Retrospective Cross-Sectional Epidemiological Study of Human Papillomavirus-Associated Precancers and Anogenital Warts in Patients Attending Specialized Clinics in Russian Federation

Full Text

Обоснование

Одним из наиболее значимых инфекционных агентов с доказанной ролью в возникновении рака является вирус папилломы человека (ВПЧ). По оценкам, в мире каждый 20-й случай рака связан с ВПЧ, при этом большинство ВПЧ-ассоциированных поражений затрагивает репродуктивную систему как женского, так и мужского населения [1, 2]. На сегодняшний день выявлено более 200 различных типов ВПЧ, около 40 из них поражают область гениталий. ВПЧ-инфекция как с клиническими проявлениями, так и без них часто встречается в аногенитальной области у женщин и мужчин [3]. Доказана роль ВПЧ-инфекции в развитии гинекологического рака (шейки матки, влагалища и вульвы), аногенитального рака (анального и пениса) и некоторых других видов рака, включая рак головы и шеи [4–6]. Число ВПЧ-ассоциированных случаев рака может превышать 700 тыс. среди мужского и женского населения ежегодно [7].

Характерной чертой ВПЧ-ассоциированных злокачественных новообразований являются стадийность развития и наличие предраковых форм заболеваний, таких как цервикальная (CIN), вульварная (VIN), вагинальная (VaIN), анальная (AIN) интраэпителиальная неоплазия, а также интраэпителиальная неоплазия полового члена (PIN) [8]. Помимо предраковых поражений, к наиболее часто встречающимся проявлениям папилломавирусной инфекции относятся и аногенитальные (венерические) бородавки (АБ), которые также являются одним из наиболее распространенных в мире заболеваний, передаваемых половым путем [9].

Тем не менее эпидемиологические данные о ВПЧ-ассоциированных предраковых состояниях и АБ в России ограничены. Во многом это обусловлено характером проявлений этой инфекции, которая связана с большим количеством латентных и бессимптомных форм. Государственному статистическому учету, помимо злокачественных новообразований, подлежат только АБ, но существенные организационные и методологические недостатки могут приводить к недооценке этих заболеваний. Большая часть имеющейся информации о ВПЧ-инфекции и ассоциированных с ней заболеваниях в популяции основана на отдельных выборочных исследованиях с различными методами и разными конечными точками [10].

Выявление предраковых состояний также несет в себе ряд трудностей. В Российской Федерации имеются рекомендации по скринингу на CIN, но не существует установленной программы скрининга на CIN для всей популяции женщин. Выявление предракового состояния и рака шейки матки проводится во время профилактического медицинского осмотра, который стал обязательным с 2013 г. В настоящее время охват населения России профилактическими обследованиями довольно низок — примерно 30% [11].

Одной из сложностей обобщения и сбора полных данных о ВПЧ-ассоциированных заболеваниях является междисциплинарный характер данной проблемы: если диагностикой и лечением заболеваний, передаваемых половым путем (включая ВПЧ-инфекцию), в основном занимаются дерматовенерологи, гинекологи и урологи, то в работу с полным спектром проявлений ВПЧ-инфекции оказываются вовлечены различные медицинские специалисты — онкологи, гинекологи, дерматовенерологи, урологи, проктологи, хирурги, врачи общей практики. Отсутствуют национальные регистры, в которых было бы возможно обобщить все имеющиеся данные о различных проявлениях ВПЧ-инфекции.

Таким образом, распространенность и частота встречаемости среди населения России АБ и предраковых заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, которые приводят к развитию угрожающих жизни тяжелых форм рака, остаются не до конца изучены.

Цель исследования — определение доли пациентов с ВПЧ-ассоциированными предраковыми поражениями и АБ среди всех пациентов, обратившихся за медицинской помощью в специализированные медицинские организации на различных территориях Российской Федерации.

Методы

Дизайн исследования

Проведено многоцентровое, поперечное, ретроспективное, описательное эпидемиологическое исследование, в котором использовалась информация из медицинских карт пациентов, полученных в обычных медицинских учреждениях в Российской Федерации.

Критерии соответствия

При включении в исследование все пациенты должны были соответствовать следующим критериям: посещение отделения гинекологии, репродуктивного здоровья, дерматологии, дерматовенерологии или урологии в период с 1 января 2000 по 31 декабря 2019 г.; доступность соответствующей медицинской документации. Для участия в исследовании были приглашены центры из различных российских регионов, ответственные за диагностику и лечение пациентов с ВПЧ-ассоциированными предраковыми заболеваниями и АБ. Были собраны данные о диагнозах пациентов, наличии или отсутствии CIN, VIN, VaIN, AIN, PIN и АБ, возрастных и других демографических характеристиках, методе диагностики ВПЧ-инфекции и степени неоплазии.

Условия проведения

Рассмотрены медицинские карты пациентов, посещавших отделения гинекологии, репродуктивного здоровья, дерматовенерологии или урологии. В этом исследовании участвовало 28 исследовательских центров — крупные государственные гинекологические/ многопрофильные центры и частные клиники, расположенные в 21 субъекте РФ (Волгоградская, Иркутская, Кемеровская, Московская, Нижегородская, Новосибирская, Омская, Ростовская, Самарская, Саратовская, Смоленская, Тульская, Челябинская области; Краснодарский, Приморский, Ставропольский, Хабаровский края; города Москва и Санкт-Петербург; Республика Башкортостан; Ханты-Мансийский автономный округ — Югра) в шести федеральных округах России (Центральный, Северо-Западный, Сибирский, Южный, Уральский и Приволжский). В каждом центре было проанализировано 200–800 карт пациентов в зависимости от масштаба деятельности учреждения. Задача исследования — целенаправленный набор учреждений, ответственных за диагностику и лечение пациентов с ВПЧ-ассоциированными предраковыми заболеваниями и АБ, которые представляют широкий географический регион и специфическое распределение пациентов в рамках текущей клинической практики.

Центры отобраны таким образом, чтобы быть репрезентативными с точки зрения амбулаторного и неотложного лечения в регионах большинства федеральных округов Российской Федерации.

Продолжительность исследования

Были проанализированы медицинские записи пациентов, посещавших включенные в исследование клиники с 1 января 2000 по 31 декабря 2019 г. Фактические сроки проведения исследования были следующими: данные первой медицинской карты получены 5 марта 2021 г., данные последней медицинской карты — 19 августа 2021 г.

Распределение отобранных карт по анализируемому временному отрезку имело технический характер из-за особенностей сбора и получения информации из архивов медицинских центров, включенных в исследование, поэтому количество отобранных карт за более ранние периоды (2000–2004 и 2005–2009 гг.) было меньше, чем за более поздние периоды (2010–2014 и 2015–2019 гг.).

Описание медицинского вмешательства

Пациенты получали курс лечения и проходили диагностические процедуры в рамках повседневной клинической практики лечащего врача. Никаких дополнительных анализов или медицинских процедур в рамках этого исследования не проводилось.

Исходы исследования

Основной исход исследования. Основным анализируемым клиническим параметром в исследовании было установление диагнозов: цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN), вульварная интраэпителиальная неоплазия (VIN), вагинальная интраэпителиальная неоплазия (VaIN), анальная интраэпителиальная неоплазия (AIN), интраэпителиальная неоплазия полового члена (PIN) и/или аногенитальные (венерические) бородавки (АБ).

Дополнительные исходы исследования. Помимо основного исхода фиксировался ряд демографических, социальных и клинических параметров.

Проводился сбор следующих демографических и социальных характеристик: возраст, пол, образование, возраст начала половой жизни, количество половых партнеров, семейное положение.

Документировались следующие клинические параметры:

• применение диагностических методов (для диагностики CIN — визуальное обследование (кольпоскопия), цитологическое исследование мазков, жидкостная цитология, анализ с раствором уксусной кислоты, мазок Папаниколау, ПЦР-исследование на ДНК ВПЧ, ПЦР в реальном времени, качественное ПЦР-исследование на ДНК 14 типов ВПЧ-SRS, Hybrid Capture II — HC2/ HPV тест Digene, PreTect HPV-Proofer, Aptima (Gen-Probe) и др.);
• результаты биопсии и степень для CIN, VIN, VaIN, AIN, PIN;
• тип ВПЧ;
• история болезни — сопутствующие заболевания.

Анализ в подгруппах

Дополнительно анализировались полученные данные в зависимости от типа отделений, в которых наблюдались отобранные для исследования пациенты (амбулаторный/ стационарный, гинекология/урология/дерматология/репродуктивное здоровье), а также от основного диагноза, представляющего интерес в рамках настоящего исследования (CIN, VIN, VaIN, AIN, PIN и/или АБ).

Методы регистрации исходов

Были заполнены индивидуальные регистрационные карты (эИРК) для каждого включенного в исследование пациента, специально разработанные для данного исследования. Каждому пациенту присваивался уникальный идентификационный номер, собирались только обезличенные данные.

Этическая экспертиза

Поскольку это неинтервенционное исследование включало анализ только вторичных данных и с частными лицами никто не связывался, оно не было связано с риском или потенциальным вредом для людей. Однако предметом этического анализа должна была стать адекватность методов сбора информации и защиты конфиденциальности в соответствии с протоколом исследования. Основные документы исследования (в том числе протокол и возможные поправки) были представлены на рассмотрение и утверждение в независимый междисциплинарный этический комитет по этической экспертизе клинических исследований и одобрены им 17 августа 2020 г., поправка 2 к протоколу — 12 февраля 2021 г. Поскольку продолжительность исследования ограничена одним годом, правило относительно ежегодного одобрения со стороны ЭСО/НЭК неприменимо.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки. Расчет объема выборки был основан на доле данных с определенным уровнем достоверности и точности. Необходимый объем выборки рассчитан в соответствии с требуемым доверительным интервалом 95% для переменной доли пациентов с CIN в исследуемой популяции пациентов женского пола. Поскольку данное исследование одномоментное, не было необходимости учитывать выбывание большего количества пациентов.

Объем выборки рассчитывался только на основании первичной конечной точки CIN, чтобы избежать искажения ее p-значения в пользу менее важных конечных точек.

Методы статистического анализа данных. Поскольку это оценочное исследование, формальная проверка статистической гипотезы не предусмотрена. Подход к статистическому анализу носил описательный характер. Непрерывные данные были обобщены в отношении среднего значения, стандартного отклонения (СО), медианы, минимума, максимума, верхнего квартиля, нижнего квартиля и количества наблюдений. Категориальные данные обобщены в отношении количества пациентов, предоставивших данные в соответствующей временно`й точке (n), частоты и процентных долей. Доли были представлены вместе с точными 95%-ми доверительными интервалами. 95%-е доверительные интервалы точного критерия хи-квадрат для доли были сведены в таблицы. При расчете доли отсутствующая категория не учитывалась.

Все результаты получены с использованием программного обеспечения SAS® версии 9.4.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В общей сложности было рассмотрено 11 520 медицинских карт пациентов (из них 1732 мужчины и 9788 женщин), которые посещали отделения гинекологии, репродуктивного здоровья, дерматологии/дерматовенерологии или урологии в выбранных клиниках в течение заранее определенного периода. Подавляющее большинство рассмотренных медицинских карт относились к пациентам, проходившим обследование в гинекологических (8061 женщина — 3989 из амбулаторного отделения и 4072 из стационарного) или дерматологических/дерматовенерологических (2849 пациентов) отделениях. Данные распределения просмотренных медицинских карт пациентов по округам и типам услуг обобщены в табл. 1.

 

Таблица 1. Общее распределение пациентов, n

Федеральный округ	Общее число комплектов МДП	Отделение
		Гинекологическое		Урологическое		Дерматологическое	Репродуктивного здоровья
		Амбулаторное	Стационарное	Амбулаторное	Стационарное
Всего	11 520	3989	4072	110	400	2849	100
Центральный	2522	300	1137	0	0	985	100
Северо-Западный	590	280	0	110	0	200	0
Сибирский	3616	2639	550	0	0	427	0
Южный	1853	770	450	0	400	233	0
Уральский	1039	0	535	0	0	504	0
Приволжский	1900	0	1400	0	0	500	0

Примечание. МДП — медицинская документация пациента.

 

Основные результаты исследования

В целом во всех исследовательских центрах была собрана информация о 1248 случаях, представляющих интерес в этом исследовании (196 мужчин и 1052 женщины с CIN, VIN, VaIN, AIN, PIN и/или АБ), что составило 10,8% всей просмотренной медицинской документации пациентов. Доля пациентов с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями (CIN, VIN, VaIN, AIN, PIN или АБ) в медицинских учреждениях центральных и удаленных регионов России представлена в табл. 2. В зависимости от типа услуги случаи, представляющие интерес, чаще всего выявлялись в дерматологических/дерматовенерологических отделениях и гинекологических больницах — соответственно 14,5 и 13,8% всей просмотренной медицинской документации пациентов.

 

Таблица 2. Выявленные случаи, представляющие интерес, среди просмотренной медицинской документации пациентов, n (%)

Федеральный округ	Общее число комплектов МДП)	Отделение
		Гинекологическое		Урологическое		Дерматологическое	Репродуктивного здоровья
		Амбулаторное	Стационарное	Амбулаторное	Стационарное	Амбулаторное	Стационарное
Всего	1248 (10,8)	233 (5,8)	560 (13,8)	4 (3,6)	5 (1,3)	414 (14,5)	32 (32,0)
Центральный	400 (15,9)	1 (0,3)	233 (20,5)	0	0	134 (13,6)	32 (32,0)
Северо-Западный	48 (8,1)	24 (8,6)	0	4 (3,6)	0	20 (10,0)	0
Сибирский	211 (5,8)	102 (3,9)	98 (17,8)	0	0	11 (2,6)	0
Южный	172 (9,3)	106 (13,8)	46 (10,2)	0	5 (1,3)	15 (6,4)	0
Уральский	203 (19,5)	0	69 (12,9)	0	0	134 (26,6)	0
Приволжский	214 (11,3)	0	114 (8,1)	0	0	100 (20,0)	0

Примечание. МДП — медицинская документация пациента.

 

Данные демографических и социальных параметров 1248 пациентов с ВПЧ-ассоциированными предраковыми заболеваниями и АБ представлены в табл. 3. Средний возраст пациентов с зарегистрированными случаями, представляющими интерес, составил 31,7 (± 10,9) года и варьировался от 14 до 83 лет. Большинство пациентов были женщинами — 1052 (84,3%) пациента, и только 196 (15,7%) пациентов — мужчинами. Основная возрастная группа состояла из пациентов 20–< 30 лет (43,5%), за ней следовали возрастные группы 30–< 40 лет (28,1%) и 40–< 50 лет (13,0%).

 

Таблица 3. Демографические и социальные характеристики пациентов с ВПЧ-ассоциированными предраковыми заболеваниями и аногенитальными бородавками

Параметр	Категория	Значение, n (%)
Число комплектов МДП	N	1248
Возраст, лет*	n Среднее значение (СО) Мин–макс Медиана Q1–Q3	1248 31,7 (10,9) 14–83 29,0 24–37
Пол	Мужской Женский	196 (15,7) 1052 (84,3)
Образование	Начальное Среднее Высшее Нет данных	3 (0,2) 412 (33,0) 524 (42,0) 309 (24,8)
Возрастная группа, лет	14–17 18–19 20–< 30 30–< 40 40–< 50 50–< 60 60 или более	44 (3,5) 52 (4,2) 543 (43,5) 351 (28,1) 162 (13,0) 63 (5,0) 33 (2,6)
Возраст начала половой жизни, лет	Менее 14 14–< 16 16–< 18 18–< 21 21 или более Нет данных	1 (0,1) 110 (8,8) 364 (29,2) 444 (35,6) 86 (6,9) 243 (19,5)
Число половых партнеров	Отсутствует 1–2 3–4 5–9 10 или более Нет данных	1 (0,1) 563 (45,1) 189 (15,1) 51 (4,1) 10 (0,8) 434 (34,8)
Семейное положение	Состоит в браке Не состоит в браке В разводе Вдовец/вдова Гражданский брак Нет данных	533 (42,7) 430 (34,5) 47 (3,8) 11 (0,9) 45 (3,6) 182 (14,6)

*Возраст рассчитывается как возраст пациента во время визита в исследовательский центр.

Примечание. МДП — медицинская документация пациента; СО — стандартное отклонение. Процентные доли основаны на N (количество МДП по центрам).

 

Дополнительные результаты исследования

41,7% пациентов с ВПЧ-ассоциированными предраковыми заболеваниями и АБ имели какие-либо сопутствующие заболевания. Наиболее распространенными группами сопутствующих заболеваний были: инфекции (17,4% пациентов), нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез (15,1%) и новообразования (5,5% пациентов). Наиболее часто регистрируемыми заболеваниями были лейомиома матки (3,6% пациентов), инфекции, обусловленные бактериями рода Ureaplasma (3,4%), и аденомиоз (2,5% пациентов). Другие сопутствующие заболевания были обнаружены менее чем у 2% пациентов с CIN, VIN, VaIN, AIN, PIN или АБ.

Гинекология, амбулаторное лечение. В общей сложности в гинекологических амбулаторных отделениях была рассмотрена медицинская документация 3989 пациентов; среди них выявлено 208 (5,2%) случаев CIN и 26 (0,7%) случаев АБ. Распределение выявленных случаев ВПЧ-ассоциированных заболеваний по периодам времени представлено в табл. 4.

 

Таблица 4. Распределение пациентов по временным периодам и диагнозам — гинекология, амбулаторное лечение

Период, годы	Всего комплектов МДП	Число комплектов МДП с представляющими интерес случаями, n (%)
		CIN	АБ
Всего	3989	208 (5,2)	26 (0,7)
2000–2004	246	2 (0,8)	0
2005–2009	315	12 (3,8)	5 (1,6)
2010–2014	1064	37 (3,5)	9 (0,8)
2015–2019	2364	157 (6,6)	12 (0,5)

Примечание. МДП — медицинская документация пациента.

 

За последние 20 лет процентная доля диагностированных CIN среди амбулаторных гинекологических пациентов плавно увеличилась с 0,8 до 6,6% в течение последовательных пятилетних периодов. Доля женщин с выявленными АБ существенно не изменилась за последние 10 лет и составила 0,8 и 0,5% всех медицинских карт, рассмотренных за периоды 2010–2014 и 2015–2019 гг. соответственно. В этом исследовании не были зарегистрированы случаи VIN, VaIN и AIN в гинекологических амбулаторных отделениях.

Распределение случаев ВПЧ-ассоциированных заболеваний среди амбулаторных гинекологических пациентов по округам было весьма вариабельным. Доля женщин с CIN была наивысшей в Южном федеральном округе (13,0% от всех рассмотренных медицинских карт в этом округе), а доля женщин с АБ — в Северо-Западном (5,4%).

Гинекология, стационарное лечение. В общей сложности в гинекологических стационарах рассмотрена медицинская документация 4072 пациентов; среди них выявлено 510 (12,5%) случаев CIN и 44 (1,1%) случая АБ. Случаи AIN, VaIN и VIN были очень редкими. Распределение выявленных случаев ВПЧ-ассоциированных заболеваний по периодам времени представлено в табл. 5.

 

Таблица 5. Распределение пациентов по временным периодам и диагнозам — гинекология, стационарное лечение

Период, годы	Всего комплектов МДП	Число комплектов МДП с представляющими интерес случаями, n (%)
		CIN	AIN	VaIN	VIN	АБ
Всего	4072	510 (12,5)	2 (0,0)	5 (0,1)	5 (0,1)	44 (1,1)
2000–2004	385	18 (4,7)	0	0	1 (0,3)	1 (0,3)
2005–2009	668	34 (5,1)	0	0	1 (0,1)	5 (0,7)
2010–2014	1030	130 (12,6)	2 (0,2)	3 (0,3)	1 (0,1)	11 (1,1)
2015–2019	1959	328 (16,5)	0	2 (0,1)	2 (0,1)	27 (1,4)

Примечание. МДП — медицинская документация пациента.

 

За последние 20 лет процентная доля диагностированных CIN среди пациентов гинекологических стационаров увеличилась в течение последовательных пятилетних периодов с 4,7 до 16,5%, процентная доля пациентов с АБ — с 0,3 до 1,4%, в то время как частота других случаев, представляющих интерес, изменилась незначительно. Среди всех 566 представляющих интерес случаев, выявленных в гинекологических больницах, CIN составила 90,1%; АБ — 7,8; VaIN и VIN — по 0,9; AIN — 0,4%. Доля женщин с CIN была самой высокой в Сибирском и Центральном федеральных округах (17,6 и 16,4% соответственно), а с АБ — в Центральном (3,5%).

Дерматология, амбулаторное лечение. В общей сложности в амбулаторных отделениях дерматологии рассмотрена медицинская документация 2849 пациентов, среди них выявлено 411 (14,4%) случаев АБ. Кроме того, были выявлены отдельные случаи других ВПЧ-ассоциированных заболеваний — у 1 (0,0%) женщины с CIN и у 2 (0,1%) мужчин с PIN. Распределение выявленных случаев ВПЧ-ассоциированных заболеваний по периодам времени представлено в табл. 6.

 

Таблица 6. Распределение пациентов по временным периодам и диагнозам — дерматология, амбулаторное лечение

Период, годы	Всего комплектов МДП	Число комплектов МДП с представляющими интерес случаями, n (%)
		CIN	AIN	PIN	VaIN	VIN	АБ
Всего	2849	1 (0,0)	0	2 (0,1)	0	0	411 (14,4)
2000–2004	275	0	0	0	0	0	61 (22,2)
2005–2009	530	0	0	0	0	0	90 (17,0)
2010–2014	890	0	0	2 (0,2)	0	0	121 (13,6)
2015–2019	1154	1 (0,1)	0	0	0	0	139 (12,0)

Примечание. МДП — медицинская документация пациента.

 

Частота обнаружения АБ в дерматологических амбулаторных отделениях была довольно высокой, но за последние 20 лет она снизилась за последовательные пятилетние периоды с 22,2 до 12,0%. Из всех 414 представляющих интерес случаев, выявленных в амбулаторных отделениях дерматологии, на АБ приходилось 99,3%; PIN — 0,5; CIN — 0,2%. Доля пациентов с АБ была наивысшей в Уральском и Приволжском федеральных округах (26,6 и 20,0% соответственно).

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия. Частота обнаружения CIN увеличилась в течение 20 лет с 3,2% (95%-й ДИ: 1,9–4,9) в 2000–2004 гг. до 11,1% (95%-й ДИ: 10,2–12,1) в 2015–2019 гг. и была выше в гинекологических стационарах по сравнению с амбулаторными отделениями (12,5 и 5,2% соответственно). Данные по частоте обнаружения CIN, рассчитанной как доля пациентов с CIN среди всех комплектов МДП по категориям и периодам, представлены в табл. 7.

 

Таблица 7. Частота обнаружения цервикальной интраэпителиальной неоплазии по временным периодам и типам медицинских организаций

Категория		Общее число комплектов МДП	CIN МДП	CIN частота обнаружения, %	95%-й ДИ, %
Период, годы	2000–2004 2005–2009 2010–2014 2015–2019	631 983 2094 4353	20 46 167 485	3,2 4,7 8,0 11,1	1,9–4,9 3,4–6,2 6,9–9,2 10,2–12,1
Гинекология	Амбулаторное лечение	3989	208	5,2	4,5–6,0
	Стационарное лечение	4072	510	12,5	11,5–13,6

Примечание. МДП — медицинская документация пациента. Обобщены только данные, собранные в соответствии с типом гинекологических услуг.

 

За последние 10 лет около половины выявленных случаев CIN составляла CIN I степени (48,5 и 49,5% женщин с CIN в 2010–2014 и 2015–2019 гг. соответственно). При этом отмечается тенденция к снижению доли пациентов с CIN II степени (с 28,7 до 24,9%) и увеличению доли пациентов с CIN III степени (с 13,2 до 19,8%). Изменение доли женщин с различными степенями CIN за более ранние периоды было трудно оценить из-за меньшего числа рассмотренных за эти периоды комплектов медицинской документации пациентов.

Следует отметить, что доля пациентов с CIN I степени у амбулаторных пациентов была выше, чем у пациентов стационаров (74,0% МДП по сравнению с 34,1%), в то время как CIN II и III степени была выявлена преимущественно у госпитализированных пациентов (соответственно 18,3 по сравнению с 29,6% и 5,3 по сравнению с 24,1%).

Подавляющее большинство случаев CIN были впервые диагностированными заболеваниями, однако существует тенденция к увеличению процентной доли рецидивирующих случаев CIN в течение последних 15 лет — с 6,5 до 9,3% всех случаев CIN. Рецидивы чаще встречались у амбулаторных пациентов (11,1%), чем у пациентов гинекологических отделений стационаров (7,3%).

Аногенитальные бородавки. Доля случаев АБ постепенно снижалась с 2010 г. (соответственно 4,6 и 3,2% для 2010–2014 и 2015–2019 гг. по сравнению с 6,2 и 6,1% для 2000–2004 и 2005–2009 гг.). Данные по частоте обнаружения АБ, рассчитанной как доля пациентов с АБ среди всех комплектов МДП по периодам, обобщены в табл. 8. Частота обнаружения АБ была выше у мужчин по сравнению с женщинами (11,0 и 3,0% соответственно). Из всех 44 случаев, представляющих интерес, среди пациентов до 18 лет АБ составили 93,2% (41 случай).

 

Таблица 8. Частота обнаружения аногенитальных бородавок по временным периодам и по полу

Период, годы	Общее число комплектов МДП	АБ МДП	Частота обнаружения АБ, %	95%-й ДИ, %
Всего	11 520	489	4,2	3,9–4,6
2000–2004 2005–2009 2010–2014 2015–2019	1006 1635 3122 5757	62 100 143 184	6,2 6,1 4,6 3,2	4,8–7,8 5,0–7,4 3,9–5,4 2,8–3,7
Пол: мужской женский	1732 9788	191 298	11,0 3,0	9,6–12,6 2,7–3,4

Примечание. МДП — медицинская документация пациента

 

Типы вируса папилломы человека. Тип вируса был определен у 771 (61,8%) из 1248 пациентов с ВПЧ-ассоциированными поражениями. Наиболее часто выявлялись типы 16 и 18 — они обнаружены соответственно в 3,4 и 1,5% всех проанализированных карт пациентов, или у 51,2 и 22,6% пациентов, у которых был определен тип ВПЧ. Более редко выявлялись штаммы ВПЧ 31 (0,8%), 33 (0,7%), 6 (0,6%), 11 (0,6%), 56 (0,5%) и 52 (0,5%). Другие типы ВПЧ обнаружены менее чем в 0,5% рассмотренных медицинских карт. Кроме того, за анализируемые периоды с 2000 по 2019 г. было выявлено увеличение частоты обнаружения онкогенных типов ВПЧ 16 и 18. За 20-летний период частота обнаружения ВПЧ 16 увеличилась с 0,6 до 4,8%, а ВПЧ 18 — с 0,2 до 1,9%.

Другие характеристики. В данном исследовании были выявлены только 2 случая AIN, 5 случаев PIN (из 1732 рассмотренных медицинских карт мужчин), 7 случаев VaIN и 6 случаев VIN (из 9788 рассмотренных медицинских карт женщин).

Для диагностики CIN и АБ наиболее распространенный метод — визуальное обследование (включая кольпоскопию), используемое у 97,5 и 95,9% пациентов соответственно. Также для диагностики CIN у большинства женщин использовались следующие методы: цитологическое обследование (79,3% женщин), качественное ПЦР-исследование на ДНК 14 типов ВПЧ-SRS (52,7%) и анализ с раствором уксусной кислоты (51,3%). Для диагностики АБ наиболее распространенными методами были ПЦР-исследование на ДНК ВПЧ (40,5%), качественный анализ на ДНК (36,6%) и проба с раствором уксусной кислоты (34,4%).

Более половины пациентов с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями (55,7%) получали какое-либо медикаментозное лечение. Наиболее часто использовались следующие группы лекарственных препаратов: системные противовирусные (31,0% пациентов); интерфероны (19,7%); местные противовирусные (12,4%); иммуностимуляторы (11,5%); противоопухолевые (2,2%). Другие группы лекарственных препаратов использовались менее чем у 2% пациентов.

Приблизительно две трети (66,2%) пациентов с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями, чья медицинская документация была проанализирована в этом исследовании, прошли какую-либо хирургическую процедуру: хирургическое удаление выполнено у 17,0% всех пациентов; электрокоагуляция — у 14,2; криодеструкция жидким азотом — у 12,3; лазерная коагуляция — у 6,0; прижигание химическими веществами — у 0,6%. У 14,1% пациентов были проведены другие хирургические процедуры, а в 2% в медицинской карте пациента процедура не конкретизирована. Доля женщин, перенесших хирургические процедуры, была выше в гинекологических больницах по сравнению с амбулаторными гинекологическими отделениями (82,0 и 30,9% соответственно), в дерматологических амбулаторных отделениях 63,3% пациентов подверглись какому-либо хирургическому вмешательству.

Нежелательные явления

Это было неинтервенционное исследование, которое основано на вторичном использовании данных, полученных для других целей. Согласно данному протоколу, не было необходимости применять какое-либо терапевтическое или профилактическое средство, как не требовалось и проведения каких-либо процедур.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

На основании проведенного анализа медицинских карт 11 520 пациентов в 28 исследовательских центрах, расположенных в шести федеральных округах Российской Федерации, была собрана информация о 1248 случаях ВПЧ-ассоциированных заболеваний, что составило 10,8% всех рассмотренных медицинских карт.

В исследовании зарегистрирована высокая частота случаев CIN и АБ. С 2000 г. доля случаев CIN выросла с 3,2 до 11,1%, эта тенденция наблюдалась среди пациентов как амбулаторных, так и стационарных гинекологических отделений. В то же время с 2010 г. доля случаев АБ снизилась. Количество выявленных случаев VIN, VaIN, AIN и PIN было небольшим, поэтому невозможно оценить частоту обнаружения этих заболеваний и ее изменение в течение исследуемого периода времени. Результаты исследования показали увеличение частоты обнаружения онкогенных штаммов ВПЧ 16 и 18 за рассматриваемый 20-летний период с 0,6 до 4,8% и с 0,2 до 1,9% соответственно.

Обсуждение основного результата исследования

Данное исследование выявило высокий уровень частоты обнаружения CIN и АБ в повседневной клинической практике, а также заметное увеличение частоты выявления CIN за последние 20 лет, что может свидетельствовать о неблагоприятной эпидемической ситуации в отношении этих заболеваний в России. Принимая во внимание этиологическую роль ВПЧ-инфекции при гинекологических и некоторых других угрожающих жизни формах рака, следует признать эту ситуацию серьезной проблемой для национальной системы здравоохранения. Например, согласно опубликованным результатам ретроспективного когортного исследования в когорте пациентов с CIN III степени, ранее не получавших лечения, совокупная частота случаев инвазивного рака через 30 лет составила 30,1%, что свидетельствует о том, что CIN III степени представляет значительный риск прогрессирования до рака [12]. Около 80% пациентов были моложе 40 лет, более половины из них — моложе 30 лет, что согласуется с международными данными о среднем возрасте пациентов с ВПЧ-инфекцией [13, 14]. В исследовании зафиксировано раннее начало половой жизни для описанных пациентов с ВПЧ-обусловленной патологией (38,1% имели первый половой контакт в детском возрасте до достижения 18 лет), что еще раз подчеркивает необходимость скорейшего начала универсальной вакцинации подростков против папилломавирусной инфекции.

Отмеченная в исследовании частота обнаружения АБ в медицинских учреждениях России была достаточно высокой, при этом наблюдаемое снижение доли выявленных случаев АБ с 2010 г. (соответственно 4,6 и 3,2% для 2010–2014 и 2015–2019 гг. по сравнению с 6,2 и 6,1% для 2000–2004 и 2005–2009 гг.) согласуется с официальными статистическими данными о снижении заболеваемости АБ в России за период 2011–2019 гг. [15]. Частота случаев АБ в этом исследовании оказалась выше у мужчин по сравнению с женщинами (11,0 и 3,0% выявленных случаев АБ соответственно). Вероятно, некоторые женщины с данной патологией обращаются за помощью в другие медицинские учреждения (например, частные клиники). Среди всех пациентов до 18 лет, включенных в исследование, АБ составили 93,2% (остальные 6,8% — CIN у девочек-подростков).

Результаты этого обсервационного исследования подчеркивают, что лечение ВПЧ-ассоциированных заболеваний требует привлечения различных ресурсов и может обусловить тяжелую нагрузку на систему здравоохранения.

Как клиническими исследованиями, так и на популяционном уровне неоднократно продемонстрировано, что к наиболее эффективным методам профилактики ВПЧ-инфекции и ассоциированных с ней заболеваний относится профилактическая вакцинация [16, 17]. В настоящее время доступны вакцины против типов ВПЧ, связанных с высоким риском развития рака (особенно шейки матки). Несколько российских регионов (Москва, Московская область, Екатеринбург и др.) включили вакцинацию против ВПЧ для девочек / вакцины против ВПЧ в региональные календари профилактических прививок. Тем не менее вакцинация против ВПЧ еще не включена в национальный календарь профилактических прививок. Как показывает международный опыт, введение этой вакцинации актуально не только для девочек-подростков, но и для мальчиков. В странах, включивших вакцины против ВПЧ в национальный календарь прививок, наблюдается тенденция к снижению заболеваемости связанными с ВПЧ болезнями, включая рак [13].

Ограничения исследования

При отборе как центров, так и пациентов существовала вероятность предвзятости. Из-за гетерогенности ведения документации и оказания медицинской помощи в разных округах страны, а также вследствие различий между государственными и частными клиниками существовала вероятность ошибки в выборе как центров, так и пациентов.

Для минимизации предвзятости в исследовании при отборе центров был подготовлен репрезентативный список различных клиник, оказывающих услуги в области гинекологии, репродуктивного здоровья, дерматовенерологии или урологии, и проведена дальнейшая оценка целесообразности отбора с помощью анализа данных анкеты, специально разработанной для этого исследования. В каждом центре в зависимости от его размера анализировали от 200 до 800 медицинских карт. Малое количество участвующих клиник разной специализации в федеральных округах приводит к определенным ограничениям при экстраполяции данных на целые округа.

Поскольку люди, обращающиеся за медицинской помощью по разным причинам, не являются репрезентативными для населения в целом, частота выявления ВПЧ-ассоциированных предраковых заболеваний и АБ в местах проведения исследования не может быть использована для расчета распространенности или заболеваемости такими состояниями среди всего взрослого населения. Однако в связи с отсутствием точных статистических данных о ВПЧ-ассоциированных предраковых состояниях и АБ в Российской Федерации полученная информация очень полезна для понимания тенденций развития этих заболеваний и их бремени для системы здравоохранения.

Стоит отметить, что количество рассмотренных медицинских документов за более ранние периоды (2000–2004 и 2005–2009 гг.) было заметно меньше, чем за более поздние (2010–2014 и 2015–2019 гг.), что могло повлиять на полученные результаты оценки частоты обнаружения ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Также следует с осторожностью интерпретировать полученные данные в вопросе анализа выявленных типов ВПЧ, поскольку данное исследование было обсервационным с ретроспективным сбором данных, а лабораторные оценки проводились в соответствии с рутинной клинической практикой центров с использованием различных методов определения штамма вируса и применением разных тест-систем (направленных на конкретные штаммы вируса).

Данное исследование не включало анализ эффективности вакцинации против ВПЧ. Так как региональные программы вакцинации стартовали в стране не ранее 2007 г. главным образом среди девочек-подростков 12–13 лет и имели ограниченные масштабы (даже в регионах, где вакцинация проводилась), у представителей данных когорт вероятность быть включенными в исследование крайне мала. Кроме того, ввиду ретроспективного характера анализа получить информацию о вакцинации, которая отсутствовала в медицинской документации, было затруднительно. Сравнительный анализ регионов, проводивших и не проводивших вакцинацию, статистически значимых результатов при рассматриваемом дизайне исследования также показать не сможет.

Заключение

Данное ретроспективное исследование в целом выполнило поставленные задачи и предоставило локальные эпидемиологические данные, касающиеся ВПЧ-ассоциированных предраковых состояний и АБ среди пациентов, посещавших отделения гинекологии, репродуктивного здоровья, дерматовенерологии или урологии в Российской Федерации.

Поскольку лечение ВПЧ-ассоциированных заболеваний требует привлечения значительных медицинских ресурсов, для снижения нагрузки на систему здравоохранения России, обусловленной связанными с ВПЧ заболеваниями, важную роль играет внедрение современных методов ранней диагностики этих заболеваний в широкую практику, а также методов профилактики ВПЧ-инфекции и ассоциированных с ней заболеваний, среди которых одним из наиболее эффективных является профилактическая вакцинация против ВПЧ.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Спонсором представленного исследования было ООО «МСД Фармасьютикалс» (Россия), дочерняя компания корпорации Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA. Публикация статьи осуществлена на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. Н.И. Брико — концепция и дизайн исследования, редактирование текста статьи, финальная вычитка; П.Д. Лопухов — обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста, редактирование, финальная вычитка; Н.В. Зароченцева — сбор и обработка материала, редактирование текста статьи; И.И. Баранов — сбор и обработка материала, редактирование текста статьи; О.В. Качалина — сбор и обработка материала, редактирование текста статьи; О.Р. Зиганшин — сбор и обработка материала, редактирование текста статьи; А.А. Шульдяков — сбор и обработка материала, редактирование текста статьи. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования, подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Выражение признательности. Выражаем благодарность всем сотрудникам клинических центров, принимавшим участие в исследовании.

About the authors

Nikolay I. Briko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: briko_n_i@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-6446-2744
SPIN-code: 2992-6915

MD, PhD, Professor, Academician of the RAS

Россия, Moscow

Platon D. Lopukhov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: Lopukhov_p_d@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-0872-2214
SPIN-code: 1250-6839

MD, PhD

Россия, Moscow

Nina V. Zarochentseva

Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology

Author for correspondence.
Email: ninazar11@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6155-788X
SPIN-code: 4737-5826

MD, PhD, Professor

Россия, Moscow

Igor I. Baranov

National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology Named after Academician V.I. Kulakov

Email: i_baranov@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-9813-2823
SPIN-code: 4224-0437

MD, PhD, Professor

Россия, Moscow

Olga V. Kachalina

Privolzhsky Research Medical University

Email: yandr24@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-6218-8614
SPIN-code: 9730-3930

MD, PhD, Professor

Россия, Nizhny Novgorod

Oleg R. Ziganshin

Chelyabinsk Regional Clinical Dermatovenerologic Dispensary

Email: ziganshin_oleg@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5857-0319
SPIN-code: 5339-2533

MD, PhD, Professor

Россия, Chelyabinsk

Andrey A. Shuldyakov

Saratov State Medical University

Email: shuldaykov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3009-9262
SPIN-code: 1157-7585

MD, PhD, Professor

Россия, Saratov

References

Supplementary files