Vitamin D-binding protein: multifunctional component of blood serum

Abstract

Vitamin D-binding protein (DBP) was discovered more than half a century ago as a polymorphic serum protein and is currently characterized by a variety of physiological properties. First of all, DBP carries the bulk of vitamin D metabolites circulating in the bloodstream, while albumin is the second most important transport protein, especially in patients with a low concentration of DBP in serum. Since it was discovered that only 1–2% of the total circulating DBP have occupied steroid binding sites, a vigorous study of other potential biological roles of DBP was initiated: actin utilization, regulation of inflammation and innate immunity mechanisms, fatty acid binding, effects on bone metabolism and participation in the tumor pathogenesis. This review focuses on the main known biological functions of DBP.

Full Text

Введение

Витамин D-связывающий белок был обнаружен в 1960-е гг. в качестве полиморфного белка сыворотки крови с генетически предопределенными небольшими различиями в электрофоретической активности. Ему было дано название «группоспецифический компонент» (group-specific component, GC). Примерно в это же время был обнаружен транспортный белок метаболитов витамина D в сыворотке (vitamin D-binding protein, DBP). В середине 1970-х гг. несколькими лабораториями независимо было установлено, что GC и DBP — один и тот же белок [1–3].

DBP является слабогликозилированным (0,5–1%) α2-глобулином с молекулярной массой 52–59 кДа. Ген, кодирующий DBP, относится к мультигенному кластеру, который также включает гены, кодирующие альбумин, α-фетопротеин и α-альбумин/афамин, и расположен на длинном плече хромосомы 4 в локусе 4q11–q13. Все четыре гена экспрессируются преимущественно в печени и имеют гомологичную трехдоменную структуру, предположительно возникшую в результате трипликации 192-аминокислотной последовательности в гене-предшественнике [4]. Для DBP характерно большое количество полиморфизмов, что подтверждается историей его открытия и изучения. До признания роли этого белка в качестве переносчика метаболитов витамина D полиморфизмы DBP использовались популяционными генетиками для отслеживания различных популяций, при этом исследователи ссылались на белок под названием «Gc-глобулин». Более 120 вариантов описано на основе электрофоретических свойств, к настоящему моменту в базе данных NCBI числится уже более 1200 полиморфизмов. Из этих вариантов наиболее распространены DBP1F и DBP1S (локус rs7041) и DBP2 (локус rs4588). DBP1F и DBP1S включают два полиморфизма, один по аминокислоте 432 (416 в зрелом DBP) и один в положении 436 (420 в зрелом DBP). Аллель 1F кодирует последовательность между 432 и 436 как DATPT, аллель 1S — как EATPT (рис. 1). Это небольшое различие обусловливает разницу в заряде молекулы, в силу чего DBP1F движется быстрее, чем DBP1S, во время электрофореза. Аллель DBP2 кодирует последовательность как DATPK, который при электрофорезе движется еще медленнее. Дополнительное различие вариантов DBP1 и DBP2 связано с особенностями гликозилирования молекулы. Треонин (Т) в DBP1 связывает N-ацетилгалактозамин (GalNAc), с которым, в свою очередь, в тандеме связываются галактоза и сиаловая кислота. Лизин (K) в аналогичном положении в DBP2 не гликозилирован. Это влияет на преобразование DBP в фактор активации макрофагов (DBP-MAF), заключающееся в частичном дегликозилировании с удалением галактозы и сиаловой кислоты за счет последовательного действия сиалидазы и β-галактозидазы Т- и В-клеток [5]. Биологическое значение данной трансформации описано ниже. Таким образом, циркулирующий в кровотоке DBP является смесью немодифицированных и О-гликозилированных молекул: две из трех самых распространенных изоформ DBP (DBP1S и DBP1F) могут быть гликозилированы по треонину в 420-й позиции трисахаридом, состоящим из GalNAc с двумя разветвленными остатками сахаров галактозы и сиаловой кислоты.

Географические различия во встречаемости аллелей DBP ассоциированы с пигментацией кожи и воздействием солнечного излучения: в популяциях со светлой кожей относительно реже встречается аллель DBP1F и чаще (до 60%) — аллель DBP1S, в популяциях с африканским происхождением широко распространена аллель DBP1F, а среди лиц европеоидной расы — DBP2 [6].

Регуляция синтеза

Синтез DBP является эстроген-зависимым процессом и происходит в гепатоцитах. Максимальная концентрация DBP определяется в кровотоке, однако он может быть обнаружен и в других биологических жидкостях (моче, грудном молоке, асцитической, спинномозговой, семенной жидкостях, слюне) [7]. Как и в случае со многими вырабатываемыми печенью белками, транскрипция гена DBP регулируется ядерными факторами гепатоцитов (hepatic nuclear factors) HNF1α и 1β, однако, в отличие от альбумина, HNF1α повышает экспрессию гена DBP, а HNF1β снижает [8].

Эстрогены повышают экспрессию гена DBP, что отмечено при таких состояниях, как беременность и прием оральных контрацептивов, для которых характерно повышение уровня DBP [9, 10]. Сниженные концентрации DBP сыворотки крови выявлены у пациентов с циррозом печени, синдромом мальабсорбции, различными болезнями почек, при состояниях, приводящих к потере DBP с мочой, а также при генетической или приобретенной утрате мегалина или кубулина — белков, функционирующих как карго-рецепторы для реабсорбции белков после их фильтрации в клубочках нефронов [11].

Дексаметазон и некоторые интерлейкины (например, ИЛ-6) повышают продукцию DBP, что предположительно обусловливает наблюдаемое при травмах и нарушении функции печени повышение уровня DBP, тогда как фактор роста опухоли β (TGFβ) снижает его продукцию [12]. Первичный гиперпаратиреоз ассоциирован со сниженными уровнями DBP, что может обусловливать низкие уровни 25(ОН)D у этих пациентов [13]; на основании отрицательной корреляции между уровнями паратгормона и как DBP, так и альбумина сделано предположение, что высокий уровень интактного паратгормона может снижать синтез DBP. У пациентов с сахарным диабетом 1 типа наличие альбуминурии и потеря DBP с мочой могут приводить к снижению концентрации DBP сыворотки крови [14, 15], которое, в свою очередь, может оказывать прямое или непрямое влияние на аутоиммунную деструкцию β-клеток поджелудочной железы. Небольшое повышение DBP при акромегалии отмечено в одном исследовании [16]. Метаболиты витамина D не регулируют продукцию DBP самостоятельно [17].

 

Рис. 1. Различия в структуре самых распространенных изоформ DBP и образование DBP-MAF. Аллель 1F кодирует последовательность между аминокислотами 432 и 436 как DATPT, аллель 1S — как EATPT, аллель 2 — как DATPK. Две из трех указанных изоформ (DBP1F и DBP1S) могут быть гликозилированы по треонину в 420-й позиции трисахаридом. Частичное дегликозилирование с удалением галактозы и сиаловой кислоты за счет последовательного действия сиалидазы и β-галактозидазы Т- и В-клеток приводит к образованию из DBP фактора активации макрофагов (DBP-MAF).

 

DBP является острофазным белком сыворотки крови и повышается при инфекционных процессах или небольших травмах. При значительной травме (например, переломе бедра) или тяжелом состоянии (например, у пациентов в реанимации) может наблюдаться снижение DBP более чем на 10%; точный патогенез этого явления не вполне ясен [18]. Небольшое влияние на концентрацию DBP в сыворотке крови оказывает генотип DBP: у гомозигот с генотипом DBP2 уровни DBP ниже примерно на 10% по сравнению с носителями DBP1 [19].

Измерение концентрации DBP

В норме концентрация DBP в сыворотке крови человека соответствует микромолярному диапазону. Указываемые лабораториями средние концентрации DBP находятся в диапазоне от 200 до 600 мг/л; эти различия по большей части обусловлены использованием различных методов определения DBP, а также отсутствием их стандартизации. Концентрации DBP достаточно высоки для применения иммунохимических методов. Более ранние используемые методы включают радиоиммунный анализ и однонаправленную простую электроиммунодиффузию. В последние годы применяются также турбидиметрия, нефелометрия, иммуноферментный анализ (ИФА) и высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС) [20–23]. Преимуществом последней является возможность одномоментного определения различий в изоформах DBP.

Функции DBP

Транспорт метаболитов витамина D

DBP является основным транспортным белком для всех метаболитов витамина D: в норме около 85% циркулирующих в кровотоке метаболитов связаны с DBP, тогда как альбумин связывает практически 15% оставшихся метаболитов, и менее 1% метаболитов находится в кровотоке в несвязанном виде [6]. Нужно отметить, что для DBP характерен примерно в 300 раз меньший суточный объем продукции в сравнении с альбумином. Период полужизни DBP в сыворотке составляет около 1,7 сут, что значимо меньше периода полужизни 25(OH) D — основного циркулирующего метаболита витамина D; период полужизни альбумина в сыворотке сопоставим с периодом полужизни 25(OH)D. В отличие от альбумина, который имеет несколько низкоаффинных сайтов связывания, у DBP только один сайт связывания для всех метаболитов, расположенный в домене А.

Большинство исследований, посвященных изучению аффинности различных метаболитов витамина D к DBP, указывают на то, что для 25(OH)D-лактонов характерна самая высокая аффинность, также достаточно высокая — для 25(OH)D (~1,5 × 108 M−1 при температуре 37 °С), 24R,25(OH)2D и 25S,26(OH)2D; аффинность DBP к 1,25(OH)2D примерно в 10–100 раз меньше, чем к 25(ОН)D; наконец, минимальная аффинность наблюдается к нативному витамину D. Между метаболитами D3 и D2 отмечены небольшие различия в аффинности — до 20% различий между 25(ОН)D3 и 25(ОН)D2. Имеющиеся на настоящий момент данные позволяют предположить, что генотип DBP не оказывает значимого влияния на аффинность к 25(ОН)D [18].

Концентрация DBP в кровотоке в разы больше, чем сумма всех метаболитов витамина D: референсный диапазон DBP лежит в микромолярном интервале, тогда как концентрация основного метаболита витамина D (25(OH)D) в сыворотке крови, как правило, ниже 100 нмоль/л. В связи с этим лишь небольшая фракция DBP (менее 5%) представлена комплексом DBP и метаболита витамина D, и практически весь DBP циркулирует как апопротеин; эта ситуация отлична от большинства остальных транспортных белков лигандов ядерных рецепторов. Такой значительный молярный избыток DBP может иметь несколько биологических функций: защита от токсического действия избытка витамина D и резервуар для формы, являющейся «депо» витамина D, — 25(ОН) D [24].

DBP необходим для утилизации витамина D, образующегося в коже в результате воздействия УФ-излучения. На животных моделях было показано, что в отсутствие DBP УФ-излучение не способно скорректировать низкие уровни витамина D, несмотря на нормальную продукцию витамина D в коже [25].

Свободные 25(OH)D и 1,25(OH)2D могут быть рассчитаны на основании концентрации DBP и аффинности метаболитов к DBP; концентрация свободного 25(ОН)D также может быть измерена напрямую, для чего первоначально использовался метод ультрафильтрации [26], однако на смену ему пришел более простой метод ИФА [27].

В силу ряда обстоятельств в настоящее время не вполне ясно, являются ли свободные 25(OH)D и 1,25(OH)2D более точной характеристикой состояния здоровья в соответствии с гипотезой «свободного гормона», утверждающей, что связанные с белком гормоны биологически неактивны, тогда как биологические функции реализует свободная фракция. Вероятно, особое значение определение прямых метаболитов приобретает при состояниях, связанных с отклонениями от нормы концентрации DBP или его аффинности к лигандам. Прогностическая ценность расчетных значений свободных метаболитов витамина D неизвестна в силу отсутствия стандартизации определения концентрации DBP и точного значения константы аффинности к DBP при 37 °С. В норме отмечена сильная положительная корреляция между измеренным напрямую и расчетным свободным 25(ОН)D, а также обеих величин с общим 25(ОН)D [28, 29]. Кроме того, поскольку отсутствует корреляция между уровнем общего 25(ОН)D и DBP [30], предполагается, что уровень свободного 25(ОН)D не регулируется по принципу обратной связи.

В ряде исследований in vitro показано, что присутствие DBP снижает доступность и функцию метаболитов витамина D [31], что выступает в пользу применимости теории «свободного гормона» к витамину D. В отличие от 25(ОН) D, уровень общего 1,25(ОН)2D положительно коррелирует с уровнем DBP [30, 32], что способствует поддержанию неизменной концентрации свободного активного метаболита витамина D в сыворотке. Однако расчетная концентрация свободного 1,25(OH)2D (±10–13 М) на несколько порядков ниже, чем концентрация связанного с рецептором витамина D метаболита (константа диссоциации равна 10–10 М) [33], что также является аргументом при критике теории «свободного гормона».

Связывание с рецептором мегалина-кубулина

Поддержание стабильной концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови и превращение 25(ОН)D в 1,25(ОН)2D регулируется мегалин-опосредованным эндоцитозом комплексов 25(ОН)D и DBP в клетках проксимальных почечных канальцев нефронов [11]. Мегалин является мембранным рецептором и экспрессируется преимущественно в клетках почечных канальцев, располагаясь на апикальной (просветной) мембране. Используя кубулин в качестве корецептора, он связывает большое количество низкомолекулярных белков в просвете почечного канальца, тем самым предотвращая потерю важных для организма веществ с мочой [34]. Поскольку CYP27B1 (фермент, превращающий 25(ОН)D в 1,25(ОН)2D) имеет доступ к 25(ОН)D не только с апикальной стороны клеток почечных канальцев, но и с базальной (где преимущественное значение играет свободный 25(ОН) D), предполагается, что мегалин-опосредованный путь не является незаменимым для синтеза активной формы витамина D в почках. На мышиных моделях было показано, что при полном отсутствии как мегалина [35], так и DBP [36] не развивается рахит при условии полной компенсации пищевыми источниками потерь метаболитов витамина D с мочой. Интернализация DBP вне почек, вероятно, может происходить и мегалин-независимым путем, как показано в В- и Т-лимфоцитах [37]. В 2019 г. был описан первый случай истинного полного дефицита DBP у 58-летней канадской женщины с очень низкими сывороточными концентрациями 25(OH)D и 1,25(OH)2D и неопределяемым уровнем DBP (все измерения проводились методом ВЭЖХ-МС/МС) [38]. Несмотря на выявленные лабораторные отклонения, у пациентки не было рахита в анамнезе или признаков остеомаляции, сывороточные концентрации кальция и ПТГ были нормальными. При обследовании была обнаружена гомозиготная делеция всей области гена GC и части соседнего гена NPFFR2.

Связывание и утилизация внеклеточного актина

При обширном поражении тканей и клеточной гибели в кровоток попадает значимое количество актина — высококонсервативного белка, в большом количестве представленного в клетках эукариотов. Полимеризованная форма актина (F-актин) в ассоциации с фактором коагуляции Va участвует в запуске синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), приводящего к полиорганной недостаточности. Система утилизации внутриклеточного актина, состоящая из гельзолина и DBP, противостоит указанным процессам коагуляции: гельзолин разрезает и деполимеризует филаменты актина, а DBP, обладая высокой аффинностью к глобулярному актину (G-актину), предотвращает его реполимеризацию. Комплексы G-актина и DBP быстро захватываются и утилизируются клетками печени, легких и селезенки [39]: период полувыведения, связанного с актином DBP, составляет около 30 мин, тогда как свободного DBP — 12–24 ч [40].

Важная роль системы утилизации актина продемонстрирована при тяжелом сепсисе [41], болезнях печени [42], дыхательной недостаточности [43], преэклампсии [44, 45], обширных ожогах [46]. При острых состояниях отмечается падение концентрации DBP в сыворотке крови [47, 48] с повышением концентрации комплексов актина и DBP [49–51]. Способность к повышению уровня DBP в ответ на травму коррелирует с выживанием [52].

Связывание жирных кислот

DBP связывает жирные кислоты, при этом, в отличие от альбумина, имеет единственный сайт связывания и более низкую аффинность (константа аффинности равна 105–106 М–1) [53]. Большинство связанных с DBP жирных кислот являются мононенасыщенными и лишь 5% — полиненасыщенными; при этом только полиненасыщенные жирные кислоты, такие как арахидоновая и линолевая, конкурируют с метаболитами витамина D за связывание с DBP [54, 55]. Этот факт позволяет предположить, что жирные кислоты не конкурируют напрямую с метаболитами витамина D за связывание с DBP, а способны различным образом изменять конфигурацию DBP, что, в свою очередь, оказывает влияние на его связывание с метаболитами витамина D. Роль DBP в транспорте жирных кислот представляется ограниченной.

DBP и фактор активации макрофагов

Еще одна важная функция DBP — способность активировать макрофаги, которую DBP приобретает в результате сайт-специфического селективного дегликозилирования ферментами β-галактозидаза и сиалидаза, локализованными на клеточных мембранах, активированных В- и Т-лимфоцитов соответственно. В результате образуется активный белок DBP-MAF, содержащий остаточный сахар N-ацетилгалактозамин с освободившимися от галактозы и сиаловой кислоты сайтами связывания [56]. В одной из более поздних работ, однако, поставлена под сомнение способность β-галактозидазы дегликозилировать DBP [57]. Как было сказано ранее, образование DBP-MAF возможно только из изоформ DBP1S и DBP1F, которые имеют гликозилированную фракцию. Полное дегликозилирование DBP под действием фермента N-ацетилгалактозаминидазы (нагалазы) приводит к разрыву связи N-ацетилгалактозамина с треонином, и таким образом нагалаза блокирует конверсию DBP в DBP-MAF [58].

DBP-MAF и его 14-аминокислотная синтетическая производная, содержащая сайт гликозилирования, обладают анаболическим эффектом в отношении костной ткани, что может быть использовано при лечении остео-пороза и других костных болезней [59]. Также на животных моделях продемонстрирована способность DBP-MAF независимо от связывания 25(ОН)D активировать остеокласты, в результате чего терапия DBP-MAF может частично корректировать скелетные нарушения при остеопетрозе [53].

В ряде экспериментальных работ in vitro и in vivo, а также в клинических испытаниях показана неординарная эффективность DBP-MAF при лечении опухолевых заболеваний и ВИЧ-инфекции [60, 61]. Предполагается, что противоопухолевый эффект DBP-MAF обусловлен несколькими механизмами, такими как активация макрофагов, прямое ингибирование пролиферации, миграции и метастазирования опухолевых клеток, а также подавление неоангиогенеза в опухолевой ткани [62]. У пациентов с раком наблюдается повышенная продукция нагалазы печенью [63], а обратная корреляция между активностью нагалазы и концентрацией DBP позволяет предположить, что полное дегликозилирование DBP нагалазой и блокирование образования DBP-MAF являются значимыми механизмами иммуносупрессии у этих пациентов [63, 64].

Многие из указанных исследований выполнены в лаборатории Yamamoto, ряд статей которого был отозван после публикации с формулировкой «некорректно проведенные клинические испытания и некорректно оформленная документация, сопровождающая эти испытания». Несмотря на это, противоопухолевые свойства DBP-MAF продолжают активно изучаться во многих странах. В Японии DBP-MAF как лекарственная форма разрешен для практического применения: на базе клиники Saisei Mirai (Токио) пролечено более 3 тыс. больных различными формами рака с использованием интегративной иммунотерапии, одним из компонентов которой является DBP-MAF [62]. В Израиле завершена первая фаза клинических испытаний DBP-MAF [65].

Участие в хемотаксисе

Появляется все больше свидетельств того, что DBP играет важную роль в работе иммунной системы, участвуя в комплемент-опосредованном привлечении нейтрофилов при воспалении. Комплекс, состоящий из DBP, CD44 (гликопротеин, расположенный на клеточной мембране нейтрофилов и обладающий функцией мембранного рецептора) и аннексина А2, способен усиливать эффекты компонентов комплемента — хемоаттрактантов: С5а и его стабильной формы, не имеющей С-концевого аргинина (С5а дез-Арг) [66]. Еще один гликопротеин, происходящий из тромбоцитов, — тромбоспондин-1 способствует усилению DBP С5а-опосредованного хемотаксиса нейтрофилов, связываясь со своими рецепторами CD36 и CD47 [67]. Данная функция DBP в отношении лейкоцитов является специфической, так как он не способен усиливать другие С5а-опосредованные функции лейкоцитов, такие как образование активных форм кислорода и дегрануляцию [68]. При этом DBP может усиливать активность других хемоаттрактантов, например CXCL1 [69]. Метаболиты витамина D (по некоторым данным, 1,25(OH)2D, но не 25(OH)D [70]) конкурентно связываются с DBP и тем самым оказывают ингибирующее влияние на хемотаксис [71].

Заключение

Имеющиеся результаты исследований свидетельствуют о том, что помимо своей основной функции – транспорта метаболитов витамина D – DBP обладает рядом других важных свойств: способствует утилизации актина внутри сосудов, связывает жирные кислоты, активирует макрофаги, участвует в хемотаксисе. Измеренная концентрация DBP может не только дать ценную информацию при оценке статуса витамина D, но и стать новым биохимическим маркером при различных патологических состояниях, в связи с чем требуется стандартизация методов определения DBP. Вызывают интерес исследования, указывающие на связь между полиморфизмами гена DBP и подверженностью различным заболеваниям.

Способность организма реагировать на повреждение путем увеличения выработки DBP коррелирует с выживанием и заставляет задуматься об использовании DBP в терапевтических целях. Исследования DBP-MAF являются многообещающими, однако необходимо проведение рандомизированных контролируемых исследований, чтобы оценить перспективы данной молекулы в клинической практике.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа осуществлена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 19-15-00243).

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. Романова А.А. — сбор и анализ источников литературы, формирование дизайна статьи, основных разделов публикации; А.А. Поваляева — написание статьи, визуализация, формулирование заключения, оформление текста в соответствии с требованиями журнала; А.Ю. Жуков — редакция текста в соответствии с нормами русского языка, орфографическая, синтаксическая и пунктуационная корректура; Е.А. Пигарова, Л.К. Дзеранова — проверка и редактирование текста, придание смыслового единства; Л.Я. Рожинская — стилистический контроль научной публикации. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили итоговую версию до публикации.

×

About the authors

Alexandra A. Povaliaeva

Endocrinology Research Centre

Author for correspondence.
Email: a.petrushkina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7634-5457
SPIN-code: 1970-2811
Russian Federation, 11 Dm. Ulyanova str., 117036, Moscow

Ekaterina A. Pigarova

Endocrinology Research Centre

Email: kpigarova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6539-466X
SPIN-code: 6912-6331

MD, PhD

Russian Federation, 11 Dm. Ulyanova str., 117036, Moscow

Anastasia A. Romanova

Endocrinology Research Centre

Email: svetasvetikova1535@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7112-5896
SPIN-code: 3959-5866

MD

Russian Federation, 11 Dm. Ulyanova str., 117036, Moscow

Larisa K. Dzeranova

Endocrinology Research Centre

Email: dzeranovalk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0327-4619
SPIN-code: 2958-5555

MD, PhD

Russian Federation, 11 Dm. Ulyanova str., 117036, Moscow

Artem Y. Zhukov

Endocrinology Research Centre

Email: zhukovartem@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-2729-9386
SPIN-code: 8513-7785

MD

Russian Federation, 11 Dm. Ulyanova str., 117036, Moscow

Liudmila Y. Rozhinskaya

Endocrinology Research Centre

Email: lrozhinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7041-0732
SPIN-code: 5691-7775

MD, PhD, Professor

Russian Federation, 11 Dm. Ulyanova str., 117036, Moscow

References

  1. Bouillon R, van Haelen V, Rombauts W, de Moor P. The purification and characterisation of the human‐serum binding protein for the 25‐hydroxycholecalciferol (transcalciferin) identity with group‐specific component. Eur J Biochem. 1976;66(2):285–291. doi: https://doi.org/10.1111/j.1432-1033.1976.tb10518.x
  2. Imawari M, Kida K, Goodman DS. The transport of vitamin D and its 25 hydroxy metabolite in human plasma. Isolation and partial characterization of vitamin D and 25 hydroxyvitamin D binding protein. J Clin Invest. 1976;58(2):514–523. doi: https://doi.org/10.1172/JCI108495
  3. Haddad JG, Hillman L, Rojanasathit S. Human serum binding capacity and affinity for 25-hydroxyergocalciferol and 25-hydroxycholecalciferol. J Clin Endocrinol Metab. 1976;43(1):86–91. doi: https://doi.org/10.1210/jcem-43-1-86
  4. Song YH, Naumova AK, Liebhaber SA, Cooke NE. Physical and meiotic mapping of the region of human chromosome 4q11-q13 encompassing the vitamin D binding protein DBP/Gc-globulin and albumin multigene cluster. Genome Res. 1999;9(6):581–587.
  5. Bikle DD, Schwartz J. Vitamin D binding protein, total and free vitamin D levels in different physiological and pathophysiological conditions. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:317. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00317
  6. Speeckaert M, Huang G, Delanghe JR, Taes YEC. Biological and clinical aspects of the vitamin D binding protein (Gc-globulin) and its polymorphism. Clin Chim Acta. 2006;372(1–2):33–42. doi: https://doi.org/10.1016/j.cca.2006.03.011
  7. Delanghe JR, Speeckaert R, Speeckaert MM. Behind the scenes of vitamin D binding protein: More than vitamin D binding. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29(5):773–786. doi: https://doi.org/10.1016/j.beem.2015.06.006
  8. Song YH, Ray K, Liebhaber SA, Cooke NE. Vitamin D-binding protein gene transcription is regulated by the relative abundance of hepatocyte nuclear factors 1α and 1β. J Biol Chem. 1998;273(43):28408–28418. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.273.43.28408
  9. Zhang JY, Lucey AJ, Horgan R, et al. Impact of pregnancy on vitamin D status: A longitudinal study. Br J Nutr. 2014;112(7):1081–1087. doi: https://doi.org/10.1017/S0007114514001883
  10. Møller UK, Streym S, Jensen LT, et al. Increased plasma concentrations of vitamin D metabolites and vitamin D binding protein in women using hormonal contraceptives: A cross-sectional study. Nutrients. 2013;5(9):3470–3480. doi: https://doi.org/10.3390/nu5093470
  11. Nykjaer A, Dragun D, Walther D, et al. An endocytic pathway essential for renal uptake and activation of the steroid 25-(OH) vitamin D3. Cell. 1999;96(4):507–515. doi: https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)80655-8
  12. Guha C, Osawa M, Werner PA, et al. Regulation of human Gc (vitamin D-binding) protein levels: Hormonal and cytokine control of gene expression in vitro. Hepatology. 1995;21(6):1675–1681.
  13. Wang X, Shapses SA, Al-Hraishawi H. Free and bioavailable 25-hydroxyvitamin D levels in patients with primary hyperparathyroidism. Endocr Pract. 2017;23(1):66–71. doi: https://doi.org/10.4158/EP161434.OR
  14. Thrailkill KM, Fowlkes JL. The role of vitamin D in the metabolic homeostasis of diabetic bone. Clin Rev Bone Min Metab. 2014;11(1):28–37. doi: https://doi.org/10.1007/s12018-012-9127-9
  15. Anderson RL, Ternes SB, Strand KA, Rowling MJ. Vitamin D homeostasis is compromised due to increased urinary excretion of the 25-hydroxycholecalciferol-vitamin D-binding protein complex in the Zucker diabetic fatty rat. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010;299(6):959–967. doi: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00218.2010
  16. Altinova AE, Ozkan C, Akturk M, et al. Vitamin D-binding protein and free vitamin D concentrations in acromegaly. Endocrine. 2016;52(2):374–379. doi: https://doi.org/10.1007/s12020-015-0789-1
  17. Björkhem-Bergman L, Torefalk E, Ekström L, Bergman Pl. Vitamin D binding protein is not affected by high-dose vitamin D supplementation: A post hoc analysis of a randomised, placebo-controlled study. BMC Res Notes. 2018;11(1):619. doi: https://doi.org/10.1186/s13104-018-3725-7
  18. Bouillon R, Schuit F, Antonio L, Rastinejad F. Vitamin D binding protein: a historic overview. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;10:910. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00910
  19. Bouillon R. Genetic and racial differences in the vitamin D Endocrine System. Endocrinol. Metab Clin North Am. 2017;46(4):1119–1135. doi: https://doi.org/10.1016/j.ecl.2017.07.014
  20. Haughton MA, Mason RS. Immunonephelometric assay of vitamin D-binding protein. Clin Chem. 1992;38(9):1796–1801.
  21. Jørgensen CS, Christiansen M, Nørgaard-Pedersen E, et al. Gc globulin (vitamin D-binding protein) levels: An inhibition ELISA assay for determination of the total concentration of Gc globulin in plasma and serum. Scand J Clin Lab Invest. 2004;64(2):157–166. doi: https://doi.org/10.1080/00365510410001149
  22. Henderson CM, Lutsey PL, Misialek JR, et al. Measurement by a novel LC-MS/MS methodology reveals similar serum concentrations of vitamin D binding protein in blacks and whites. Clin Chem. 2017;62(1):179–187. doi: https://doi.org/10.1373/clinchem.2015.244541
  23. Kilpatrick LE, Phinney K.W. Quantification of total vitamin-D-binding protein and the glycosylated isoforms by liquid chromatography − isotope dilution mass spectrometry. J Proteome Res. 2017;16(11):4185–4195. doi: https://doi.org/10.1021/acs.jproteome.7b00560
  24. Cooke NE, Haddad JG. Vitamin D binding protein (GC-globulin). Endocr. Rev. 1989;10(3):294–307. doi: https://doi.org/10.1210/edrv-10-3-294
  25. Duchow EG, Cooke NE, Seeman J, et al. Vitamin D binding protein is required to utilize skin-generated vitamin D. Proc Natl Acad Sci USA. 2019;116(49):24527–24532. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1915442116
  26. Bikle DD, Gee E, Halloran B, et al. Assessment of the free fraction of 25-hydroxyvitamin. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63(4):954–959. doi: https://doi.org/10.1210/jcem-63-4-954
  27. Heureux N, Lindhout E, Swinkels L. A direct assay for measuring free 25-hydroxyvitamin D. J AOAC Int. 2017;100(5):1318–1322. doi: https://doi.org/10.5740/jaoacint.17-0084
  28. Nielson CM, Jones KS, Chun RF, et al. Free 25-hydroxyvitamin D: impact of vitamin D binding protein assays on racial-genotypic associations. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(5):2226–2234. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2016-1104
  29. Nielson CM, Jones KS, Bouillon R, et al. Role of assay type in determining free 25-hydroxyvitamin D levels in diverse populations. N Engl J Med. 2016;374(17):1695–1696. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMc1513502
  30. Bouillon R, van Assche FA, van Baelen H, et al. Influence of the vitamin D-binding protein on the serum concentration of 1,25-dihydroxyvitamin D3. Significance of the free 1,25-dihydroxyvitamin D3 concentration. J Clin Invest. 1981;67(3):589–596. doi: https://doi.org/10.1172/JCI110072
  31. Chun RF, Lauridzen AL, Suon L, et al. Vitamin D-binding protein directs monocyte responses to 25-hydroxy- and 1,25-dihydroxyvitamin D. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(7):3368–3376. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2010-0195
  32. Zella LA, Shevde NK, Hollis BW, et al. Vitamin D-binding protein influences total circulating levels of 1,25-dihydroxyvitamin D3 but does not directly modulate the bioactive levels of the hormone in vivo. Endocrinology. 2008;149(7):3656–3667. doi: https://doi.org/10.1210/en.2008-0042
  33. Chun RF, Peercy BE, Orwol ES, et al. Vitamin D and DBP: The free hormone hypothesis revisited. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014;144 (Pt A):132–137. doi: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2013.09.012
  34. Nykjaer A, Fyfe JC, Kozyraki R, et al. Cubilin dysfunction causes abnormal metabolism of the steroid hormone 25(OH) vitamin D3. Proc. Natl. Acad Sci U S A. 2001;98(24):13895–13900. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.241516998
  35. Leheste JR, Melsen F, Wellner М, et al. Hypocalcemia and osteopathy in mice with kidney-specific megalin gene defect. FASEB J. 2003;17(2):247–249. doi: https://doi.org/10.1096/fj.02-0578fje
  36. Safadi FF, Thornton P, Magiera H, et al. Osteopathy and resistance to vitamin D toxicity in mice null for vitamin D binding protein. J Clin Invest. 1999;103(2):239–251. doi: https://doi.org/10.1172/JCI5244
  37. Kongsbak M, Von Essen MR, Levring TB, et al. Vitamin D-binding protein controls T cell responses to vitamin D. BMC Immunol. 2014;15:35. doi: https://doi.org/10.1186/s12865-014-0035-2
  38. Henderson CM, Fink SL, Bassyouni H, et al. Vitamin D-binding protein deficiency and homozygous deletion of the GC gene. N Engl J Med. 2019;380(12):1150–1157. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1807841
  39. Dueland S, Nenseter MS, Drevon C. Uptake and degradation of filamentous actin and vitamin D-binding protein in the rat. Biochem J. 1991;274(1):237–241. doi: https://doi.org/10.1042/bj2740237
  40. Dahl B, Schiødt FV, Gehrchen PM, et al. Gc-globulin is an acute phase reactant and an indicator of muscle injury after spinal surgery. Inflamm Res. 2001;50(1):39–43.
  41. Horváth-szalai Z, Kustán P, Szirmay B, et al. Predictive value of serum gelsolin and Gc globulin in sepsis — a pilot study. Clin Chem Lab Med. 2018;56(8):1373–1382. doi: https://doi.org/10.1515/cclm-2017-0782
  42. Gressner OA, Gao C, Siluschek M, et al. Inverse association between serum concentrations of actin-free vitamin D-binding protein and the histopathological extent of fibrogenic liver disease or hepatocellular carcinoma. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009;21(9):990–995. doi: https://doi.org/10.1097/MEG.0b013e3283293769
  43. Lind SE, Smith DB, Janmey PA, Stossel TP. Depression of gelsolin levels and detection of gelsolin-actin complexes in plasma of patients with acute lung injury. Am Rev Respir Dis. 1988;138(2):429–434. doi: https://doi.org/10.1164/ajrccm/138.2.429
  44. Tannetta DS, Redman CW, Sargent IL. Investigation of the actin scavenging system in pre-eclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014;172(100):32–35. doi: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2013.10.022
  45. Behrouz GF, Farzaneh GS, Leila J, et al. Presence of auto-antibody against two placental proteins, annexin A1 and vitamin D binding protein, in sera of women with pre-eclampsia. J Reprod Immunol. 2013;99(1–2):10–16. doi: https://doi.org/10.1016/j.jri.2013.04.007
  46. Dinsdale RJ, Hazeldine J, Al Tarrah K, et al. Dysregulation of the actin scavenging system and inhibition of DNase activity following severe thermal injury. Br J Surg. 2020;107(4):391–401. doi: https://doi.org/10.1002/bjs.11310
  47. Madden K, Feldman HA, Chun RF, et al. Critically ill children have low vitamin D binding protein, influencing bioavailability of vitamin D. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(11):1654–1661. doi: https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201503-160OC
  48. Waldron JL, Ashby HL, Cornes MP, et al. Vitamin D: A negative acute phase reactant. J Clin Pathol. 2013;66(7):620–622. doi: https://doi.org/10.1136/jclinpath-2012-201301
  49. Wang HH, Cheng BL, Chen QX, et al. Time course of plasma gelsolin concentrations during severe sepsis in critically ill surgical patients. Crit Care. 2008;12(4):R106. doi: https://doi.org/10.1186/cc6988
  50. Dahl B, Schiødt FV, Rudolph S, et al. Trauma stimulates the synthesis of Gc-globulin. Intensive Care Med. 2001;27(2):394–399. doi: https://doi.org/10.1007/s001340000837
  51. Schiødt FV, Ott P, Bondesen S, Tygstrup N. Reduced serum Gc-globulin concentrations in patients with fulminant hepatic failure: association with multiple organ failure. Crit Care Med. 1997Aug;25(8):1366–1370. doi: https://doi.org/10.1097/00003246-199708000-00025
  52. Leaf DE, Waikar SS, Wolf M, et al. Dysregulated mineral metabolism in patients with acute kidney injury and risk of adverse outcomes. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;79(4):491–498. doi: https://doi.org/10.1111/cen.12172
  53. Swamy N, Ray R. Fatty acid-binding site environments of serum vitamin D-binding protein and albumin are different. Bioorg Chem. 2008;36(3):165–168. doi: https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2008.02.002
  54. Ena JM, Esteban C, Perez MD, et al. Fatty acids bound to vitamin D-binding protein (DBP) from human and bovine sera. Biochem Int. 1989;19(1):1–7.
  55. Bouillon R, Xiang DZ, Convents R, van Baelen H. Polyunsaturated fatty acids decrease the apparent affinity of vitamin D metabolites for human vitamin D-binding protein. J Steroid Biochem Mol Biol. 1992;42(8):855–861. doi: https://doi.org/10.1016/0960-0760(92)90094-y
  56. Ravnsborg T, Olsen DT, Thysen AH, et al. The glycosylation and characterization of the candidate Gc macrophage activating factor. Biochim Biophys Acta. 2010;1804(4):909–917. doi: https://doi.org/10.1016/j.bbapap.2009.12.022
  57. Borges CR, Rehder DS. Glycan structure of Gc protein-derived macrophage activating factor as revealed by mass spectrometry. Arch Biochem Biophys. 2016;606:167–179. doi: https://doi.org/10.1016/j.abb.2016.08.006
  58. Mohamad SB, Nagasawa H, Uto Y, Hori H. Tumor cell alpha-N-acetylgalactosaminidase activity and its involvement in GcMAF-related macrophage activation. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2002;132(1):1–8. doi: https://doi.org/10.1016/s1095-6433(01)00522-0
  59. Schneider GB, Grecco KJ, Safadi FF, Popoff SN. The anabolic effects of vitamin D-binding protein-macrophage activating factor (DBP-MAF) and a novel small peptide on bone. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2003;13(2–4):277–284. doi: https://doi.org/10.1615/critreveukaryotgeneexpr.v13.i24.190
  60. Saburi E, Saburi A, Ghanei M. Promising role for Gc-MAF in cancer immunotherapy: From bench to bedside. Casp J Intern Med. 2017;8(4):228–238. doi: https://doi.org/10.22088/cjim.8.4.228
  61. Yamamoto N, Ushijima N, Koga Y. Immunotherapy of HIV-Infected patients with gc protein-derived macrophage activating factor (GcMAF). J Med Virol. 2009;81(1):16–26. doi: https://doi.org/10.1002/jmv.21376
  62. Останин А.А., Кирикович С.С., Долгова Е.В., и др. Тернистый путь макрофаг-активирующего фактора (GcMAF): от открытия к клинической практике // Вавиловский журнал генетики и селекции. — 2019. — Т. 23. — № 5. — С. 624–631. [Ostanin AA, Kirikovich SS, Dolgova EV, et al. A thorny pathway of macrophage activating factor (GcMAF): from bench to bedside. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii. 2019;23(5):624–631. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.18699/VJ19.535
  63. Yamamoto N, Naraparaju VR, Urade M. Prognostic utility of serum α-N-acetylgalactosaminidase and immunosuppression resulted from deglycosylation of serum Gc protein in oral cancer patients. Cancer Res. 1997;57(2):295–299.
  64. Yamamoto N, Naraparaju VR. Vitamin D3-binding protein as a precursor for macrophage activating factor in the inflammation-primed macrophage activation cascade in rats. Cell Immunol. 1996;170(2):161–167. doi: https://doi.org/10.1006/cimm.1996.0148
  65. Safety Study of EF-022 (Modified vitamin D binding protein macrophage activator) in subjects with advanced solid tumors [Internet]. ClinicalTrials.gov: National Library of Medicine (US) [updated 2017 Jun 20; cited 2020 Jul 11]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02052492?term=NCT02052492&draw=2&rank=1
  66. McVoy LA, Kew RR. CD44 and annexin A2 mediate the C5a chemotactic cofactor function of the vitamin D binding protein. J Immunol. 2005;175(7):4754–4760. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.175.7.4754
  67. Trujillo G, Zhang J, Habiel DM, et al. Cofactor regulation of C5a chemotactic activity in physiological fluids. Requirement for the vitamin D binding protein, thrombospondin-1 and its receptors. Mol Immunol. 2011;49(3):495–503. doi: https://doi.org/10.1016/j.molimm.2011.09.024
  68. Binder R, Kress A, Kan G, et al. Neutrophil priming by cytokines and vitamin D binding protein (Gc-globulin): Impact on C5a-mediated chemotaxis, degranulation and respiratory burst. Mol Immunol. 1999;36(13–14):885–892. doi: https://doi.org/10.1016/s0161-5890(99)00110-8
  69. Trujillo G, Habiel DM, Ge L, et al. Neutrophil recruitment to the lung in both C5a- and CXCL1-induced alveolitis is impaired in vitamin D-binding protein deficient-mice. J Immunol. 2013;191(2):848–856. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1202941
  70. Shah AB, DiMartino SJ, Trujillo G, Kew RR. Selective inhibition of the C5a chemotactic cofactor function of the vitamin D binding protein by 1,25(OH)2 Vitamin D3. Mol Immunol. 2006;43(8):1109–1115. doi: https://doi.org/10.1016/j.molimm.2005.07.023
  71. Raymond MA, Désormeaux A, Labelle A, et al. Endothelial stress induces the release of vitamin D-binding protein, a novel growth factor. Biochem Biophys Res Commun. 2005;338(3):1374–1382. doi: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2005.10.105.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. Рис. 1. Различия в структуре самых распространенных изоформ DBP и образование DBP-MAF. Аллель 1F кодирует последовательность между аминокислотами 432 и 436 как DATPT, аллель 1S — как EATPT, аллель 2 — как DATPK. Две из трех указанных изоформ (DBP1F и DBP1S) могут быть гликозилированы по треонину в 420-й позиции трисахаридом. Частичное дегликозилирование с удалением галактозы и сиаловой кислоты за счет последовательного действия сиалидазы и β-галактозидазы Т- и В-клеток приводит к образованию из DBP фактора активации макрофагов (DBP-MAF).

Download (132KB)

Copyright (c) 2021 "Paediatrician" Publishers LLC



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies