A new look at the COVID-19 pathogenesis: the disease is a generalized viral vasculitis, and the lung tissue damage is a variant of angiogenic pulmonary edema

Full Text

Проведенный нами поиск причин кожной патологии при COVID-19 (от англ. COronaVIrus Disease 2019), анализ ставших публичными случаев коронавирусной инфекции, а также изучение мнения практикующих врачей, ведущих пациентов с COVID-19, заставили нас предположить, что его восприятие как «новой тяжело протекающей острой респираторной вирусной инфекции», возможно, является неверным, а оценка возникающего при этом поражения легких как «пневмонии» может быть ошибочной.

Патогенез

Предполагаемый нами патогенез COVID-19 заключается в следующем:

• основным механизмом прикрепления SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2) к клеткам-мишеням является взаимодействие гликопротеина на отростках вирусного суперкапсида с мебранным белком ― ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АПФ2);
• поскольку функцией АПФ2 является конверсия вазоконстриктора ангиотензина II в вазодилататорный ангиотензин (1–7), типичной является его локализация в эндотелиальных и гладкомышечных клетках мелких сосудов (преимущественно артериол), где АПФ2 принимает участие в регуляции уровня кровяного давления;
• следствием репликации вируса в клетках, экспрессирующих АПФ2, является экспонирование фрагментов вирусных белков вместе с главным комплексом гистосовместимости I класса, индуцирующее Т-клеточный иммунный ответ;
• проявлением иммунного ответа является продукция провоспалительных интерлейкинов и активация цитотоксических Т-лимфоцитов, а его результатом ― гибель экспрессирующих АПФ2-клеток в артериолах с индукцией внутрисосудистого свертывания и нарушением микроциркуляции, завершающиеся выходом жидкой части крови за пределы сосудистого русла;
• наиболее выраженное повреждение происходит в органах, микрососудистое русло в которых уже имеет предсуществующие нарушения; интенсивность выхода жидкой части крови повышается при высоком уровне артериального давления.

В соответствии с этими представлениями COVID-19 является генерализованным вирусным васкулитом с патогенетически значимым поражением артериол, а возникающее при этом поражение легочной ткани является вариантом ангиогенного отека легкого.

Предложенная схема патогенеза позволяет хорошо объяснять большинство симптомов COVID-19, в том числе характер изменений в легких при компьютерной томографии (КТ) ― симптом «матового стекла»; первоначальное отсутствие клинических симптомов пневмонии при выраженной КТ-картине поражения легочной ткани; проявление сетчатого сосудистого рисунка на коже, полиорганные поражения.

До конца необъясненными в рамках предложенной концепции остаются нарушение восприятия вкуса и запаха, а также развивающееся в динамике заболевания снижение уровня гемоглобина, что, вероятно, может определяться «альтернативным» механизмом связывания SARS-CoV-2 с клетками-мишенями через CD-147 (в частности, с экспрессирующими этот рецептор нервными клетками и клетками-участниками эритропоэза). В то же время использование данной возможности для проникновения в эритроциты является маловероятным, так как отсутствие в них достаточного биосинтентического аппарата делает этот путь «тупиковым» для вируса.

В целом в развитии COVID-19 возможно выделить три этапа:

1) этап инкубации, во время которого вирус находится в носоглотке, клинические проявления минимальны или отсутствуют;

2) этап генерализации, во время которого вирус распространяется по сосудистому руслу, инфицирует экспрессирующие АПФ2-клетки и индуцирует иммунный ответ; клинические проявления заключаются в развитии лихорадки;

3) этап полиорганной недостаточности, клинические проявления которого заключаются в нарушении функционирования органов с наиболее выраженными повреждениями микрососудистого русла.

Возможные изменения в лабораторной диагностике и терапии

Если предложенная схема патогенеза COVID-19 верна, ее принятие должно привести к изменению ряда подходов к лабораторной диагностике и терапии данного заболевания.

При проведении лабораторной диагностики методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) основные изменения должны затронуть преаналитический этап, связанный с направленным отбором вируссодержащих проб биологического материала. Взятие мазков из носоглотки может быть рекомендовано только на ранних этапах инфекционного процесса, в то время как на этапе генерализации для ПЦР-диагностики должны представляться образцы крови из микрососудистого русла, а на поздних этапах ― биоптаты органов-мишеней.

Еще одним важным вопросом, требующим дополнительного изучения, может стать состояние репродуктивных функций у мужчин после перенесенного COVID-19. Основанием для этого является наиболее высокий уровень экспрессии АПФ2 именно в герминативных клетках яичек, что предполагает возможность их интенсивного инфицирования. Публикации по данному вопросу пока носят единичный характер, а представленные в них результаты часто противоречивы, что, очевидно, связано с малым сроком наблюдения.

В свою очередь возможная коррекция в схемах терапии может быть связана с изменением средств и методов борьбы с дыхательной недостаточностью, включая предупреждение тромбообразования в артериолах малого круга кровообращения и восстановление микроциркуляции, ограничение потребления жидкости и отказ от внутривенных инфузий при появлении КТ-проявлений отека легочной ткани, возможное применение диуретиков, использование протоколов искусственной вентиляции легких, разработанных для терапии отека легких.

Дискуссия

Предложенная схема патогенеза COVID-19 основывается на обобщающем анализе современных сведений по данному вопросу [1–3] и, с точки зрения авторов, позволяет наиболее полно объяснить причины и последовательность возникновения многих симптомов этого заболевания.

Мы будем благодарны профессиональному сообществу за обсуждение и критическую оценку представленной точки зрения. Вместе с тем мы надеемся, что подобная дискуссия позволит лучше понять природу COVID-19 и, как следствие, более эффективно противодействовать данному заболеванию.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. А.А. Кубанов ― формулировка общей концепции патогенеза COVID-19, оценка связи предлагаемых патогенетических механизмов с клинической симптоматикой; Д.Г. Дерябин ― обоснование молекулярных механизмов поражения сосудов при COVID-19, разработка предложений по совершенствованию лабораторной диагностики и терапии.

About the authors

Alexey A. Kubanov

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: kubanov@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-7625-0503
SPIN-code: 8771-4990

MD, PhD, Professor

Россия, 3 bld 6, Korolenko street, 107076 Moscow

Dmitry G. Deryabin

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: dgderyabin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2495-6694
SPIN-code: 8243-2537

MD, PhD, Professor

Россия, 3 bld 6, Korolenko street, 107076 Moscow

References

Supplementary files