The role of homeostatic proliferation and SNP mutations in MHC genes in the development of rheumatoid arthritis

Cover Page


Cite item

Abstract

Great efforts have been made to study the etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis in the last few decades, but this issue remains widely unknown. In this review, we suggest a hypothesis according to which the development of rheumatoid arthritis is associated with a genetically determined enhancement of self-antigens presentation and decrease in TCR repertoire diversity due to homeostatic proliferation (HP). We suppose that qualitative changes in the TCR landscape of effector and regulatory T-cells populations lead to immune disequilibrium. I.e. HP results in the condition when self-reactive T-cell clones appear to which no specific T-regulatory cells exist. If such self-reactive clones have TCR specific to modified auto-antigens, which presentation increased due to SNP mutations in MHC genes, then the adaptive immunity is activated, and rheumatoid arthritis develops. Obviously, therapy based on the deletion of self-reactive T-cells clones involved in the RA process or on the replenishment of Treg clones by CAR-T-cells is the perspective approach of personalized medicine.

Full Text

Введение

Ревматоидный артрит (РА) — это хроническое системное аутоиммунное заболевание (АИЗ), поражающее преимущественно суставы, а также другие системы органов, которое в отсутствие адекватного лечения часто приводит к инвалидности и ложится тяжелым социально-экономическим бременем. Заболеванию чаще подвержены женщины трудоспособного возраста — манифестация приходится на возраст от 45 до 60 лет. Распространенность РА в разных географических зонах мира колеблется от 0,5 до 2% [1]. В настоящее время считается, что РА — это мультифакториальное заболевание, обусловленное генетической предрасположенностью и воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды. В основе патогенеза РА лежит нарушение толерантности к собственным антигенам. На начальной стадии заболевания происходит последовательная активация системы врожденного, а затем адаптивного иммунного ответа с продукцией аутоантител к различным молекулам, включая модифицированные антигенные детерминанты. На последующих стадиях РА клетки первичного и адаптивного иммунитета способствуют усилению и персистенции хронического воспаления [2].

Несмотря на то что в настоящее время накоплено огромное количество разнообразных данных относительно этиологии и патогенеза РА, точные причины и механизмы развития этого заболевания остаются в значительной степени неизвестными. Низкая конкордантность по развитию РА у монозиготных близнецов накладывает определенные ограничения на представление о первостепенной роли генетических факторов в развитии РА. Предполагается, что влияние неблагоприятных факторов внешней среды приводит к реализации риска РА у лиц с генетической предрасположенностью. В данном обзоре мы предполагаем, что определенные изменения в разнообразии презентируемых антигенных детерминант, связанные с (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) SNP мутациями в генах главного комплекса гистосовместимости, и изменения репертуаров TCR эффекторных и регуляторных клеток вследствие гомеостатической пролиферации являются ключевыми в развитии РА.

Вклад SNP мутаций генов MHC II в патогенез ревматоидного артрита

В настоящее время хорошо известно, что наследственные факторы являются предикторами развития и тяжести течения РА. Однако конкордантность по развитию РА у монозиготных близнецов составляет всего 12–15%, у дизиготных — 2–5% [3]. Такая относительно низкая конкордантность объясняется необходимостью реализации средовых факторов для развития заболевания. Наиболее значимым генетическим фактором риска развития РА является носительство аллели, расположенной в локусе главного комплекса гистосовместимости II класса (MHC II), — HLA-DR4. Отношение шансов развития РА у носителей аллели HLA-DR4 составляет 5:1. Связь между HLA-DR и РА была описана еще в 1970-х годах в исследовании, где было показано, что HLA-DR4 присутствует у 70% пациентов с РА в сравнении с 30% в контрольной группе условно здоровых доноров. В третьей гипервариабельной области цепи DRβ был идентифицирован так называемый эпитоп восприимчивости (susceptibility epitope, SE) [4], который расположен между 70-м и 74-м аминокислотными остатками и представляет последовательность глутамин–лизин–аргинин–аланин–аланин (QKRAA), которая присутствует в DR1β, а также в некоторых DR4- и DR14-цепях. Аллельные варианты, в которых наблюдается эпитоп восприимчивости, включают DRB*0401, DRB*0404, DRB*0405, DRB*0101 и DRB*1402. Более 90% пациентов с РА являются носителями по крайней мере одного из представленных аллелей [5–7]. Интересно отметить, что аминокислотные остатки эпитопа восприимчивости QKRAA расположены вне антигенсвязывающего желобка молекулы MHC II, и прямое участие в связывании антигенных детерминант этой последовательностью аминокислот остается под вопросом. Однако не вызывает сомнений связь эпитопа восприимчивости QKRAA с тяжестью заболевания, повышенной склонностью к внесуставным проявлениям и продукцией антител к цитруллинированным пептидам [8]. Не так давно в исследованиях, посвященных роли эпитопа восприимчивости в развитии РА, были идентифицированы дополнительные аминокислоты, помимо QKRAA, связанные с повышенным риском реализации заболевания. Было установлено, что три аминокислотных позиции (11, 71 и 74) цепи HLA-DRβ, а также аминокислотный полиморфизм в позиции 9 цепи HLA-B и в позиции 9 цепи HLA-DPβ1 практически полностью объясняют связь различных вариантов MHC с развитием РА. Аминокислоты во всех этих позициях расположены в антигенсвязывающем желобке молекул MHC и могут увеличивать риск заболевания через избирательную презентацию артрит-ассоциированных антигенных детерминант, например фрагментов цитруллинированных протеинов. Например, валин или лейцин в положении 11 цепи HLA-DRβ значительно увеличивает аффинность связи желобка молекулы HLA-DR к цитруллинированному виментину, чем к неизмененному виментину, и соответственно увеличивает риск развития РА. В то время как серин в этом положении снижает риск развития заболевания [9]. Таким образом, РА-ассоциированные аллели обеспечивают более эффективную презентацию антигенных детерминант поврежденных (в основном цитруллинированных) протеинов T-лимфоцитам, чем неизмененных белков, что является первым шагом вовлечения адаптивного иммунитета в патогенез РА [10]. Стоит отметить, что кроме генов MHC на данный момент выявлено более 100 однонуклеотидных полиморфизмов генов, связанных с повышенным риском развития РА и других аутоиммунных заболеваний. Определенные аллельные варианты цитокинов и их рецепторов, различных ферментов и молекул, участвующих в активации и миграции лимфоцитов, связаны с повышенным риском развития РА [11, 12]. Например, некоторые функциональные гаплотипы фермента пептидил-аргинин-деиминазы (Peptidylarginine Deiminase, PAD), который участвует в цитруллинировании аминокислот, связаны с более высокой стабильностью и пролонгированным существованием мРНК данного фермента, что может усиливать цитруллинирование пептидов. Так, носители изоформы фермента PAD4 в 2 раза чаще подвержены развитию РА [13]. Установлено, что кроме генетических факторов эпигенетические изменения также способствуют развитию РА, что особенно хорошо проявляется у монозиготных близнецов. Было продемонстрировано высокое сходство профилей метилирования ДНК у монозиготных близнецов в отличие от дизиготных, что определяет более низкую конкордатность по реализации РА у дизиготных близнецов [14].

Негативное влияние факторов окружающей среды является необходимым для реализации РА. Установлена тесная связь между курением, ожирением, нерациональным питанием, особенностями микробиоты и различными инфекциями с развитием РА [15]. Однако в конечном итоге все эти факторы приводят к повреждению различных протеинов и последующему развитию иммунного ответа против «измененного своего» у лиц с генетической предрасположенностью, которая и определяет усиление презентации таких измененных аутоантигенов T-лимфоцитам.

Начальная фаза заболевания (фаза инициации, или триггерная) связана с посттрансляционными модификациями различных протеинов под влиянием фермента нейтрофилов — пептидил-аргинин-деиминазы (PAD), которая преобразует положительно заряженный аргинин в полярный, но нейтральный цитруллин. Цитруллинированию подвергаются различные белки межклеточного матрикса, такие как виментин, фибрин, фибронектин, коллаген II типа, а также EBNA-1 (Epstein-Barr Nuclear Antigen 1), гистоны, α-енолаза и др. Стоит отметить, что цитруллинирование пептидов повсеместно встречается в организмах млекопитающих в ходе физиологических или патологических процессов и не является уникальной особенностью РА. Однако продукция антител, распознающих цитруллинированные пептиды, отличает лиц, подверженных высокому риску развития РА. Такие антитела обнаруживаются более чем у 90% пациентов с РА. Наличие аутоантител к другим посттрансляционно модифицированным антигенам, появившимся в результате карбамилирования или ацетилирования протеинов, может наблюдаться в группе пациентов, негативных по антителам к цитруллинированным пептидам (ACPA). Существование ACPA-позитивных и негативных вариантов РА связано с особенностями антигенной презентации и ассоциировано с определенными аллельными вариантами MHC II, которые были описаны выше [16]. Посттрансляционные модификации протеинов в большей степени вызваны деятельностью нейтрофилов, в то время как появление антител к этим измененным протеинам отражает вовлеченность адаптивного иммунитета. Как было отмечено ранее, именно изменения в спектре презентируемых аутоантигенов играют ключевую роль в активации вторичного иммунного ответа при РА, что является одним из центральных факторов срыва аутотолерантности.

Патологическая активация иммунной системы на разных клинических стадиях ревматоидного артрита

Важно отметить, что на этапе выработки антител в процесс включаются вторичные лимфоидные органы, которые зачастую не связаны с какими-либо суставами, так как посттрансляционные модификации протеинов и продукция соответствующих антител могут быть вызваны первичным инфекционным процессом или каким-либо повреждающим фактором, не связанным с суставами [15, 16]. Данная стадия может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет и характеризуется наличием циркулирующих аутоантител, увеличением концентрации различных воспалительных цитокинов и хемокинов, а также нарушением обмена веществ [17].

Клиническая манифестация болезни (ранний артрит) связана с развитием симметричного синовита в мелких суставах и различными коморбидными состояниями [6]. На этом этапе в синовиальную оболочку проникают лейкоциты, которые продуцируют различные медиаторы воспаления, что приводит к изменению функциональной активности фибробластоподобных синовиоцитов (FLS). Массивная инфильтрация макрофагами и моноцитами играет ключевую роль в развитии синовиального воспаления [18]. ACPA вызывают продукцию TNF-α макрофагами и моноцитами через взаимодействие с цитруллинированным HSPA5 (Heat-shock 70kD protein-5) [19]. Увеличение соотношения провоспалительных моноцитов к противовоспалительным в синовиальной оболочке способствует остеокластогенезу и последующей костной деструкции [20]. Также было показано, что APCA через TLR могут активировать тучные клетки, которые наряду с Th17-лимфоцитами являются одними из основных продуцентов провоспалительного IL-17 в синовии [21, 22]. Накопление дендритных клеток (преимущественно миелоидных) в полости сустава индуцирует дифференцировку и активацию T- и B-клеток, которые на данной стадии становятся основными патогенетическими факторами РА, поддерживают синовит, участвуют в продукции аутоантител и провоспалительных цитокинов [16].

Стадия развитого артрита характеризуется гиперплазией синовия, повреждением хрящевой и костной тканей, а также системными проявлениями заболевания. Чрезмерная пролиферация фибробластоподобных синовиоцитов (FLS) возникает в результате потери контактного торможения, а также повышенной устойчивости к апоптозу этих клеток из-за изменения функциональной активности транскрипционного фактора p53, избыточной экспрессии HSP70 и активации HSF1 (Heat Shock Factor 1) в условиях воспаления. Активация FLS приводит к продукции провоспалительных цитокинов и матриксных металлопротеиназ, что создает микроокружение для пролиферации эффекторных T- и B-клеток и способствует привлечению и накоплению нейтрофилов в синовии. Все это обеспечивает персистенцию воспаления и дальнейшее повреждение тканей сустава [23–25]. Происходит прогрессирующее снижение числа хондроцитов из-за апоптоза, деградация компонентов хрящевого матрикса, что проявляется сужением суставной щели на рентгенографии. Повышенные концентрации TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-17 и RANKL, а также взаимодействие ACPA-антител с предшественниками остеокластов вызывают усиление остеокластогенеза, нарушают формирование костной ткани de novo, приводят к костной резорбции и потере костной массы [26–28].

Также РА характеризуется рядом системных внесуставных проявлений, развитие которых не только влияет на физическое и эмоциональное здоровье пациентов, но также усугубляет прогноз и влияет на выживаемость [29]. Внесуставные проявления РА могут возникнуть на любом этапе после начала заболевания и включают поражения кожи, глаз, сердца, легких, почек, нервной системы и желудочно-кишечного тракта. Вовлечение в патологический процесс перечисленных систем органов чаще наблюдается у пациентов с тяжелым, активным течением заболевания, связано с повышенной смертностью и ассоциировано с носительством аллели HLA-DR4. Внесуставные проявления РА встречаются примерно у 40% пациентов вне зависимости от пола и возраста [30]. Например, показано, что при РА риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 4 раза выше, чем в общей популяции, и они представляют основную причину повышенной смертности пациентов с РА. Главными причинами развития этой группы патологий являются эндотелиальная дисфункция и склонность к повышенному атерогенезу при РА [31]. Глазные патологии, связанные с РА, также выступают факторами, ухудшающими течение заболевания. Наиболее часто встречаются кератоконъюнктивиты, кератиты, увеиты и склериты. Последние две патологии могут приводить к потере зрения [32]. Наиболее частым кожным симптомом являются ревматические узелки, которые встречаются в 20% всех внесуставных проявлений. В центральной части узелка наблюдается фибриноидный некроз, окруженный фибробластами: считается, что он возникает из-за воспаления мелких сосудов. Другими кожными проявлениями ревматоидного васкулита являются точечные кровоизлияния, периунгулярные инфаркты и язвы на ногах [33]. Заболевания легких встречаются примерно у 7% пациентов с РА, преимущественно это интерстициальные болезни легких, они также наблюдаются чаще в группе ACPA-позитивных пациентов, и их развитие ассоциировано с повышенной смертностью [34]. Гематологические проявления РА включают анемию, нейтропению, склонность к злокачественным процессам, а также изменения числа тромбоцитов [35]. Множество различных факторов приводит к развитию анемии, к ним можно отнести действие медикаментов, повышенную склонность к желудочно-кишечным кровотечениям, подавление костномозгового кроветворения и эритропоэза [36]. При этом тяжесть анемии коррелирует с активностью течения РА и выраженностью суставного синдрома [37].

В ряде исследований было показано, что центральная роль в патогенезе внесуставных проявлений при РА принадлежит провоспалительным цитокинам, особенно семейству фактора некроза опухоли TNF-α, IL-1, IL-6 и IL-17 [38]. Опосредованное цитокинами воспаление определяет развитие васкулита и формирование ревматических узелков, является основой повышенного атерогенеза при развитии сердечно-сосудистых осложнений, участвует в патогенезе глазных симптомов и легочных проявлений. Установлено, что повышенный уровень TNF-α негативно влияет на кроветворение и выступает одной из причин нарушения эритропоэза [39]. Повышенная сывороточная концентрация IL-6 стимулирует выработку гепсидина гепатоцитами, который нарушает поступление железа в клетки эритроидного дифферона, что также является одним из факторов развития анемии [40].

Системные и внесуставные проявления РА обычно развиваются после манифестации заболевания и связаны с вовлечением в процесс адаптивного иммунитета. Несмотря на важную роль генетических факторов как предикторов развития РА, в настоящее время аутоиммунные заболевания ревматологического профиля рассматриваются как клинические синдромы, развитие которых связано с избыточной, патологической активацией T- и B-клеток, антигенпрезентирующих (АПК) и других клеток, что приводит к прогрессирующему воспалению и деструкции внутренних органов. Таким образом, в основе патогенеза РА лежит нарушение аутотолерантности, которое происходит в результате комбинированного действия генетических и средовых факторов, и нарушение баланса между эффекторными и регуляторными компонентами иммунной системы играет ключевую роль в развитии РА [41].

Значение лимфопении в развитии аутоиммунных заболеваний и ревматоидного артрита

По-видимому, одного усиления презентации измененных аутоантигенов недостаточно для развития всех описанных выше иммунологических проявлений, и требуется некое качественное изменение иммунной системы, которое приведет к дальнейшему развитию патологических процессов, связанных с различными клиническими стадиями РА.

В этом контексте интересно отметить, что в последние годы широко обсуждается общая модель развития аутоиммунных заболеваний, в которой в качестве причин нарушения аутотолерантности рассматриваются два фактора: триггер в виде лимфопении и какое-либо нарушение, связанное с абсолютным или относительным снижением функции регуляторного звена иммунитета [42, 43], например истощение пула T-регуляторных клеток, локальное воспаление тканей вследствие действия какого-либо повреждающего фактора или избыточная продукция провоспалительных цитокинов в мышиных моделях аутоиммунных заболеваний. По-видимому, усиление презентации собственных антигенов T-лимфоцитам также может являться нарушением, которое приводит к относительному дефициту функции регуляторного звена иммунитета. Исследования на мышах четко демонстрируют связь между нарушением аутотолерантности и лимфопенией, однако оба состояния часто существуют независимо. Мыши с лимфопенией, полученные в результате генетических манипуляций или постнатального облучения, в большинстве случаев не демонстрируют развитие аутоиммунных патологий [44]. Кроме того, некоторые мышиные аутоиммунные синдромы явно возникают у мышей с нормальным количеством Т-клеток. Тем не менее многие хорошо описанные мышиные модели аутоиммунитета встречаются у мышей с лимфопенией, и тщательный анализ существующих данных показывает, что сама лимфопения вносит вклад в патогенез аутоиммунных патологий [45]. Например, для мышей линии NOD характерна лимфопения, и у них развивается аутоиммунный диабет, при этом восстановление пула T-клеток за счет иммунизации или адаптивного переноса значительно отсрочивает или предотвращает развитие диабета [46]. Важно отметить, что сама по себе лимфопения не является достаточной для развития аутоиммунных симптомов. Так, для конгенных мышей линии Idd3.NOD также характерна лимфопения, однако у них не наблюдаются признаки аутоиммунных заболеваний. При изучении генетических отличий между этими линиями мышей было обнаружено, что NOD-мыши имеют повышенную продукцию IL-21 и повышенную экспрессию рецептора этого цитокина на T-клетках [42]. Таким образом, самопроизвольное развитие аутоиммунного диабета у мышей NOD, по-видимому, является результатом сочетания лимфопении и увеличения продукции IL-21. При этом по отдельности одной лимфопении или повышенной экспрессии IL-21 недостаточно для развития аутоиммунных проявлений. Из этого следует, что лимфопения является триггером развития аутоиммунного синдрома, по крайней мере у мышей линии NOD.

Релевантность данной двухфакторной модели развития АИЗ хорошо демонстрируют исследования, проведенные Zhang и Bevan на мышиных моделях с нокаутом гена, отвечающего за экспрессию рецептора TGF-β на T-клетках [47]. В этих исследованиях было показано, что для развития аутоиммунных проявлений требуются триггер, такой как лимфопения, и одновременное нарушение сигнального пути TGF-β. При этом сохранение передачи сигнала от TGF-β на фоне лимфопении предотвращает развитие аутоиммунных проявлений, и, наоборот, нарушение сигнального пути TGF-β в отсутствие лимфопении не вызывает аутоиммунных заболеваний [43, 47]. В предыдущих исследованиях было показано, что T-регуляторные клетки при адаптивном переносе от мышей дикого типа не предотвращают развитие аутоиммунных синдромов у мышей с дефицитом экспрессии рецептора TGF-β [48, 49]. Однако роль этих клеток в данной модели не может быть полностью проигнорирована. Учитывая, что продукция TGF-β является одним из основных механизмов действия Treg-клеток, можно предположить, что T-клетки, дефицитные по экспрессии рецептора к TGF-β, имеют повышенную резистентность к супрессорным влияниям со стороны Treg-лимфоцитов в данной модели [42]. Являясь одними из основных продуцентов TGF-β, Treg-клетки могут играть важную роль в контексте двухфакторной модели аутоиммунных заболеваний, так как недостаточность их функций может представлять второй фактор, помимо лимфопении, необходимый для развития АИЗ. Действительно хорошо описано развитие аутоиммунных заболеваний у человека и животных при тотальной недостаточной функциональной активности Treg-лимфоцитов вследствие дефицита FoxP3 или нарушения сигналинга IL-2 [50, 51].

В данном контексте стоит отметить, что лимфопения часто сопровождает различные аутоиммунные заболевания человека. Снижение общего числа лимфоцитов наблюдается при ревматоидном артрите, сахарном диабете 1 типа, болезни Крона, системной красной волчанке, первичных васкулитах и синдроме Шегрена [52, 53]. Однако трудно достоверно определить, является лимфопения причиной или следствием аутоиммунных заболеваний. Кроме того, сами терапевтические подходы к лечению АИЗ могут вызывать лимфопению. В 2000-х годах был проведен ряд исследований, в которых обнаружено, что у пациентов с АИЗ, в частности при РА, с самых ранних этапов заболевания и вне зависимости от стадии наблюдается значительное снижение тимопоэза, что может служить первичной причиной лимфопении [54]. Более того, в некоторых работах было показано, что при лечении заболеваний, которые требуют применения терапевтических методов, вызывающих лимфопению, с высокой частотой вторично развиваются различные аутоиммунные синдромы, индуцированные снижением числа лимфоцитов [55].

Таким образом, становится очевидным, что помимо генетических факторов лимфопения может играть роль триггера в развитии РА. Механизмы негативного влияния лимфопении разнообразны, сложны и напрямую связаны с процессом гомеостатической пролиферации (ГП). ГП — это физиологический процесс численного восстановления периферического пула T-лимфоцитов после лимфопении любой этиологии путем антигенспецифической пролиферации лимфоцитов под влиянием IL-7 и IL- 15, который в зависимости от выраженности лимфопении может приобретать патологические черты [56–58].

Стоит отметить, что в условиях лимфопении формируется относительный дефицит IL-2 из-за снижения числа клеток — продуцентов этого цитокина, и in vivo это может являться дополнительным условием снижения функциональной активности Treg-клеток, для гомеостаза которых IL-2 играет первостепенную роль. Это приводит к растормаживанию пролиферации различных клонов T-клеток, в числе которых большую часть могут занимать аутореактивные клоны [59–62]. В этом контексте стоит отметить, что способность Treg-лимфоцитов подавлять пролиферацию эффекторных клеток, вызванную сильным сигналом TCR, резко снижается в присутствии IL-7 [63], уровень которого повышен при лимфопении. Это является дополнительным фактором, который обеспечивает ускользание аутореактивных клонов T-лимфоцитов от супрессорного влияния Treg-клеток в условиях гомеостатической пролиферации. Отбор аутореактивных клонов в процессе ГП происходит благодаря конкуренции между различными клонами T-лимфоцитов за сигналы к пролиферации, в числе которых наибольшую роль начинает играть сигнал, передающийся через TCR. В этой конкуренции преимущество принадлежит тем клонам лимфоцитов, чьи TCR с относительно более высокой аффинностью связывают пептид в комплексе MHC. Учитывая, что одновременно в организме не может презентироваться все разнообразие антигенных детерминант и в результате кросспрезентации большую часть представляемых антигенов составляют эпитопы собственных белков, можно предположить, что в пролиферацию вступают клетки с более высоким сродством TCR к аутопептидам, а также небольшое число клонов, специфичных к чужеродным антигенам, которые в данный момент присутствуют в организме. Показано, что в процесс ГП вступает примерно 30% T-лимфоцитов, и это клетки, обладающие относительно высоким аффинитетом к аутоантигенам [64]. Таким образом, в результате гомеостатической пролиферации происходят отбор потенциально аутореактивных клонов T-клеток и их пролиферация. Это приводит к снижению разнообразия репертуара T-клеточных рецепторов и увеличивает вероятность развития аутоиммунных заболеваний.

Хорошо известно, что основными клетками, которые обеспечивают периферическую аутотолерантность, являются Treg-лимфоциты, обладающие широким спектром супрессорных механизмов. Образование Treg-клеток в организме может происходить в тимусе (tTreg) и на периферии (pTreg) вследствие индукции Treg-лимфоцитов из эффекторных CD4+-лимфоцитов в определенных условиях [65]. Известно, что репертуары TCR между tTreg- и эффекторными CD4+-клетками перекрываются слабо [66]. По-видимому, во множестве клонов эффекторных T-клеток с общим с tTreg-клетками набором специфичностей TCR представлено наибольшее число аутореактивных клонов, которые должны быть подавлены на периферии с помощью Treg-лимфоцитов той же специфичности. В этом контексте важными с точки зрения понимания баланса между эффекторными и регуляторными клетками при ревматоидном артрите представляются исследования M. Rossetti et al., в которых был проведен анализ репертуаров TCR для Treg-лимфоцитов и эффекторных T-клеток в общем кровотоке, а также в синовиальной жидкости суставов, вовлеченных в патологический процесс. В результате исследования было выявлено несколько интересных особенностей. Во-первых, пулы эффекторных и регуляторных клеток в синовии были представлены узкими репертуарами TCR, которые частично перекрывались, т.е. часть активированных Treg-клеток, связанных с воспалением в синовии, имеют общую антигенную специфичность TCR с эффекторными T-лимфоцитами, участвующими в поддержании воспаления в суставах. В противоположность этому репертуары эффекторных и регуляторных клеток, не принадлежащие синовиальному множеству TCR, не перекрывались. Это подтверждает предположение, что Treg-лимфоциты действуют в высокой степени специфично по отношению к антигену. Стоит отметить, что эффекторные клетки, принадлежащие синовиальному множеству TCR, имели активированный фенотип, присутствовали в периферическом кровотоке и характеризовались высокой продукцией провоспалительных цитокинов. Подобно эффекторам, Treg-клетки, принадлежащие синовиальному множеству TCR, имели активированный фенотип и были представлены в периферическом кровотоке в популяции HLA-DR+ Treg-клеток. Супрессорная активность этих клеток была сохранена и не отличалась от остальных Treg-лимфоцитов периферического кровотока. Кроме того, репертуары TCR эффекторных и регуляторных клеток, принадлежащие синовиальному множеству, были индивидуальными для каждого пациента [67]. Таким образом, представляется важным принимать во внимание гетерогенность популяции Treg-клеток, которая определяется антигенной специфичностью TCR. Возможно, дефект в регуляторных механизмах при РА определяется не на популяционном уровне, а на уровне, ограниченном набором клонов Treg-клеток, имеющих высокую специфичность к определенным антигенам, в отношении которых происходит нарушение толерантности. В этом контексте важно учитывать, что репертуары TCR между ассоциированными с воспалением регуляторными и эффекторными клетками перекрывались лишь частично, что говорит о наличии «пробелов» в популяции Treg-лимфоцитов. Другими словами, существуют такие клоны эффекторных клеток, для которых нет Treg-клонов с соответствующей специфичностью TCR, что может представлять основу для нарушения равновесия между регуляторными и эффекторными звеньями иммунитета. Более того, для каждого пациента такое клональное несоответствие индивидуально. По-видимому, это объясняется тем, что в каждом конкретном случае в основе патологического процесса лежат разные наборы антигенных детерминант, в отношении которых нарушается толерантность.

Стоит отметить, что в последние годы большое внимание уделяется исследованиям разнообразия TCR различных субпопуляций T-лимфоцитов. Показано значительное снижение такого разнообразия с возрастом [68], что может происходить вследствие гомеостатической пролиферации и негативно влиять на поддержание иммунного равновесия в организме. Возможно, вклад гомеостатической пролиферации в повышение вероятности АИЗ в большей степени сводится даже не к отбору потенциально аутореактивных клонов, а к снижению разнообразия TCR. По-видимому, во время инициации иммунного ответа против какого-либо антигенного вызова происходит одновременная активация широкого спектра клонов T-клеток. При этом в процессе разворачивания полноценного иммунного ответа в зависимости от природы антигенного стимула происходят выбор наиболее оптимальных типов иммунного ответа и дальнейшая экспансия узкого спектра клонов, наиболее подходящих для элиминации антигена или выработки толерантности к нему. Логично предположить, что успех такого «маневра» иммунной системы напрямую связан с разнообразием специфичностей TCR, задействованных на начальных этапах иммунного ответа. И уменьшение разнообразия репертуара TCR сужает область для такого «маневра» и снижает вероятность развития оптимального иммунного ответа в отношении какого-либо антигенного стимула, будь то ауто-, опухолевые или инфекционные антигены. Таким образом, речь идет о защитном разнообразии TCR (Protective Diversity), которое, по-видимому, является основным гарантом сохранения иммунного равновесия.

Заключение

В течение жизни организм человека подвергается действию множества негативных факторов, таких как различные стрессы, инфекции, радиация, другие физические и химические воздействия, которые могут приводить к развитию лимфопении. Основными механизмами, направленными на восполнение пула T-лимфоцитов, после лимфопении являются тимопоэз и гомеостатическая пролиферация. Однако интенсивность тимопоэза резко снижается примерно к 20 годам и перестает играть существенную роль [69], что связано с возрастной инволюцией тимуса, и ГП приобретает первостепенное значение. Образование новых лимфоцитов в тимусе из костномозговых предшественников обеспечивает сохранение разнообразия репертуаров TCR эффекторных и регуляторных клеток, в то время как ГП сопровождается снижением такого разнообразия, что, по-видимому, приводит к качественным изменениям иммунной системы и ее способности поддерживать иммунное равновесие при встрече с различными антигенными вызовами в течение жизни. Стоит отметить, что ГП — это физиологический процесс, однако при частом возникновении выраженной лимфопении ее интенсивность значительно возрастает. Это приводит к количественно-качественным изменениям, и ГП приобретает черты патологического процесса [56-58]. Так или иначе, любой человек в течение жизни сталкивается с лимфопенией и процессом гомеостатической пролиферации, однако аутоиммунные заболевания развиваются не у всех. Здесь, по-видимому, требуется наличие генетической предрасположенности, которая проявляется в изменении ландшафта презентации антигенных детерминант и в усилении презентации модифицированных аутоантигенов, в отношении которых нарушается толерантность при РА. Изменение спектров специфичностей TCR регуляторных и эффекторных клеток, которое носит индивидуальный и вероятностный характер, приводит к состоянию, когда одновременно присутствуют аутореактивные клоны эффекторных клеток и отсутствуют клоны регуляторных лимфоцитов, способных специфично подавить активацию соответствующих клонов эффекторных клеток. На этом фоне усиление презентации модифицированных аутоантигенов в результате SNP мутаций в генах MHC становится пусковым механизмом активации адаптивного иммунитета и приводит к развитию патологических процессов, характерных для ревматоидного артрита.

Таким образом, в данном обзоре мы постарались описать один из возможных механизмов инициации и дальнейшего развития РА, который, вероятно, может оказаться релевантным и для других аутоиммунных патологий. На наш взгляд, для уточнения и детализации описанных выше механизмов требуются масштабные исследования с использованием методов секвенирования РНК одиночных клеток у различных пациентов с РА и здоровых доноров с целью изучения клональной организации популяций эффекторных и регуляторных клеток, а также определение индивидуальных антигенных детерминант, в отношении которых происходит нарушение толерантности. Однако последнее сопряжено с рядом методических трудностей. Выявление специфических клонов T-лимфоцитов, которые участвуют в нарушении толерантности, позволит использовать индивидуальные подходы к терапии пациентов с РА, основанные на специфическом воздействии на эти клоны с помощью моноклональных антител или CAR-T-лимфоцитов [70, 71]. Причем такая специфичность может быть основана на целевом воздействии даже не на гипервариабельные, а на вариабельные участки TCR, что позволит производить клональную делецию узкого спектра клонов, в том числе клонов, ответственных за развитие заболевания. Такой подход даст возможность сохранять разнообразие репертуара TCR, а не уничтожать целые популяции клеток, как, например, при использовании анти-CD19 CAR-T-лимфоцитов в лечении B-клеточных лейкозов [72, 73].

Дополнительная информация

Участие авторов. Д.В. Шевырев — разработка концепции, написание обзора; В.А. Козлов — финальное утверждение публикации. Все авторы внесли значимый вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку рукописи, прочли и одобрили финальную версию текста перед публикацией.

×

About the authors

D. V. Shevyrev

Research Institute for Fundamental and Clinical Immunology

Author for correspondence.
Email: dr.daniil25@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7084-081X
SPIN-code: 2327-7486

MD, PhD, Junior Research Associate

Russian Federation, Novosibirsk

V. A. Kozlov

Research Institute for Fundamental and Clinical Immunology

Email: vakoz40@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1756-1782
SPIN-code: 3573-7490

МD, PhD, Academician of the RAS

Russian Federation, Novosibirsk

References

  1. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016;388(10055):2023–2038. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30173-8
  2. Calabresi E, Petrelli F, Bonifacio AF, et al. One year in review 2018: pathogenesis of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2018;36(2):175–184.
  3. Firestein GS. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature. 2003;423(6937):356–361. doi: https://doi.org/10.1038/nature01661
  4. Gregersen PK, Silver J, Winchester RJ. The shared epitope hypothesis. An approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1987;30(11):1205–1213. doi: https://doi.org/10.1002/art.1780301102
  5. Weyand CM, Hicok KC, Conn DL, Goronzy JJ. The influence of HLA-DRB1 genes on disease severity in rheumatoid arthritis. Ann Intern Med. 1992;117(10):801–806. doi: https://doi.org/10.7326/0003-4819-117-10-801
  6. Firestein GS, McInnes IB. Immunopathogenesis of Rheumatoid Arthritis. Immunity. 2017;46(2):183–196. doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.02.006
  7. Ting YT, Petersen J, Ramarathinam SH, et al. The interplay between citrullination and HLA-DRB1 polymorphism in shaping peptide binding hierarchies in rheumatoid arthritis. J Biol Chem. 2018;293(9):3236–3251. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.RA117.001013
  8. Okada Y, Kim K, Han B, et al. Risk for ACPA-positive rheumatoid arthritis is driven by shared HLA amino acid polymorphisms in Asian and European populations. Hum Mol Genet. 2014;23(25):6916–6926. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddu387
  9. Raychaudhuri S, Sandor C, Stahl EA, et al. Five amino acids in three HLA proteins explain most of the association between MHC and seropositive rheumatoid arthritis. Nat Genet. 2012;44(3):291–296.doi: https://doi.org/10.1038/ng.1076
  10. van der Helm-van Mil AH, Verpoort KN, Breedveld FC, et al. The HLA-DRB1 shared epitope alleles are primarily a risk factor for anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and are not an independent risk factor for development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54(4):1117–1121. doi: https://doi.org/10.1002/art.21739
  11. Rawlings DJ, Dai X, Buckner JH. The role of PTPN22 risk variant in the development of autoimmunity: finding common ground between mouse and human. J Immunol. 2015;194(7):2977–2984. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1403034
  12. Yamamoto K, Okada Y, Suzuki A, Kochi Y. Genetics of rheumatoid arthritis in Asia — present and future. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(6):375–379. doi: https://doi.org/10.1038/nrrheum.2015.7
  13. Suzuki A, Yamada R, Chang X, et al. Functional haplotypes of PADI4, encoding citrullinating enzyme peptidylarginine deiminase 4, are associated with rheumatoid arthritis. Nat Genet. 2003;34(4):395–402. doi: https://doi.org/10.1038/ng1206
  14. Kaminsky ZA, Tang T, Wang SC, et al. DNA methylation profiles in monozygotic and dizygotic twins. Nat Genet. 2009;41(2):240–245. doi: https://doi.org/10.1038/ng.286
  15. Croia C, Bursi R, Sutera D, et al. One year in review 2019: pathogenesis of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2019;37(3):347–357
  16. Guo Q, Wang Y, Xu D, et al. Rheumatoid arthritis: pathological mechanisms and modern pharmacologic therapies. Bone Res. 2018;6:15. doi: https://doi.org/10.1038/s41413-018-0016-9
  17. van der Woude D, Rantapää-Dahlqvist S, Ioan-Facsinay A, et al. Epitope spreading of the anti-citrullinated protein antibody response occurs before disease onset and is associated with the disease course of early arthritis. Ann Rheum Dis. 2010;69(8):1554–1561. doi: https://doi.org/10.1136/ard.2009.124537
  18. Burmester GR, Dimitriu-Bona A, Waters SJ, Winchester RJ. Identification of three major synovial lining cell populations by monoclonal antibodies directed to Ia antigens and antigens associated with monocytes/macrophages and fibroblasts. Scand J Immunol. 1983;17(1):69–82. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-3083.1983.tb00767.x
  19. Lu MC, Lai NS, Yu HC, et al. Anti-citrullinated protein antibodies bind surface-expressed citrullinated Grp78 on monocyte/macrophages and stimulate tumor necrosis factor alpha production. Arthritis Rheum. 2010;62(5):1213–1223. doi: https://doi.org/10.1002/art.27386
  20. Fukui S, Iwamoto N, Takatani A, et al. M1 and M2 Monocytes in Rheumatoid Arthritis: A Contribution of Imbalance of M1/M2 Monocytes to Osteoclastogenesis. Front Immunol. 2018;8:1958. Published 2018 Jan 8. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01958
  21. Hueber AJ, Asquith DL, Miller AM, et al. Mast cells express IL-17A in rheumatoid arthritis synovium. J Immunol. 2010;184(7):3336–3340. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.0903566
  22. Suurmond J, Rivellese F, Dorjée AL, et al. Toll-like receptor triggering augments activation of human mast cells by anti-citrullinated protein antibodies. Ann Rheum Dis. 2015;74(10):1915–1923. doi: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-205562
  23. Filer A, Parsonage G, Smith E, et al. Differential survival of leukocyte subsets mediated by synovial, bone marrow, and skin fibroblasts: site-specific versus activation-dependent survival of T cells and neutrophils. Arthritis Rheum. 2006;54(7):2096–2108. doi: https://doi.org/10.1002/art.21930
  24. Aupperle KR, Boyle DL, Hendrix M, et al. Regulation of synoviocyte proliferation, apoptosis, and invasion by the p53 tumor suppressor gene. Am J Pathol. 1998;152(4):1091–1098
  25. Schett G, Redlich K, Xu Q, et al. Enhanced expression of heat shock protein 70 (hsp70) and heat shock factor 1 (HSF1) activation in rheumatoid arthritis synovial tissue. Differential regulation of hsp70 expression and hsf1 activation in synovial fibroblasts by proinflammatory cytokines, shear stress, and antiinflammatory drugs. J Clin Invest. 1998;102(2):302–311. doi: https://doi.org/10.1172/JCI2465
  26. Okamoto K, Nakashima T, Shinohara M, et al. Osteoimmunology: The Conceptual Framework Unifying the Immune and Skeletal Systems. Physiol Rev. 2017;97(4):1295–1349. doi: https://doi.org/10.1152/physrev.00036.2016
  27. Pettit AR, Walsh NC, Manning C, Goldring SR, Gravallese EM. RANKL protein is expressed at the pannus-bone interface at sites of articular bone erosion in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2006;45(9):1068–1076. doi: https://doi.org/10.1093/rheumatology/kel045
  28. Harre U, Georgess D, Bang H, et al. Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin. J Clin Invest. 2012;122(5):1791–1802. doi: https://doi.org/10.1172/JCI60975
  29. Turesson C, O’Fallon WM, Crowson CS, et al. Occurrence of extraarticular disease manifestations is associated with excess mortality in a community based cohort of patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2002;29(1):62–67
  30. Cimmino MA, Salvarani C, Macchioni P, et al. Extra-articular manifestations in 587 Italian patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2000;19(6):213–217. doi: https://doi.org/10.1007/pl00006853
  31. del Rincón ID, Williams K, Stern MP, et al. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthritis Rheum. 2001;44(12):2737–2745. doi: https://doi.org/10.1002/1529-0131(200112)44:12<2737::AID-ART460>3.0.CO;2-%23
  32. Young S. Ocular involvement in connective tissue disorders. Curr Allergy Asthma Rep. 2005;5(4):323–326. doi: 10.1007/s11882-005-0076-y
  33. Genta MS, Genta RM, Gabay C. Systemic rheumatoid vasculitis: a review. Semin Arthritis Rheum. 2006;36(2):88–98. doi: https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2006.04.006
  34. Duarte AC, Porter JC, Leandro MJ. The lung in a cohort of rheumatoid arthritis patients-an overview of different types of involvement and treatment. Rheumatology (Oxford). 2019;58(11):2031–2038. doi: https://doi.org/10.1093/rheumatology/kez177
  35. Bowman SJ. Hematological manifestations of rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 2002;31(5):251–259. doi: https://doi.org/10.1080/030097402760375124
  36. Agrawal S, Misra R, Aggarwal A. Anemia in rheumatoid arthritis: high prevalence of iron-deficiency anemia in Indian patients. Rheumatol Int. 2006;26(12):1091–1095. doi: https://doi.org/10.1007/s00296-006-0133-4
  37. Wilson A, Yu HT, Goodnough LT, Nissenson AR. Prevalence and outcomes of anemia in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Am J Med. 2004;116(Suppl7A):50S–57S. doi: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2003.12.012
  38. Moreland LW, Curtis JR. Systemic nonarticular manifestations of rheumatoid arthritis: focus on inflammatory mechanisms. Semin Arthritis Rheum. 2009;39(2):132–143. doi: https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2008.08.003
  39. Papadaki HA, Kritikos HD, Valatas V, et al. Anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis is associated with increased apoptosis of bone marrow erythroid cells: improvement following anti-tumor necrosis factor-alpha antibody therapy. Blood. 2002;100(2):474–482. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2002-01-0136
  40. Nemeth E, Rivera S, Gabayan V, et al. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest. 2004;113(9):1271–1276. doi: https://doi.org/10.1172/JCI20945
  41. Bluestone JA. Mechanisms of tolerance. Immunol Rev. 2011;241(1):5–19. doi: https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2011.01019.x
  42. Krupica T Jr, Fry TJ, Mackall CL. Autoimmunity during lymphopenia: a two-hit model. Clin Immunol. 2006;120(2):121–128. doi: https://doi.org/10.1016/j.clim.2006.04.569
  43. L’Huillier A, Ren G, Shi Y, Zhang J. A two-hit model of autoimmunity: lymphopenia and unresponsiveness to TGF-β signaling. Cell Mol Immunol. 2012;9(5):369–370. doi: https://doi.org/10.1038/cmi.2012.25
  44. Stutman O. Postthymic T-cell development. Immunol Rev. 1986;91:159–194. doi: https://doi.org/10.1111/j.1600-065x.1986.tb01488.x
  45. Gleeson PA, Toh BH, van Driel IR. Organ-specific autoimmunity induced by lymphopenia. Immunol Rev. 1996;149:97–125. doi: https://doi.org/10.1111/j.1600-065x.1996.tb00901.x
  46. King C, Ilic A, Koelsch K, Sarvetnick N. Homeostatic expansion of T cells during immune insufficiency generates autoimmunity. Cell. 2004;117(2):265–277. doi: https://doi.org/10.1016/s0092-8674(04)00335-6
  47. Zhang N, Bevan MJ. TGF-β signaling to T cells inhibits autoimmunity during lymphopenia-driven proliferation. Nat Immunol. 2012;13(7):667–673. Published 2012 May 27. doi: https://doi.org/10.1038/ni.2319
  48. Li MO, Wan YY, Sanjabi S, et al. Transforming growth factor-beta regulation of immune responses. Annu Rev Immunol. 2006;24:99–146. doi: https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.24.021605.090737
  49. Marie JC, Liggitt D, Rudensky AY. Cellular mechanisms of fatal early-onset autoimmunity in mice with the T cell-specific targeting of transforming growth factor-beta receptor. Immunity. 2006;25(3):441–454. doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2006.07.012
  50. Brunkow ME, Jeffery EW, Hjerrild KA, et al. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nat Genet. 2001;27(1):68–73. doi: https://doi.org/10.1038/83784
  51. Gambineri E, Torgerson TR, Ochs HD. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, and X-linked inheritance (IPEX), a syndrome of systemic autoimmunity caused by mutations of FOXP3, a critical regulator of T-cell homeostasis. Curr Opin Rheumatol. 2003;15(4):430–435. doi: https://doi.org/10.1097/00002281-200307000-00010
  52. Schulze-Koops H. Lymphopenia and autoimmune diseases. Arthritis Res Ther. 2004;6(4):178–180. doi: https://doi.org/10.1186/ar1208
  53. Symmons DP, Farr M, Salmon M, Bacon PA. Lymphopenia in rheumatoid arthritis. J R Soc Med. 1989;82(8):462–463
  54. Koetz K, Bryl E, Spickschen K, et al. T cell homeostasis in patients with rheumatoid arthritis. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97(16):9203–9208. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.97.16.9203
  55. Jones JL, Thompson SA, Loh P, et al. Human autoimmunity after lymphocyte depletion is caused by homeostatic T-cell proliferation. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(50):20200–20205. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1313654110
  56. Шевырев Д.В., Терещенко В.П., Козлов В.А. Гомеостатическая пролиферация: от нормы к патологии // Российский иммунологический журнал. — 2018. — № 15. — С. 91–105 [Shevyrev DV, Tereshchenko VP, Kozlov VA. Homeostatic proliferation: from health to pathology. Russian Journal of Immunology. 2018;21(4):91–105 (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.7868/S1028722118020016
  57. Shevyrev D, Tereshchenko V, Manova O, Kozlov V. Homeostatic proliferation as a physiological process and a risk factor for autoimmune pathology. AIMS Allergy and Immunology. 2021;5(1):18–32. doi: https://doi.org/10.3934/Allergy.2021002
  58. Шевырев Д.В., Блинова Е.А., Козлов В.А. Влияние гуморальных факторов гомеостатической пролиферации на T-регуляторные клетки in vitro // Бюллетень сибирской медицины. – 2019. – Т. 18. – № 1. – С. 286–293 [Shevyrev DV, Blinova EA, Kozlov VA. The influence of humoral factors of homeostatistic proliferation on T-regulatory cells in vitro. Bulletin of Siberian Medicine. 2019;18(1):286–293. doi: https://doi.org/10.20538/1682-0363-2019-1-286-293
  59. Ge Q, Rao VP, Cho BK, et al. Dependence of lymphopenia-induced T cell proliferation on the abundance of peptide/ MHC epitopes and strength of their interaction with T cell receptors. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(4):1728–1733. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.98.4.1728
  60. Theofilopoulos AN, Dummer W, Kono DH. T cell homeostasis and systemic autoimmunity. J Clin Invest. 2001;108(3):335–340. doi: https://doi.org/10.1172/JCI12173
  61. Kassiotis G, Zamoyska R, Stockinger B. Involvement of avidity for major histocompatibility complex in homeostasis of naive and memory T cells. J Exp Med. 2003;197(8):1007–1016. doi: https://doi.org/10.1084/jem.20021812
  62. Kieper WC, Burghardt JT, Surh CD. A role for TCR affinity in regulating naive T cell homeostasis. J Immunol. 2004;172(1):40–44. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.172.1.40
  63. Heninger AK, Theil A, Wilhelm C, et al. IL-7 abrogates suppressive activity of human CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells and allows expansion of alloreactive and autoreactive T cells. J Immunol. 2012;189(12):5649–5658. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1201286
  64. Ge Q, Rao VP, Cho BK, et al. Dependence of lymphopenia-induced T cell proliferation on the abundance of peptide/ MHC epitopes and strength of their interaction with T cell receptors. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(4):1728–1733. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.98.4.1728
  65. Zheng SG, Wang J, Wang P, Gray JD, Horwitz DA. IL-2 is essential for TGF-beta to convert naive CD4+CD25-cells to CD25+Foxp3+ regulatory T cells and for expansion of these cells. J Immunol. 2007;178(4):2018–2027. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.178.4.2018
  66. Pacholczyk R, Ignatowicz H, Kraj P, Ignatowicz L. Origin and T cell receptor diversity of Foxp3+CD4+CD25+ T cells. Immunity. 2006;25(2):249–259. doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2006.05.016
  67. Rossetti M, Spreafico R, Consolaro A, et al. TCR repertoire sequencing identifies synovial Treg cell clonotypes in the bloodstream during active inflammation in human arthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76(2):435–441. doi: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-208992
  68. Britanova OV, Putintseva EV, Shugay M, et al. Age-related decrease in TCR repertoire diversity measured with deep and normalized sequence profiling. J Immunol. 2014;192(6):2689–2698. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1302064
  69. Murray JM, Kaufmann GR, Hodgkin PD, et al. Naive T cells are maintained by thymic output in early ages but by proliferation without phenotypic change after age twenty. Immunol Cell Biol. 2003;81(6):487–495. doi: https://doi.org/10.1046/j.1440-1711.2003.01191.x
  70. Shugay M, Bagaev DV, Zvyagin IV, et al. VDJdb: a curated database of T-cell receptor sequences with known antigen specificity. Nucleic Acids Res. 2018;46(D1):D419–D427. doi: https://doi.org/10.1093/nar/gkx760
  71. Oh J, Warshaviak DT, Mkrtichyan M, et al. Single variable domains from the T cell receptor β chain function as mono- and bifunctional CARs and TCRs. Sci Rep. 2019;9(1):17291. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-019-53756-4
  72. Migalska M, Sebastian A, Radwan J. Profiling of the TCRβ repertoire in non-model species using high-throughput sequencing. Sci Rep. 2018;8(1):11613. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-018-30037-0
  73. Israelson MA, Stepanov AV, Staroverov DB, et al. Testing of monoclonal antibodies against T-cell receptor associated with ankylosing spondylitis. Bulletin of Russian State Medical University. 2018;(5):71–79. doi: https://doi.org/10.24075/brsmu.2018.064

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


Copyright (c) 2020 "Paediatrician" Publishers LLC



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies