболической активности, а также факторов эпителиальной защиты кишечника (белки плотных контактов) как патогенетических звеньев при НАЖБП. Изменение выделения некоторых веществ, в частности фактора адипоцитов, индуцированного голоданием (FIAF, также известный как ангиопоэтин-подобный белок 4), который ингибирует липопротеинлипазу, может быть связано с изменением микробного разнообразия. Возникшее в результате снижение экспрессии FIAF логично увеличивает липогенез [37]. Преобладание той или иной микробной картины у пациентов с различной патологией может обусловливать более тяжелое течение заболевания. Например, преобладание бутират-продуцирующих микроорганизмов у пациентов с сахарным диабетом ассоциировано с влиянием на продукцию и выделение глюкагонподобного пептида 1 (ГЛП-1) [38]. Продукты метаболизма бактерий, а именно негазообразные короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA-Short-chain fatty acids, ацетат), также рассматриваются в качестве таргетных мишеней патогенетического воздействия при НАЖБП для редукции фиброза или стеатогепатита. Наиболее специфичным и перспективным для научных изысканий представляется кишечный микробный метаболизм холина до триметиламина, который в печени трансформируется до триметиламин-N-оксида. Сывороточные уровни триметиламин-N-оксида были ассоциированы с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них [39].

Доказательства повреждения интестинального барьера и повышенной кишечной проницаемости для пациентов с НАЖБП в клинических исследованиях представлены крайне скудно, особенно в отношении оценки прогрессии фиброгенеза. Однако некоторые из них показывают повышенную проницаемость кишечника при НАЖБП в сравнении с пациентами с целиакией. Безусловно, самая высокая доля наличия «дырявого кишечника» была описана при целиакии, но при НАЖБП также имелись статистически значимые изменения в сравнении со здоровыми испытуемыми. В данном случае оценка проводилась с маннитолом и лактулозой. В этой же работе исследователи увидели и описали повышенную экспрессию ZO-1 в цитоплазме ворсинчатого эпителия двенадцатиперстной кишки [40]. Другие исследователи измеряли уровень зонулина в сыворотке крови и пришли к выводу, что увеличение его количества в целом характерно для лиц с метаболическим синдромом. Это может быть объяснено происхождением зонулина как острофазового белка, предшественника гаптоглобина. При наличии воспаления низкой силы, как при метаболических нарушениях, повышение подобных белков логично, но, к сожалению, неспецифично для связанных с метаболическим синдромом состояний [41]. Снижение кишечных белков (зонулина-1, окклюдина, клаудина-1 и клаудина-4) в биоптатах из повздошной кишки и более выраженное воспаление с фиброзом по результатам гистологической оценки биоптатов печени наблюдались у людей, страдающих ожирением, по сравнению с худыми людьми, что продемонстрировали ученые из Китая [42].

Подобную оценку экспрессии белков плотных контактов наряду с оценкой системного воспаления (сывороточные уровни ФНО, интерлейкина-1) среди пациентов с НАЖБП, алкогольным поражением печени и здоровыми людьми провели ученые из Индии. Установлено, что экспрессия зонулина-1 и клаудина-3 в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки в криптах была самой низкой при НАЖБП, что достигало статистической значимости. Оценка подобной экспрессии в ворсинках эпителия двенадцатиперстной кишки также была ниже по сравнению со здоровыми, но не всегда достигала статистической значимости. Авторы делают вывод о вкладе целостности эпителия в повышение проницаемости кишечника при НАЖБП [43].

По результатам наших исследований среди 216 пациентов с НАЖБП мужского пола (133 человека; 61,6%; средний возраст — 46 лет (41–57)) по результатам транзиентной эластометрии у 75 (34,7%) пациентов не выявлен фиброз печени, у 85 (39,4%) пациентов он соответствовал первой стадии, у 44 (20,4%) — второй и у 12 (5,6%) пациентов — третьей. Мы использовали исследование уровня зонулина в кале методом ИФА, что оказалось удобным и воспроизводимым. Преимуществом подобного исследования также является его неинвазивность. В пилотном исследовании уровень зонулина в кале для пациентов с НАЖБП оказался значительно выше в сравнении со здоровым контролем (268,9 ± 157,2 нг/ мл у пациентов с НАЖБП и 61 ± 46 нг/мл у здоровых). У пациентов с фиброзом печени выявлены статистически значимо более высокие значения зонулина в кале в сравнении с пациентами с НАЖБП без фиброза (300,6 ± 193,8 нг/ мл в сравнении с 224,5 ± 73,4 нг/мл; t-знач. = –1,29; p ≤ 0,01). Таким образом, можно говорить о наличии ассоциации повышенного уровня зонулина с формированием и прогрессированием фиброза печени при НАЖБП [44].

Заключение

Литературные данные, а также собственные результаты исследований демонстрируют мультифакториальный патогенез НАЖБП. При ведении пациентов с данным заболеванием следует помнить, что фиброз печени — прогностически неблагоприятное изменение, увеличивающее риск прогрессирования заболевания в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному и, кроме того, риск смерти от крупных кардиоваскулярных событий. Необходимо обратить внимание на такие факторы формирования и прогрессирования НАЖБП и фиброза, как питание, абдоминальное ожирение, сахарный диабет и инсулинорезистентность, гипер- и диспродукция органокинов, в частности адипокинов (лептин, адипонектин). Неинвазивные патентованные и непатентованные шкалы по оценке риска стеатоза (St-index) и фиброза (FIB-4, NFS, ELF, Фибротест), транзиентная эластометрия подходят для рутинной оценки индивидуального риска развития и прогрессирования заболевания. Оценка количественного и качественного состава микробиоты, целостности эпителиального кишечного барьера — перспективное направление стратификации риска НАЖБП, которое в настоящий момент требует детального изучения.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Работа подготовлена в рамках гранта Российского научного фонда № 22-75-00014 (соглашение № 22-75-00014 от 27 июля 2022 г.), https://rscf.ru/project/22-75-00014/

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. Т.С. Кролевец — поисково-аналитическая работа, написание основного раздела статьи, одобрение направления рукописи на публикацию; М.А. Ливзан — анализ и систематизация информации, поисково-аналитическая работа, формирование концепции статьи, написание введения и заключения, одобрение направления рукописи на публикацию; М.И. Сыровенко — анализ и систематизация информации, написание основного раздела статьи. Все авторы статьи внесли существенный вклад в организацию и проведение исследования, прочли и одобрили окончательную версию рукописи перед публикацией.

About the authors

Tatyana S. Krolevets

Omsk State Medical University; Clinical Cardiology Dispensary

Author for correspondence.
Email: mts-8-90@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7452-7230
SPIN-code: 8043-5634

MD, PhD, Associate Professor

Россия, Omsk; Omsk

Maria A. Livzan

Omsk State Medical University

Email: mlivzan@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6581-7017
SPIN-code: 1961-4082

MD, PhD, Professor

Россия, Omsk

Maria I. Syrovenko

Omsk State Medical University; Clinical Cardiology Dispensary

Email: mariapli@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6300-367X
SPIN-code: 6428-7270

MD, PhD Student

Россия, Omsk; Omsk

References

Supplementary files