Menopause and Hyperuricemia in Women in the Russian Population (Results of the ESSE-RF Study)

Full Text

Обоснование

Гиперурикемия, характеризующая нарушение пуринового обмена, рассматривается в качестве фактора риска не только подагры, но и целого ряда хронических заболеваний (сахарного диабета, метаболического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний) [1–3]. Американские данные Национального обследования здоровья и питания (NHANES) свидетельствуют о стабилизации в популяции среднего уровня мочевой кислоты и распространенности гиперурикемии в период с 2007 по 2016 г. [4]. Однако в других странах отмечают увеличение распространенности гиперурикемии [5–7], что связывают преимущественно с поведенческими факторами риска и в первую очередь с несбалансированным питанием, недостаточной физической активностью и вредными привычками.

Российское исследование ЭССЕ-РФ в 2013–2014 гг. продемонстрировало, что распространенность гиперурикемии в России достигает 16,8% (25,3% — среди мужчин, 11,3% — среди женщин) [8]. Дальнейший анализ этих же данных показал гендерно зависимые ассоциации гиперурикемии с поведенческими факторами риска, а, кроме того, J-образную связь гиперурикемии с возрастом у женщин, при отсутствии возрастных ассоциаций у мужчин [9].

Гендерные различия не только в среднем уровне мочевой кислоты, но и в возрастной динамике этих уровней отмечались неоднократно на примере различных популяций [7, 10]. Еще в конце 1970-х годов японское исследование показало различающуюся у мужчин и женщин возрастную динамику изменения уровня мочевой кислоты: если у мужчин отмечалось снижение со 2-го по 6-е десятилетие с увеличением после 7-го десятилетия, то у женщин снижение уровня мочевой кислоты наблюдалось до 4–5-го десятилетия с последующим нарастанием [11]. Одно из последних исследований в австрийской когорте также показало половые различия возрастной динамики: у мужчин наблюдалось умеренное линейное повышение уровня мочевой кислоты в возрасте от 20 до 80 лет, а у женщин — стабильный уровень до 50 лет, с резким возрастанием в более старшем возрасте [12].

Возможной причиной ассоциаций возраста с гиперурикемией у женщин могут являться изменения гормонального фона в перименопаузе, примерно совпадающие с увеличением вероятности гиперурикемии у женщин после 45–50 лет. Данное предположение выдвигалось во многих вышеуказанных исследованиях, хотя непосредственный анализ ассоциаций гиперурикемии с менопаузой проводился не всегда [9, 11, 12]. У здоровых женщин до наступления менопаузы концентрация мочевой кислоты достигает максимальных значений во время фолликулярной фазы и обратно ассоциируется с концентрацией эндогенного эстрадиола и прогестерона, а также прямо коррелирует с уровнем фолликулстимулирующего гормона [13]. При этом наиболее вероятным биологическим механизмом такой связи является скорее всего влияние половых гормонов на почечную канальцевую реабсорбцию мочевой кислоты [14, 15]. Тем не менее в настоящее время вопрос, что в первую очередь влияет на рост распространенности гиперурикемии у женщин: менопауза или возрастные изменения [10, 16, 17], до конца не решен и, несомненно, требует дальнейшего изучения.

С этих позиций в рамках исследования российской популяции основными вопросами являются следующие: 1) влияет ли на увеличение гиперурикемии после 45–50 лет собственно наступление менопаузы или это возрастное явление; 2) какие особенности протекания климактерического периода в наибольшей степени ассоциируются с гиперурикемией.

Цель исследования — оценка распространенности гиперурикемии у российских женщин в зависимости от наступления менопаузы и особенностей клинических проявлений климакса.

Методы

Дизайн исследования

В рамках многоцентрового наблюдательного, одномоментного, выборочного эпидемиологического исследования «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации» (ЭССЕ-РФ) в 2013–2014 гг. обследовано и опрошено 13 550 женщин 25–64 лет из 13 регионов Российской Федерации. Для формирования выборки в исследовании использовался метод Киша, предусматривающий систематический, многоступенчатый случайный отбор по территориальному принципу на базе лечебно-профилактических учреждений. Более подробная информация о формировании выборки и протоколе исследования ЭССЕ-РФ представлена ранее [18]. В настоящей работе использовались данные поперечного этапа исследования ЭССЕ-РФ. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие. Отклик на обследование составил около 80%.

Из общего числа участников исследования у 3030 человек (22,4%) пропущены некоторые данные. Наибольшее количество пропусков — по употреблению алкоголя (n = 1494; 11,0% от выборки) и питанию (n = 1325; 9,8%). По остальным показателям (гиперурикемия, гипертензия, ожирение, сахарный диабет, курение, наличие менопаузы и ее особенности) количество пропущенных данных колеблется от 17 до 400 наблюдений (от 0,1 до 3,0% от выборки). Проведено восстановление пропущенных ковариат (гипертензия, ожирение, сахарный диабет, питание, употребление алкоголя, курение) с помощью алгоритма k-ближайшего соседа по входным параметрам региона и места проживания, пола, возраста. Исследуемые пропущенные предикторы (наличие менопаузы и ее особенности) и отклик (гиперурикемия) не восстанавливали. В результате пропущенных случаев осталось 769 (5,7% от выборки), а конечный объем выборки с полными данными (исходными и восстановленными) составил 12 781 человек.

Предикторы и исходы исследования

Основной исход исследования — наличие или отсутствие гиперурикемии.

Основные предикторы исследования — наличие или отсутствие менопаузы, возраст.

Дополнительные предикторы исследования: время наступления менопаузы (лет назад), причина наступления менопаузы, прием менопаузальной гормональной терапии, наличие гипертензии, ожирения, сахарного диабета, особенности питания, употребление алкоголя и статус курения.

Анализ в подгруппах

Проводился анализ в подгруппах по возрасту (25–34 лет, 35–44, 45–54 и 55–64 года), по времени, прошедшему с наступления менопаузы (до 3 лет, 4–10, 11 лет и более), по причине менопаузы (естественная или искусственная), по приему менопаузальной гормональной терапии, наличию ожирения, сахарного диабета (везде да/нет).

Методы регистрации исходов и предикторов

Наличие менопаузы определялось при интервьюировании вопросом: «Сохраняются ли у Вас менструации?». Если респондент отвечал, что нет, ему дополнительно задавались вопросы, сколько лет назад прекратились менструальные циклы, причина прекращения (естественная (возраст) или искусственная (удаление яичников или матки, химиотерапия и др.)) и был/есть прием менопаузальной гормональной терапии после наступления менопаузы.

Для определения уровня мочевой кислоты использовалась кровь натощак из локтевой вены, после центрифугирования сыворотка замораживалась и доставлялась в федеральный центр, где проводился биохимический анализ. Мочевая кислота определялась уриказным методом на биохимическом анализаторе Architect 8000 (Architect, Abbot Laboratories, USA, 2007) с использованием реактивов фирмы Abbott. Гиперурикемия классифицировалась при уровне мочевой кислоты более 360 мкмоль/л.

Ожирение классифицировалось при индексе массы тела, равном и более 30,0 кг/м². Наличие артериальной гипертензии подразумевалось при систолическом артериальном давлении не менее 140 мм рт. ст. и/или диастолическом артериальном давлении не менее 90 мм рт. ст., а также при нормальных значениях артериального давления на фоне приема гипотензивных препаратов. Сахарный диабет классифицировался при наличии хотя бы одного из трех критериев: сахарный диабет 1-го или 2-го типа в анамнезе, гипергликемия натощак (уровень глюкозы 6,1 ммоль/л и более), прием лекарственных препаратов для снижения глюкозы.

По статусу курения выделяли группу курящих (выкуривание одной и более сигарет в сутки), бросивших курить и никогда не куривших.

Оценка питания проводилась по эмпирическим моделям, позволяющим интегрально анализировать рацион питания респондентов по фактической частоте потребления групп продуктов питания. Подробное описание выделения и анализ российских моделей питания представлен ранее [19, 20]. Кратко: частота потребления продуктов питания оценивалась по анкетным данным по 10 группам продуктов питания. С помощью метода главных компонент выделены четыре модели питания: 1) «Разумная» (молочные продукты, сладости и кондитерские изделия, фрукты и овощи, крупы и макароны); 2) «Солевая» (колбасы, сосиски, субпродукты, соления и маринованные продукты); 3) «Мясная» (красное мясо, рыба и морепродукты, мясо птицы); 4) «Смешанная» (бобовые, соления и маринованные продукты, рыба и морепродукты). Индивидуальная приверженность к каждой из четырех моделей питания выражена количественно.

Потребление алкоголя оценивалось во время интервью с использованием анкет по частоте, объему и типу потребляемых алкогольных напитков, что представлено ранее [21]. Кратко: рассчитывался объем употребляемого алкоголя за год с последующим переводом в среднедневные значения в граммах этанола. При переводе объемов потребления разных спиртных напитков исходили из содержания в них грамм этанола. Выделялась группа не употребляющих алкоголь. Среди употребляющих алкоголь рассчитывались значения 25-го и 75-го процентилей, в соответствии с которыми проводилась группировка на употребляющих алкоголь мало (до 0,62 г этанола в день), средне (от 0,62 до 5,75 г) и много (от 5,75 г и выше).

Этическая экспертиза

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протоколы исследования одобрены этическим комитетом ФГБУ НМИЦ профилактической медицины Минздрава России (№ 07-03/12 от 03.07.2012), ФГБУ НМИЦ кардио-логии Минздрава России (№ 180 от 26.11.2012), ФГБУ «ФМИЦ им. В.А. Алмазова» (№ 193 от 08.10.2012).

Статистический анализ

Все статистические анализы были проведены с использованием программного обеспечения Statistica версии 10.0 (Statsoft Inc., США). Предварительно проведен расчет необходимого объема выборки.

Категориальные данные представлены процентами, количественные — средним значением (Mean, М) и стандартным отклонением (Standard Deviation, SD). Двусторонние ассоциации категориальных переменных оценивались с помощью критерия χ-квадрат Пирсона. Для оценки различий количественных показателей применялся критерий Манна–Уитни.

Многофакторная оценка ассоциаций гиперурикемии с наличием менопаузы проводилась с помощью логистического регрессионного анализа. Так как одной из задач исследования являлось определение того, что в большей степени влияет на рост распространенности гиперурикемии в среднем возрасте — менопауза или возраст, то проводилась также оценка ассоциаций гиперурикемии с возрастом. Сначала строилась модель, включавшая в себя только предиктор «Менопауза нет/есть» или «Возраст» (модель 1), далее проводилась корректировка на ковариаты (модель 2). В модель 2 предикторы «Менопауза нет/ есть» и «Возраст» включались вместе.

Выявлено взаимодействие наличия/отсутствия менопаузы с ожирением и сахарным диабетом, поэтому логистический регрессионный анализ выполнен в группах, стратифицированных по данным ковариатам. Кроме того, логистический регрессионный анализ проводился в стратах по времени, прошедшему после прекращения менструации, причине менопаузы и наличию менопаузальной гормональной терапии после наступления менопаузы. Результаты логистического регрессионного анализа представлены в виде отношения шансов (ОШ) и 95%-х доверительных интервалов (ДИ). Критическим уровнем статистической значимости принимали 0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования

Общая характеристика выборки по включенным в исследование ковариатам представлена в табл. 1. Женщины с гиперурикемией старше по возрасту, больше привержены к «Разумной» и «Солевой» моделям питания, меньше — к «Мясной» и «Смешанной», чаще страдают гипертензией, ожирением и сахарным диабетом, а также реже употребляют алкоголь в «средних» объемах. Структура женщин по статусу курения в зависимости от наличия гиперурикемии не различается.

 

Таблица 1. Основные характеристики участников исследования

Характеристика		Нет гиперурикемии, (n = 11068)	Есть гиперурикемия, (n = 1713)	р-уровень
Возраст, М ± SD		46,9 ± 11,4	51,2 ± 10,3	< 0,0001
Гипертония, % (n)		45,1 (4992)	71,9 (1232)	< 0,0001
Ожирение, % (n)		31,5 (3491)	61,2 (1049)	< 0,0001
Сахарный диабет, % (n)		6,7 (744)	19,1 (328)	< 0,0001
Модель питания, М ± SD: • «Разумная»		0,089 ± 0,961	–0,080 ± 1,014	< 0,0001
• «Солевая»		–0,117 ± 0,961	–0,186 ± 0,982	0,034
• «Мясная»		–0,044 ± 0,988	0,073 ± 0,960	< 0,0001
• «Смешанная»		–0,014 ± 0,986	0,058 ± 0,965	0,0017
Употребление алкоголя, % (n)	Не употребляет	18,5 (2048)	19,3 (330)	0,0020
	Мало	29,0 (3214)	30,9 (530)
	Средне	36,5 (4041)	31,9 (546)
	Много	16,0 (1765)	17,9 (307)
Курение, % (n)	Не курил / не курит	77,2 (8549)	77,1 (1320)	0,972
	Ранее курил	10,8 (1190)	10,7 (184)
	Курит	12,0 (1329)	12,2 (209)

Примечание. При оценке различий количественных показателей использовался критерий Манна–Уитни, при оценке различий качественных признаков — критерий χ-квадрат Пирсона.

 

Основные результаты исследования

В общей выборке частота гиперурикемии статистически значимо выше среди женщин с менопаузой по сравнению с отсутствием таковой — 17,9 и 9,0% соответственно; р < 0,0001 (табл. 2). У 45–54- и 55–64-летних женщин частота гиперурикемии выше, чем в 25–34 и 35–44 года (13,8; 18,7; 7,8; 8,8 соответственно; р < 0,0001). Однофакторные модели (модели 1) свидетельствуют о статистически значимых прямых ассоциациях гиперурикемии с наличием менопаузы и старшим возрастом (45–54 и 55–64 года по сравнению с 25–34-летними). Для группы 35–44 лет характерна обратная ассоциация с гиперурикемией по сравнению с 25–34-летними. Корректировка на ковариаты (модель 2) несколько снизила силу ассоциации менопаузы с гиперурикемией (ОШ = 1,17; 95%-й ДИ 1,06–1,28), а ассоциации гиперурикемии с возрастом стали статистически незначимыми.

 

Таблица 2. Ассоциации вероятности гиперурикемии с менопаузой и возрастом в общей выборке и стратификационных группах

Выборка		Менопауза		Возрастные группы, лет
		Нет	Есть	25–34	35–44	45–54	55–64
Общая выборка	ГУЕ, % (n)	9,0 (577)	17,9 (1136)	7,8 (180)	8,8 (220)	13,8 (513)	18,7 (800)
	р-уровень	< 0,0001		<0,0001
	Модель 1	Референсная	1,49 (1,41–1,57)	Референсная	0,74 (0,66–0,82)	1,21 (1,11–1,32)	1,75 (1,61–1,89)
	Модель 2	Референсная	1,17 (1,06–1,28)	Референсная	0,94 (0,82–1,08)	0,95 (0,86–1,05)	0,95 (0,83–1,09)
Нет ожирения	ГУЕ, % (n)	5,9 (292)	11,0 (351)	6,5 (124)	5,5 (103)	7,7 (168)	12,2 (248)
	р-уровень	< 0,0001		<0,0001
	Модель 1	Референсная	1,40 (1,29–1,52)	Референсная	1,03 (0,89–1,18)	0,72 (0,61–0,85)	0,79 (0,68–0,92)
	Модель 2	Референсная	1,15 (1,00–1,34)	Референсная	0,86 (0,71–1,05)	0,92 (0,79–1,08)	1,17 (0,94–1,45)
Есть ожирение	ГУЕ, % (n)	19,0 (275)	25,1 (773)	22,3 (53)	18,8 (114)	22,5 (338)	24,8 (543)
	р-уровень	< 0,0001		0,018
	Модель 1	Референсная	1,19 (1,11–1,29)	Референсная	0,82 (0,69–0,98)	1,03 (0,90–1,17)	1,17 (1,03–1,32)
	Модель 2	Референсная	1,18 (1,05–1,32)	Референсная	0,98 (0,81–1,19)	0,88 (0,76–1,02)	0,78 (0,64–0,94)
Нет сахарного диабета	ГУЕ, % (n)	8,3 (517)	15,9 (860)	7,7 (174)	8,2 (197)	12,3 (423)	16,5 (583)
	р-уровень	< 0,0001		<0,0001
	Модель 1	Референсная	1,44 (1,36–1,53)	Референсная	0,75 (0,66–0,84)	1,17 (1,07–1,29)	1,65 (1,50–1,80)
	Модель 2	Референсная	1,21 (1,10–1,34)	Референсная	0,95 (0,82–1,09)	0,93 (0,83–1,03)	0,94 (0,81–1,09)
Есть сахарный диабет	ГУЕ, % (n)	29,6 (56)	30,8 (272)	15,4 (4)	28,0 (21)	33,3 (89)	30,4 (214)
	р-уровень	0,753		0,260
	Модель 1	Референсная	1,03 (0,92–1,22)	Референсная	1,10 (0,69–1,76)	1,42 (1,00–2,02)	1,24 (0,90–1,71)
	Модель 2	Референсная	0,86 (0,67–1,11)	Референсная	0,92 (0,55–1,56)	1,10 (0,73–1,63)	1,02 (0,65–1,59)

Примечание. ГУЕ — гиперурикемия. Модели 1 и 2 рассчитаны с использованием логистического регрессионного анализа. Модель 2 включает корректировку на возраст, наличие гипертонии, ожирения, сахарного диабета, моделей питания, потребления алкоголя и статус курения. При оценке различий качественных признаков использовался критерий χ-квадрат Пирсона.

 

Дополнительные результаты исследования

Ассоциации гиперурикемии с менопаузой практически одинаковые вне зависимости от наличия/отсутствия ожирения (см. табл. 2). Так, частота гиперурикемии выше среди женщин с менопаузой как при наличии, так и в отсутствие ожирения. Аналогичные прямые ассоциации демонстрируют однофакторные модели 1. Однако при корректировке на ковариаты (модель 2) ассоциация у женщин без ожирения существенно уменьшилась (ОШ = 1,15; 95%-й ДИ 1,00–1,34), а у женщин с ожирением практически не изменилась (ОШ = 1,18; 95%-й ДИ 1,05–1,32).

Частота и однофакторные ассоциации гиперурикемии в возрастных группах (модели 1) различаются в зависимости от наличия ожирения. Однако при корректировке на ковариаты статистически значимой остается только обратная ассоциация в 55–64 года по сравнению с 25–34-летними среди женщин с ожирением — ОШ = 0,78; 95%-й ДИ 0,64–0,94. При этом в модели 1 данная связь статистически значимая прямая.

У женщин без сахарного диабета ассоциации гипер-урикемии с менопаузой и возрастом соответствуют аналогичным ассоциациям в общей выборке. Так, при наличии менопаузы наблюдается более высокая частота гипер-урикемии. Кроме того, в моделях 1 и 2 (ОШ = 1,21; 95%-й ДИ 1,10–1,34) отмечается прямая ассоциация с гиперурикемией. Возрастные ассоциации, как и в общей выборке, отмечаются по частоте гиперурикемии в модели 1, но отсутствуют в модели 2.

При наличии сахарного диабета никаких статистически значимых различий частоты гиперурикемии и ее ассоциаций с менопаузой и возрастом не наблюдается.

Влияние характеристик менопаузы на гиперурикемию показано в табл. 3. Частота гиперурикемии статистически значимо выше во всех группах по времени, прошедшему с наступления менопаузы, по сравнению с женщинами без менопаузы. Однако отсутствие менструации в срок до 4 лет не ассоциируется с увеличением вероятности гиперурикемии ни в модели 1, ни в модели 2. Наступление менопаузы в течение предыдущих 4–10 лет прямо ассоциируется с гиперурикемией в модели 1, корректировка на ковариаты в модели 2 несколько снизила силу связи (ОШ = 1,13; 95%-й ДИ 1,02–1,26). Менопауза за последние 11 лет и более прямо ассоциируется с гиперурикемией в однофакторной модели, но при корректировке в модели 2 связь становится статистически не значимой.

 

Таблица 3. Ассоциации вероятности гиперурикемии со временем после наступления менопаузы, причиной и гормональной терапией

Характеристика		ГУЕ, % (n)	р-уровень	Модель 1	Модель 2
Нет менопаузы		9,0 (577)	–	Референсная	Референсная
Время после менопаузы, лет	Менее 4	16,2 (242)	< 0,0001	1,10 (0,98–1,23)	1,11 (0,98–1,26)
	4–10 лет	18,6 (527)		1,30 (1,19–1,41)	1,13 (1,02–1,26)
	Более 10	18,2 (367)		1,25 (1,14–1,39)	0,98 (0,86–1,11)
Причина менопаузы	Естественная	18,1 (942)	< 0,0001	1,35 (1,25–1,46)	1,18 (1,07–1,30)
	Искусственная	16,8 (194)		1,23 (1,11–1,38)	1,01 (0,90–1,14)
Гормональная терапия	Нет	17,8 (1018)	< 0,0001	1,26 (1,16–1,38)	1,04 (0,93–1,15)
	Есть	19,1 (118)		1,38 (1,20–1,58)	1,23 (1,06–1,43)

Примечание. ГУЕ — гиперурикемия. Модели 1 и 2 рассчитаны с использованием логистического регрессионного анализа. Модель 2 включает корректировку на возраст, наличие гипертонии, ожирение, сахарный диабет, модели питания, потребление алкоголя и статус курения. При оценке различий качественных признаков использовался критерий χ-квадрат Пирсона.

 

В обеих группах по причине развития менопаузы частота гиперурикемии статистически значимо выше, чем у женщин без менопаузы. Однофакторные модели также свидетельствуют о прямых ассоциациях. Корректировка на ковариаты снизила силу связи в обеих группах, причем в группе искусственной менопаузы связь стала статистически незначимой. При естественной менопаузе ОШ = 1,18; 95%-й ДИ 1,07–1,30.

Вне зависимости от приема/неприема гормональных препаратов частота гиперурикемии выше у женщин с менопаузой по сравнению с женщинами без таковой. Модели 1 также свидетельствуют о прямых ассоциациях. Корректировка на ковариаты в моделях 2 снизила силу связи в обеих группах, причем у женщин, не принимавших менопаузальную гормональную терапию, связь стала статистически незначимой. У женщин, принимавших гормональные препараты, ОШ = 1,23; 95%-й ДИ 1,06–1,43.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Результаты исследования свидетельствуют о прямой ассоциации гиперурикемии с наличием менопаузы, но не с возрастом женщин. Стратифицированный анализ позволил выявить некоторые особенности ассоциаций гиперурикемии с менопаузой у лиц с метаболическими нарушениями. В частности, наличие ожирения или сахарного диабета существенно увеличивает вероятность гиперурикемии до климакса. И наступление менопаузы в еще большей степени увеличивает вероятность гипер-урикемии для женщин с ожирением. В то же время сахарный диабет является, по-видимому, настолько сильным предиктором, что при его наличии факт менопаузы не изменяет вероятность гиперурикемии. Помимо наличия метаболических нарушений у женщин, существенное значение имеют особенности протекания климактерического периода, в частности время с момента наступления менопаузы, ее причина (естественная или искусственная), наличие менопаузальной гормональной терапии.

Обсуждение основного результата исследования

Результаты проведенного исследования подтверждают ассоциацию увеличения распространенности гиперурикемии после 45–50 лет с менопаузой, а не непосредственно с возрастом. Это соответствует большинству ранее проведенных исследований. Так, A.E. Hak и H.K. Choi по данным американского третьего National Health and Nutrition Examination Survey показали, что возрастное повышение уровня сывороточной мочевой кислоты у женщин может быть объяснено менопаузой и другими возрастными факторами, но не самим возрастом [10]. Используя те же данные, Е. Krishnan et al., помимо стандартной оценки, скорректированной на ковариаты, провели условную регрессионную оценку с сопоставлением и отбором по возрасту женщин с гиперурикемией и без таковой [17]. Стандартная логистическая регрессия продемонстрировала прямую ассоциацию менопаузы с гиперурикемией, в то время как условная (по возрасту) регрессия не показала значимой ассоциации. На основании этого авторы сделали вывод, что старение, но не менопауза является предиктором развития гиперурикемии.

Наконец, в 2019 г. S.K. Cho et al. опубликовали результаты исследования влияния менопаузального перехода на вероятность гиперурикемии на примере большой выборки корейских женщин [16]. Помимо скорректированной оценки, авторы так же, как и Е. Krishnan et al., провели условную регрессионную оценку для сопоставления выборок по возрасту. Как стандартный анализ, так и условная регрессия показали ассоциацию гиперурикемии с менопаузой и ее стадией, но не с возрастом. Можно также отметить немецкое исследование KORA F4 Study, на небольшой выборке показавшее более высокие уровни мочевой кислоты у женщин в постменопаузе по сравнению с женщинами в пременопаузе, после корректировки на возраст [22]. Тем не менее A.E. Hak и H.K. Choi [10] высказали предположение, что: «…менопауза объясняет значительную часть, но не всю возрастного увеличения (мочевой кислоты. — Примеч. наше) среди женщин. Оставшееся возрастное увеличение объясняется другими возрастными факторами, такими как почечная функция, использование диуретиков и гипертония…».

Стратифицированный анализ по ожирению и сахарному диабету свидетельствует о том, что вероятность гиперурикемии определяют в первую очередь именно метаболические нарушения (особенно сахарный диабет), а гормональные изменения менопаузы — все же менее сильные предикторы. Так, наличие ожирения и сахарного диабета существенно увеличивает вероятность наличия гиперурикемии вне зависимости от гормонального фона. В то же время при ожирении ассоциации менопаузы с гиперурикемией более стабильные, чем при отсутствии ожирения. Это согласуется с результатами корейского исследования, показавшего, что метаболический синдром в постменопаузе увеличивает вероятность гиперурикемии по сравнению с женщинами в постменопаузе, но без метаболического синдрома [23]. В то же время сахарный диабет является, по-видимому, настолько сильным предиктором, что при его наличии факт менопаузы не изменяет вероятность гиперурикемии.

Влияние особенностей протекания климактерического периода на гиперурикемию оценивалось в ряде зарубежных исследований. К сожалению, исследований ассоциаций времени, прошедшего с момента развития климактерического периода, с гиперурикемией не обнаружено. Однако американское проспективное 16-летнее исследование более чем 92 тыс. женщин показало, что ранняя менопауза (в возрасте до 45 лет) в большей степени увеличивает риск подагры по сравнению с менопаузой в 50–54 лет [24]. Из свободных источников это единственное исследование, которое хотя и косвенно, но подтверждает наши результаты, свидетельствующие о более выраженной ассоциации гиперурикемии с менопаузой в более ранние сроки развития климактерического периода.

Наши результаты свидетельствуют об ассоциациях с вероятностью гиперурикемии только при естественной (возрастной) менопаузе, тогда как с искусственной ассоциации не выявлено. Исследования, затрагивающие данный вопрос, немногочисленны и довольно противоречивы. Так, в немецком исследование KORA F4 Study хирургическая менопауза не ассоциировались с уровнями мочевой кислоты [22], тогда как в американском проспективном исследовании при хирургической менопаузе риск подагры был несколько выше, чем при естественной менопаузе [24].

Наиболее широко оценено влияние менопаузальной гормональной терапии в климактерический период на гиперурикемию. Литературные данные свидетельствуют о снижении уровней мочевой кислоты, гиперурикемии или подагры при менопаузальной гормональной терапии [10, 24, 25] либо об отсутствии каких-либо ассоциаций [17, 22]. Однако наши результаты свидетельствуют об увеличении вероятности гиперурикемии у женщин, принимавших/принимающих гормональные препараты. По-видимому, данное несоответствие можно объяснить особенностями российских условий медикаментозного сопровождения климактерического периода у женщин. Как правило, менопаузальная гормональная терапия назначается индивидуализированно и преимущественно в случаях выраженных вазомоторных симптомов и мочеполового синдрома менопаузы, т.е. в случаях более тяжелого течения постклимактерического периода [26]. Возможно, в российских условиях менопаузальная гормональная терапия назначается в крайних, наиболее тяжелых случаях. Такие пациенты, по-видимому, являются наиболее потенциальными «жертвами» тяжелого постклимактерического периода и развития гиперурикемии. Однако это предположение требует дальнейшего, более углубленного анализа.

Ограничения и достоинства исследования

В качестве ограничений следует отметить поперечный дизайн проведенного исследования, что не позволяет оценить ассоциации с точки зрения причинно-следственных закономерностей. Кроме того, один из важнейших поведенческих факторов риска гиперурикемии — физическая активность — не оценивалась в качестве ковариата.

Необходимо отметить, что использованный в исследовании метод определения менопаузы (на основании индивидуальных вопросов о наличии/отсутствии менструации) является неточным диагностическим инструментом постановки клинического диагноза. Например, отсутствие менструальной реакции без нарушения овариальной функции может быть у женщин с маточной формой аменореи. То же касается определения искусственной менопаузы в исследовании, базирующегося только лишь на факте удаления яичников или матки либо химиотерапии. Например, в случае выполнения экстирпации матки или надвлагалищной ампутации без придатков менструальная реакция отсутствует, но функция яичников сохраняется, что не позволяет относить таких женщин к менопаузальному периоду.

В то же время использованные в настоящем исследовании методические подходы определения менопаузы и ее искусственного характера довольно часто применяется в крупных эпидемиологических исследованиях. «Оборотной стороной» простоты этих методических подходов является, конечно же, снижение точности диагностики, что, несомненно, необходимо учитывать при интерпретации полученных результатов.

Бесспорное достоинство проведенного исследования — значительный объем выборки, отобранной по всем канонам эпидемиологии в 13 регионах России. За исключением физической активности, проведена корректировка изучаемых ассоциаций на все основные факторы риска гиперурикемии, а также оценено взаимодействие ряда из них (стратификация по ожирению и сахарному диабету).

Заключение

Результаты настоящего исследования подтверждают большинство аналогичных данных, полученных на других популяциях, свидетельствующих о прямой ассоциации гиперурикемии с наличием менопаузы, но не с возрастом женщин. Анализ в подгруппах по ожирению, сахарному диабету и особенностям климактерического периода дополняет существующие немногочисленные зарубежные данные, хотя по ряду аспектов противоречит им. Это может быть связано с национальными особенностями медицинского сопровождения женщин с выраженным климактерическим синдромом, что требует дополнительного анализа.

В целом результаты исследования предоставляют новые знания о рисках здоровью популяции российских женщин, условий и особенностей ее формирования, которые должны учитываться в профилактических программах, назначениях лекарственных средств, а также при разработке прогностических моделей риска. Исходя из немногочисленности аналогичных работ не только в России, но и за рубежом полученные результаты представляют дополнительные данные по национальным особенностям формирования уровней мочевой кислоты и распространенности гиперурикемии.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследования выполнены и их результаты опубликованы за счет финансирования по месту работы авторов.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. С.А. Максимов — основная идея и определение этапов исследования, статистический анализ, написание отдельных разделов статьи, поиск литературных источников, корректировка; С.А. Шальнова — написание отдельных разделов статьи, поиск литературных источников, обсуждение статьи, внесение необходимых корректив; Г.А. Муромцева — написание отдельных разделов статьи, поиск литературных источников, корректировка; А.В. Капустина — написание отдельных разделов статьи, поиск литературных источников, корректировка; А.Э. Имаева — написание отдельных разделов статьи, поиск литературных источников, корректировка; С.Е. Евстифеева — написание отдельных разделов статьи, поиск литературных источников, корректировка; Ю.А. Баланова — написание отдельных разделов статьи, поиск литературных источников, корректировка; Н.С. Карамнова — написание отдельных разделов статьи, поиск литературных источников, корректировка; А.О. Конради — обсуждение статьи, внесение необходимых корректив; С.А. Бойцов — обсуждение статьи, внесение необходимых корректив; О.М. Драпкина — обсуждение статьи, внесение необходимых корректив. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку рукописи, одобрили окончательную редакцию статьи.

About the authors

Sergey A. Maksimov

National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine

Email: m1979sa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0545-2586
SPIN-code: 4362-1967
Scopus Author ID: 25958772000

MD, PhD, Assistant Professor

Россия, 10 bld. Petroverigskiy lane, 101990, Moscow

Svetlana A. Shalnova

National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine

Email: sshalnova@gnicpm.ru
ORCID iD: 0000-0003-2087-6483
SPIN-code: 9189-8637
Scopus Author ID: 6603427718

MD, PhD, Professor

Россия, 10 bld. Petroverigskiy lane, 101990, Moscow

Galina A. Muromceva

National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine

Email: GMuromtseva@gnicpm.ru
ORCID iD: 0000-0002-0240-3941
SPIN-code: 9872-8010
Scopus Author ID: 6507150084

PhD in Biology

Россия, 10 bld. Petroverigskiy lane, 101990, Moscow

Anna V. Kapustina

National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine

Email: AKapustina@gnicpm.ru
ORCID iD: 0000-0002-9624-9374
SPIN-code: 1280-2172
Scopus Author ID: 7003586346
Россия, 10 bld. Petroverigskiy lane, 101990, Moscow

Asiya E. Imaeva

National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine

Email: AImaeva@gnicpm.ru
ORCID iD: 0000-0002-9332-0622
SPIN-code: 7568-9285
Scopus Author ID: 47461141600

MD, PhD

Россия, 10 bld. Petroverigskiy lane, 101990, Moscow

Svetlana E. Evstifeeva

National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine

Email: SEvstifeeva@gnicpm.ru
ORCID iD: 0000-0002-7486-4667
SPIN-code: 3706-2581
Scopus Author ID: 6505781753

MD, PhD

Россия, 10 bld. Petroverigskiy lane, 101990, Moscow

Yulia A. Balanova

National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine

Email: JBalanova@gnicpm.ru
ORCID iD: 0000-0001-8011-2798
SPIN-code: 7417-2194
Scopus Author ID: 6506216400

MD, PhD

Россия, 10 bld. Petroverigskiy lane, 101990, Moscow

Natalia S. Karamnova

National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine

Email: NKaramnova@gnicpm.ru
ORCID iD: 0000-0002-8604-712X
SPIN-code: 2878-3016
Scopus Author ID: 30467802000

MD, PhD

Россия, 10 bld. Petroverigskiy lane, 101990, Moscow

Aleksandra O. Konradi

Almazov National Medical Research Centre

Email: konradi@almazovcenre.ru
ORCID iD: 0000-0001-8169-7812
SPIN-code: 2298-8269
Scopus Author ID: 7004144504

MD, PhD, Professor, Corresponding Member of the RAS

Россия, St. Petersburg

Sergey A. Bojcov

National Medical Research Center of Cardiology; A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: info@cardioweb.ru
ORCID iD: 0000-0001-6998-8406
SPIN-code: 7961-5520
Scopus Author ID: 56580221300

MD, PhD, Professor, Academician of the RAS

Россия, 10 bld., Petroverigskiy lane, 101990, Moscow; Moscow

Oksana M. Drapkina

National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine

Author for correspondence.
Email: ODrapkina@gnicpm.ru
ORCID iD: 0000-0002-4453-8430
SPIN-code: 4456-1297
Scopus Author ID: 57208852308

MD, PhD, Professor, Corresponding Member of the RAS

Россия, 10 bld. Petroverigskiy lane, 101990, Moscow

References

Supplementary files