Cancer treatment and research in the context of COVID-19 pandemic: the experience of foreign countries

Full Text

Введение

Вспышка коронавирусной инфекции 2019 г. (COVID-19) быстро переросла в глобальную пандемию. Пациенты с онкологическими заболеваниями [1, 2], а также реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток составляют особую группу риска, поскольку они, как правило, старше по возрасту, страдают от множественных сопутствующих заболеваний и их иммунитет часто снижен вследствие онкологического заболевания или терапии. Нами проведен анализ данных литературы (использовались базы данных PubMed, Scopus), который свидетельствует, что онкологические заболевания оказывают влияние на течение новой коронавирусной инфекции. Так, ретроспективный анализ 355 пациентов, умерших от COVID-19 в Италии, показал, что у 20% из них были прогрессирующие онкологические заболевания [3, 4]. Однако в настоящее время для полного понимания влияния COVID-19 на пациентов с онкологическими заболеваниями данных пока недостаточно [5].

Особенности течения СOVID-19 у пациентов с онкологическими заболеваниями и тактика ведения таких больных

По данным зарубежной литературы, приток большого числа пациентов с COVID-19, нуждающихся в интенсивной терапии и искусственной вентиляции легких, привел к перегрузке всех звеньев системы здравоохранения в пострадавших регионах и странах, нарушив алгоритмы рутинного лечения гематологических и онкологических больных, которые представляют собой особенно уязвимую группу населения и чье состояние может значительно ухудшиться при задержке в оказании стандартной медицинской помощи. Ограничения на передвижение, нормативные указания, а также беспокойство пациентов привели к тому, что многие амбулаторные визиты заменились телефонными консультациями, а рутинные процедуры и исследования отложились.

Оценка соотношения риска и пользы от введения потенциально иммуносупрессивного лечения пациентам с онкологическими заболеваниями при недостаточной изученности нового инфекционного заболевания COVID-19, а также балансирование индивидуальных и общественных потребностей в новой реальности ограниченных ресурсов поставили онкологов перед новыми дилеммами. Исследователи, правительственные учреждения и научные общества предоставили первые рекомендации по лечению онкологических больных в течение существующего периода кризиса. Так, система здравоохранения Великобритании рекомендует заменять рутинные посещения пациентов на телефонные консультации или переносить их, лекарственные препараты — доставлять пациентам на дом, а сбор и обработку биологических образцов — проводить в ближайшем к месту жительства пациента медицинском учреждении. Индивидуальные планы лечения должны корректироваться по мере необходимости в течение всего периода пандемии [6].

Группу особого риска по COVID-19 составляют пациенты с лейкозом, лимфомой или миеломой, пациенты, получающие радикальную лучевую терапию при раке легких, цитотоксическую химиотерапию, иммунотерапию, моноклональные антитела, ингибиторы протеинкиназы или ингибиторы поли-(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), а также те, кто недавно перенес трансплантацию костного мозга или стволовых клеток [6]. Европейское общество медицинской онкологии и Национальная служба здравоохранения Англии предложили многоуровневый подход для классификации пациентов по принципу необходимости безотлагательной терапии онкологических заболеваний во время пандемии. В первую очередь приоритет отдается пациентам, чье состояние является критическим или клинически неустойчивым, или же ожидается, что вмешательство приведет к существенному увеличению выживаемости или улучшению качества жизни. Онкологам рекомендуется рассмотреть возможность перевода пациентов с инфузионного введения препаратов на подкожное или пероральное, увеличения интервалов между процедурами иммунотерапии, переноса несрочной поддерживающей терапии, использования гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора в качестве первичной профилактики фебрильной нейтропении, а также приостановления лечения пациентам, получающим длительную терапию [6]. Лучевая терапия должна быть приоритетной для пациентов с быстро пролиферирующими опухолями и тех, чья плановая лучевая терапия уже началась, а изменение фракционирования должно рассматриваться как вариант сокращения продолжительности лечения. Пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями, при развитии COVID-19 рекомендовано лечить в пульмонологических отделениях или отделениях интенсивной терапии, а не в онкологических или радиотерапевтических отделениях [2].

Для сохранения ресурсов системы здравоохранения и уменьшения контакта пациентов с медицинскими учреждениями Американское общество клинической онкологии (The American Society of Clinical Oncology) рекомендует на время отложить процедуры онкоскрининга, требующие посещения медицинских учреждений (например, маммографию и колоноскопию). Необходимость проведения подобных «опциональных» процедур должна оцениваться с учетом соотношения риска и пользы в период пандемии.

В целом, в соответствии с рекомендациями Центров по контролю за заболеваемостью (CDC, США), любые посещения клиники, которые могут быть отложены без риска для пациента, должны быть отложены. Это касается пациентов с подозрением на онкологическое заболевание с низким риском быстрого прогрессирования (например, при незначительных подозрительных результатах при маммографии), а также пациентов с относительно низким риском рецидива.

Руководство Центров по контролю за заболеваемостью для медицинских учреждений предлагает, по возможности, перенести плановые операции в стационарных учреждениях. Американская коллегия хирургов опубликовала руководство по сортировке онкологических больных, требующих оперативного лечения. Предлагается разделить эпидемиологические этапы распространения COVID-19 в условиях функционирования клиники на три фазы:

• I фаза (полуургентная) — незначительное количество больных с COVID-19 в клинике, больничные ресурсы не исчерпаны, в учреждении по-прежнему есть в достаточном количестве свободные аппараты искусственной вентиляции легких, а распространение COVID-19 не находится в стадии быстрой эскалации;
• II фаза (ургентная) — большое количество пациентов с COVID-19 в клинике, ограничены возможности проведения ИВЛ или распространение COVID в клинике приобретает нарастающий характер;
• III фаза (критическая) — все ресурсы клиники направлены на лечение пациентов с COVID-19 [7].

Однако онкологи должны подбирать варианты лечения пациента в индивидуальном порядке, учитывая потенциальный вред переноса необходимых операций, во многих случаях эти операции нельзя считать «опциональными». Кроме того, если операция требует послеоперационной интенсивной терапии, текущая загруженность отделения реанимации и интенсивной терапии также влияет на окончательное решение.

Общество хирургической онкологии сообщило результаты анализа данных о переносе онкологических операций для различных типов опухолей. Sud А. et al. [8] сообщают об увеличении 5-летней смертности, связанной с 6-месячной задержкой хирургического вмешательства при различных видах рака на стадиях 1, 2 или 3. Они оценивают существенное увеличение (> 30%) смертности от 3-й стадии заболевания разных типов в любом возрасте. Единственными ситуациями, при которых увеличение смертности было незначительным или отсутствовало, были заболевания 1-й стадии нескольких типов (например, рак молочной железы, меланома) и рак простаты на любой стадии в любом возрасте, кроме старческого. Что касается рака простаты, Ginsburg К. et al. [9] сообщили об отсутствии связи между задержкой радикальной простатэктомии у пациентов с раком простаты до 12 мес и неблагоприятными исходами.

В некоторых ситуациях (например, на ранней стадии рака молочной железы), когда неоадъювантная терапия обычно не рассматривается, может быть целесообразным начать именно ее при переносе плановой операции. Риски прогрессирования опухоли при переносе операции должны быть сопоставлены со сложностью случая, состоянием пациента, а также риском возникновения и воздействия COVID-19 на больного. Следует учитывать, что неоадъювантная терапия также требует посещения больницы и контакта между врачом и пациентом и, кроме того, сама по себе является иммуносупрессивной.

До тех пор пока не появится более точная информация, решения о коррекции или прекращении противоракового лечения у пациентов с активным COVID-19 должны основываться на оценке рисков: необходимо сравнить риск прерывания лечения рака и еще недостаточно определенный риск неблагоприятных исходов COVID-19 [10].

Распространенность онкологических заболеваний среди пациентов с COVID-19 варьируется в разных отчетах. Например, некоторые исследования, в основном описывающие пациентов из Уханя (Китай), показывают, что распространенность онкологических заболеваний среди пациентов с COVID-19 составляет приблизительно 1–2%. С другой стороны, в отчете из Италии 8% пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии для лечения COVID-19, имели в анамнезе злокачественные новообразования, а 20% случаев смерти от COVID-19 составили пациенты с прогрессирующим раком.

Данные о клинических характеристиках больных онкологическими заболеваниями, инфицированных SARS-CoV-2, ограничены небольшими объемами выборки. Например, согласно отчету о 28 пациентах с COVID-19 из трех больниц в Ухане (Китай) [1]:

• 67% были мужчинами, средний возраст составлял 65 лет, а наиболее частым видом онкологического заболевания был рак легких (7 из 28), у 8% подозревалась нозокомиальная инфекция;
• клинические характеристики включали лихорадку (у 82% пациентов), сухой кашель (у 81%) и одышку (у 5%), лимфопения присутствовала у 82%, а страдали анемией 75% пациентов;
• с точки зрения клинического течения состояние более половины пациентов было тяжелым (15 из 28), а 6 (21%) нуждались в интенсивной терапии. Среди 7 пациентов, получавших химиотерапию, лучевую терапию, таргетную терапию или иммунотерапию в течение последних 14 дней, наблюдалось более тяжелое течение по сравнению с теми, кто не получал лечение в течение последних 14 дней (95%). Обнаружение консолидации на КТ при поступлении также было связано с более высоким риском тяжелого течения (95%);
• ретроспективный анализ показал, что 8 пациентов умерли (29%), 10 были выписаны, а 10 остались в больнице.

В проспективном когортном исследовании из Китая среди приблизительно 1600 пациентов с лабораторно подтвержденным SARS-CoV-2 у 18 пациентов были злокачественные новообразования. Состояние этих 18 пациентов было более тяжелым и чаще требовало искусственной вентиляции легких и перевода в отделение реанимации по сравнению с пациентами без злокачественных новообразований (39 против 8%). Однако эти 18 пациентов представляют гетерогенную группу и не являются идеальным представлением всей популяции больных онкологическими заболеваниями. Такое небольшое количество пациентов и отсутствие информации о потенциальных влияющих факторах, таких как сопутствующие заболевания, не связанные с онкологическим процессом, не позволяют сделать вывод или провести точное сравнение риска COVID-19 между пациентами с прогрессирующим онкологическим заболеванием, получающими терапию, и теми, кто находится в стадии ремиссии.

Зарубежные рекомендации для врачей-онкологов в период пандемии COVID-19

Зарубежные рекомендации для врачей-онкологов в период пандемии COVID-19 заключаются в следующем:

• поддерживать связь с местными административными органами с целью разработки профилактических мер и планов действий в чрезвычайных ситуациях для оказания помощи пациентам с онкологическими заболеваниями в условиях пандемии COVID-19;
• совместно с местными административными органами изучать стратегии разделения медицинского персонала, работающего с онкологическими заболеваниями, на операционные и резервные бригады, чередующиеся в «сменах», эпидемиологически совместимых с инкубационным периодом COVID-19, составляющим 14 дней;
• изучить возможности телефонных или онлайн-конференций для консультации пациентов, особенно получающих пероральную терапию;
• внедрить стратегии телефонной сортировки для выявления пациентов с гриппоподобными симптомами и уменьшения массового скопления пациентов в залах ожидания;
• обсудить преимущества и риски паллиативной терапии в условиях пандемии COVID-19 и местных ограничений, учитывая все соответствующие факторы — прогноз заболевания, сопутствующие заболевания, предпочтения пациента, вероятность и риски от инфекции COVID-19;
• обсудить преимущества и риски поддерживающей терапии и варианты «терапевтических каникул» во время пандемии;
• пересмотреть схемы лечения с целью сокращения числа посещений больниц во время пандемии (раз в две или три недели в отличие от еженедельных, пероральные или подкожные альтернативы внутривенному введению);
• обсудить более короткие/ускоренные или гипофракционированные схемы облучения с радиотерапевтами;
• использовать переливание компонентов крови только в случае острой необходимости;
• цитировать только достоверную информацию из научно обоснованных источников;
• разрабатывать информационные материалы для онкологических больных, а также проекты психологической поддержки для специалистов здравоохранения и пациентов.

Особенности проведения клинических исследований в области онкологии в условиях пандемии COVID-19

По данным зарубежных коллег, пандемия COVID-19 оказала разрушительное воздействие на проведение клинических исследований в области гематологии и онкологии, причем как с ближайшими, так и с отсроченными последствиями. Научные сотрудники, а также ресурсы были направлены в медицинские учреждения для оказания помощи возросшему потоку пациентов с COVID-19, а рутинная клиническая исследовательская деятельность была приостановлена. Приоритетным направлением исследований стало тестирование методов лечения COVID-19. Из-за ограничений на передвижение были затруднены отбор и квалификация объектов исследования, проверка исходных данных, предоставление отчетности по лекарственным средствам, аудит и обучение персонала объектов исследовательскими организациями. В период пика пандемии резко сократится число участников текущих исследований и возникнут задержки планируемых запусков новых гематологических и онкологических исследований. Кроме того, вероятны задержки при формировании базы данных клинических исследований из-за того, что координаторы работают удаленно с ограниченным доступом к исходным данным. Поскольку во время пандемии больницы и лаборатории перегружены, а также для снижения риска заражения COVID-19 участников исследований некоторые предусмотренные протоколом консультации, процедуры и исследования, такие как, например, биопсия, были отложены или отменены. Большинство регулирующих органов требуют, чтобы инфекция COVID-19 и связанные с ней серьезные нежелательные явления, такие как одышка и острый респираторный дистресс-синдром, были сразу же зафиксированы и зарегистрированы [11].

В средне- и долгосрочной перспективе задержки с набором персонала, вызванные пандемией, негативно скажутся на сроках разработки лекарств, что повлечет пагубные финансовые последствия и потенциальные задержки поставок перспективных лекарств пациентам. Можно ожидать увеличение числа отклонений от протокола в течение всего периода пандемии, что потенциально повлияет на безопасность участников исследования из-за отсутствия или задержки сообщения о нежелательных явлениях. Синдром высвобождения цитокинов, который может являться последствием Т-клеточной терапии химерным рецептором антигена, также встречается в подгруппе пациентов с COVID-19 [12], но его влияние на текущие иммунотерапевтические исследования в настоящее время неизвестно.

Регулирующие органы, такие как Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США, Европейское агентство по лекарственным средствам и Британское агентство по регулированию лекарственных средств и медицинских изделий, выпустили руководства по ведению клинических испытаний во время пандемии COVID-19, подчеркивая важность прагматизма и гибкости в отношении плановых посещений, защиты безопасности пациентов, а также четкого документирования отклонений от протокола [13–15].

Согласно разработанным зарубежным рекомендациям, обеспечение безопасности пациентов во время пандемии имеет первостепенное значение. Следует проводить обучение по выявлению симптомов и лечению COVID-19, а также использованию средств индивидуальной защиты. За день до запланированного визита необходимо связаться с участником исследования по телефону, чтобы узнать, есть ли у него какие-либо симптомы COVID-19. Доступ в больницу должен быть ограничен для поставщиков, посетителей, наблюдателей исследования и аудиторов. Для участников исследования необходимо внедрить виртуальные службы поддержки, а наблюдателям исследования должен быть предоставлен удаленный доступ к медицинским картам для просмотра, проверки и подачи запросов. Такие системы должны иметь надежную защиту и контрольные журналы отчетности. В этой новой реальности приходится адаптировать свои обычные процессы и разрабатывать новые методы дистанционного, безопасного мониторинга испытаний, обучения персонала на местах, отчетности по лекарствам, а также проверки и анализа исходных данных, признавая и уважая различия в государственном законодательстве разных стран в отношении удаленного доступа к медицинским записям и прямой доставки лекарств пациентам.

Рекомендуется также рассмотреть возможность отмены опциональных процедур (например, биопсии) и разрешить проведение лабораторных и рентгенологических исследований в аккредитованном медицинском учреждении, расположенном ближе всего к месту жительства пациента. Некоторые исследуемые продукты, такие как пероральные препараты, которые пациенты обычно принимают самостоятельно, следует доставлять альтернативными безопасными методами, чтобы избежать дополнительного посещения больниц пациентами. Реализацию таких альтернативных процессов следует максимально согласовать с протоколом, а клинические исследователи должны документировать причины любых принятых чрезвычайных мер. Клинические исследователи должны также сообщать, как ограничения, связанные с COVID-19, привели к изменениям в проведении исследования, а также какие участники исследования были затронуты и как.

Заключение

Согласно данным зарубежной литературы, пандемия COVID-19 оказала огромное негативное влияние на лечение онкологических заболеваний и научные исследования в этой области. Однако при поддержке всех заинтересованных сторон пациенты с онкологическими заболеваниями и участники исследований смогут получить наилучшую помощь даже в это исключительно трудное время.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа проведена на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного и потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией данной статьи.

Участие авторов. О.И. Кит — концепция и дизайн исследования; Ю.А. Геворкян — обработка материала и оформление текста статьи; Н.В. Солдаткина — научное редактирование, подготовка статьи; Э.Ю. Геворкян — сбор, анализ и интерпретация данных, техническое редактирование, оформление библиографии. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

About the authors

Oleg I. Kit

National Medical Research Centre for Oncology

Email: rnioi@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-3061-6108
SPIN-code: 1728-0329

Professor, Corresponding Member of the RAS

Russian Federation, 63, 14-line street, Rostov-on-Don, 344037

Yurii A. Gevorkyan

National Medical Research Centre for Oncology

Email: gevorkyan.000@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1957-7363
SPIN-code: 8643-2348

MD, Professor

Russian Federation, 63, 14-line street, Rostov-on-Don, 344037

Natalya V. Soldatkina

National Medical Research Centre for Oncology

Author for correspondence.
Email: snv-rnioi@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0118-4935
SPIN-code: 8392-6679

MD, PhD, Leading Research Associate

Russian Federation, 63, 14-line street, Rostov-on-Don, 344037

Elvina Y. Gevorkyan

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: elvina.gev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1594-1746
SPIN-code: 9968-1260

Student

Russian Federation, 8-2, Trubetskaya street, Moscow, 119992

References

Supplementary files