Gastric neuroendocrine neoplasias: literature review

Full Text

Актуальность

В слизистой оболочке желудка существует широкий спектр диффузно расположенных эндокринных клеток. К ним относятся ECL-клетки (гистаминпродуцирующие клетки, которые составляют бо́льшую часть популяции нейроэндокринных клеток в дне желудка и 15−35% общего нейроэндокринного компонента желудка; расположены в области дна желез); G-клетки, вырабатывающие гастрин (локализуются в шеечной части желез пилорического отдела желудка); D-клетки, отвечающие за секрецию соматостатина; А-клетки, продуцирующие глюкагон; энтерохромаффинные клетки, синтезирующие серотонин, и X-клетки, называемые также А-подобными клетками, отвечающие за продукцию грелина. Кроме того, существует ряд других известных или предполагаемых клеток эндокринного типа, описанных с помощью гистохимических и ультраструктурных методов, чьи продукты и функции остаются неизвестными [1].

Нейроэндокринные клетки гастроэнтеропанкреатической системы обладают сходной морфологией: это относительно мелкие мономорфные клетки с ядрами округлой или овальной формы; с зернистым хроматином, часто метафорически называемым «спицами велосипедного колеса» или ядрами типа «соль и перец»: ядрышки в них не определяются, цитоплазма относительно светлая или слегка зернистая. Базальная локализация этих клеток обеспечивает переход активных пептидов в капилляры или в ткани, окружающие клетки [2].

Целями данного обзора литературы являются систематизация, обобщение и обсуждение накопленных за последние годы данных о нейроэндокринных опухолях желудка с фокусом на существующие классификации с их критическим анализом, а также демонстрация перспективных направлений в эндоскопической и морфологической диагностике данных новообразований, влияющих на выбор терапевтической тактики.

Выполнен поиск специализированной литературы среди статей в базе данных PubMed (на английском и немецком языках) и среди русскоязычных статей, размещенных на платформе eLibrary и Cyberleninka, по ключевым словам «нейроэндокринные опухоли желудка» (gastric neuroendocrine tumor), «карциноид желудка» (gastric carcinoid), «патологическая анатомия нейроэндокринных опухолей желудка» (gastric neuroendocrine tumor pathology), «морфология нейроэндокринных опухолей желудка» (gastric neuroendocrine tumor morphology), «диагностика нейроэндокринных опухолей желудка» (gastric neuroendocrine tumor diagnostics); из обзора были исключены статьи, предметом которых являлись хирургические методики лечения, адъювантная терапия, а также лекарственная терапия аналогами соматостатина и другими препаратами.

Историческая справка

Первое упоминание о карциноидах, т.е. опухолях, подобных раку (от греч. oidos ― подобный), датируется 1907 г., когда S. Oberndorfer описал 6 наблюдений маленьких опухолей в тонкой кишке и предположил, что они являются доброкачественными [3]. Эндокринную природу этих новообразований в 1914 г. предположил P. Masson [4].

В 1993 г. G. Rindi и соавт. [5] проанализировали 55 клинических наблюдений эндокринных новообразований желудка и разделили карциноиды желудка на 3 типа: I тип ― неметастатические опухоли, развившиеся на фоне атрофического гастрита дна и тела желудка и гипергастринемии, в эту группу вошли 28 случаев; II тип ― локально метастазирующие новообразования, ассоциированные с гипертрофической гастропатией и гипергастринемией, обусловленными множественной нейроэндокринной неоплазией или синдромом Золлингера−Эллисона ― 9 случаев, два из которых имели метастазы, а в III тип были включены 18 спорадических случаев, 7 из которых характеризовались глубокой инвазией, 6 имели метастазы, а оставшиеся 5 наблюдений обладали гистологическими признаками атипии [5].

Еще в 1995 г. была предпринята попытка уйти от термина «карциноид» в связи с тем, что под карциноидами понимаются опухоли, вызывающие клинически выраженный карциноидный синдром (собирательное понятие симптомов, вызываемых секрецией гистамина и серотонина, включающих в себя гиперемию, спазм гладкомышечных волокон, диарею, диспное, бронхоспазм, тахикардию); тогда же С. Capella и европейские морфологи, изучающие эти новообразования, ввели термин — нейроэндокринная опухоль (НЭО), который используется по настоящее время, а при пересмотре Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2010 г. была добавлена нозология «нейроэндокринная карцинома» [6, 7].

Таким образом, в настоящее время нейроэндокринные опухоли желудка подразделяются на три типа.

Диагноз нейроэндокринной опухоли I типа (в 70−80% случаев) наиболее вероятен, когда на фоне хронического воспалительного процесса различной степени тяжести и атрофии слизистой оболочки, включающей псевдопилорическую или кишечную метаплазию, определяется солитарное опухолевое новообразование (независимо от его размера) [8] с характерной органоидной морфологической картиной и низким митотическим индексом (G1). Эти опухоли чаще встречаются у женщин; состоят из энтерохромаффиноподобных клеток (enterochromaffin-like cell, ECL) и могут встречаться в виде нескольких мелких узелков или полипов в теле желудка, ограниченных слизистой оболочкой и подслизистой основой. Опухоли I типа обычно индолентные и могут регрессировать; метастазы в лимфатических узлах очень редки и возникают только тогда, когда опухоли достигают размера более 2 см и инфильтрируют мышечную оболочку [9, 10].

Наиболее редко встречающийся II тип (5−8%) можно заподозрить, если при эндоскопическом исследовании выявлены множественные новообразования диаметром менее 1 см, которые при патологоанатомической оценке обладают низким митотическим индексом и не имеют тенденции к инфильтративному росту, при этом слизистая оболочка может быть нормальной или с признаками умеренного воспаления, но без атрофии. Также можно наблюдать изменения, характерные для синдрома Золлингера−Эллисона: гипертрофические изменения в теле желудка с длинными близкорасположенными фундальными железами без значительного воспаления [8]. Однако в отличие от опухолей I типа в 10–30% случаев нейроэндокринные опухоли II типа метастазируют: опухоли более 2 см, прорастающие в мышечную оболочку с признаками сосудистой инвазии, с большей вероятностью дают метастазы [9].

Опухоли III типа (20% случаев) возникают в неизмененной слизистой оболочке желудка, характеризуются более агрессивной инвазией в окружающие ткани и высокой частотой возникновения метастазов. Часто эти новообразования диагностируют при возникновении вторичных поражений, например эрозий, кровотечения и при обнаружении метастазов. Опухоли, как правило, диаметром более 1 см, состоят из плеоморфных клеток с инфильтративным паттерном роста, могут наблюдаться очаги некроза [8].

Также был описан еще более редкий ― IV ― тип, для которого характерны мультифокальные новообразования, как и при II типе, но синдромы множественной нейроэндокринной неоплазии и Золлингера−Эллисона отсутствуют [11, 12]. Однако существование этой группы опухолей в качестве отдельного вида дебатируется в научных кругах. Тем не менее ECL-клеточная гиперплазия, ассоциированная с ингибиторами протонной помпы, в достаточной степени изучена, макроскопически определяемые НЭО встречаются очень редко [13].

В отдельные группы были выделены нейроэндокринная карцинома, склонная к более агрессивному клиническому течению, метастазированию и имеющая худший прогноз по сравнению с вышеперечисленными группами [5], и смешанная аденонейроэндокринная карцинома (mixed adenoneuroendocrinecarcinoma, MANEC; в настоящее время эта группа опухолей входит в категорию смешанных нейроэндокринно-неэндокринных новообразований ― mixed neuroendocrine-nonneuroendocrine neoplasms, MiNEN [14]): по морфологическому строению MANEC состоит из двух компонентов ― экзокринного и эндокринного, каждый из которых составляет не менее 30% опухоли.

В связи с приведенной классификацией главным вопросом для патологоанатома стало определение типа НЭО (табл. 1), так как именно тип опухоли в большей степени влияет на выбор терапии и прогноз заболевания, а также дифференциальная диагностика с другими видами нейроэндокринных неоплазий.

 

Таблица 1. Клинико-морфологические характеристики нейроэндокринных неоплазий желудка [15−17]

Показатель	Тип нейроэндокринной опухоли			НЭК
	I	II	III
Фон	ХАГ	СЗЭ	Норма	Норма
Другие ассоциированные синдромы	Аутоиммуный полигландулярный синдром	Синдром МЭН-1	-	-
Количество опухолей	Множественные	Множественные	Единичная	Единичная
Локализация	Дно/тело	Дно/тело	Любая	Любая, чаще антрум/кардия
Прогениторная клетка	ECL	ECL	EC- или X-клетки	-
Уровень гастрина в сывортке	↑	↑	Норма	Норма
Уровень pH	Высокий	Низкий	Норма	Норма
Подлежащая слизистая оболочка	Атрофична	Гипертрофична	Норма	Норма
Размер опухолей, см	1−2	1	> 2	> 2
Инвазия	Редко	Чаще	Часто	Часто
Метастазы
Лимфатические узлы	5−10%	10−20% (12 пк)	50−100%	50−100%
Печень	2−5%	10%	22−75%
Прогноз	Отличный	Хороший	Одинаковый с аденокарциномой желудка	Одинаковый с аденокарциномой желудка или хуже [18]
Демография	70−80% женщин	Одинаковая частота у мужчин и женщин	Чаще у мужчин	Чаще у мужчин
Средний возраст, лет	50−60	50	55

Примечание. НЭК ― нейроэндокринная карцинома, ХАГ ― хронический атрофический гастрит, СЗЭ ― синдром Золлингера−Эллисона, МЭН-1 ― множественная нейроэндокринная неоплазия 1-го типа.

 

Классификации нейроэндокринных опухолей желудка

В настоящее время существуют следующие классификации нейроэндокринных опухолей желудка [19]:

1) по локализации: опухоли кардии, дна, тела желудка, преддверия желудка, привратника, малой кривизны желудка, большой кривизны желудка и поражение, вовлекающее несколько отделов (по Международной классификации болезней);

2) по эмбриогенезу нейроэндокринные опухоли желудка относятся к образованиям передней кишки (foregut), к этой же группе относятся образования бронхов, поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки (по Williams и Sandler, 1963); табл. 2;

 

Таблица 2. Происхождение нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и соответствующая ему панель иммуногистохимических маркеров (по Williams и Sandler, 1963) [9]

Показатель	Опухоли передней кишки	Опухоли средней кишки	Опухоли задней кишки
Локализация	Желудок, проксимальный отдел двенадцатиперстной кишки	Тощая кишка, подвздошная кишка, аппендикс, проксимальная ободочная кишка	Дистальная ободочная кишка, прямая кишка
Карциноидный синдром	Редко	5−39%	Редко
Иммуногистохимические макеры [20]
Хромогранин А	86−100% +	82−92% +	40−58% +
Синаптофизин	50% +	95−100% +	94−100% +
Серотонин	33% +	86% +	45−83% +
Другие иммуногистохимические маркеры	Редко, + к панкреатическому полипептиду, гистамину, гастрину, соматостатину, вазоактивному интестинальному пептиду, или адренокортикотропному гормону	Простатическая кислая фосфатаза + в 20−40%	Простатическая кислая фосфатаза + в 20−82%

Примечание. «+» — положительное окрашивание к маркеру.

 

3) по степени дифференцировки (классификация ВОЗ, 2019 [17]; табл. 3): Grade I — высокодифференцированная НЭО G1 (NET G1); Grade 2 — высокодифференцированная НЭО G2 (NET G2); Grade 3 — высокодифференцированная НЭО G3 (NET G3); низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома (NEC G3) крупно- или мелкоклеточного типа и смешанная аденонейроэндокринная карцинома (MANEC). Для установления степени дифференцировки учитываются число митозов и индекс маркера пролиферации Ki-67. При этом Американская коллегия патологоанатомов рекомендует подсчитывать число митозов из расчета на 2 мм², оценивая как минимум 10 мм² в наиболее митотически активной части опухоли (hotspot), и принимать во внимание только четко идентифицируемые митотические фигуры; гиперхроматические, кариоректические или апоптотические ядра исключаются [9]. Кроме того, необходимо учитывать различия в размерах полей зрения (high power field, HPF): количество HPF (при 40-кратном увеличении) для 10 мм² должно быть определено отдельно для каждого микроскопа. Степень дифференцировки, определенная на основании индекса Ki-67, обычно выше, чем степень, основанная на подсчете числа митозов: в таком случае назначается более высокая степень, если применяются оба метода [9, 21]. Также следует учитывать, что индекс Ki-67 может варьировать при прогрессировании заболевания, и его необходимо оценивать как в первичном очаге, так и в метастазах [22].

 

Таблица 3. Классификация нейроэндокринных опухолей желудка Всемирной организации здравоохранения, 2019

Grade	Число митозов / 10 HPF	Индекс Ki-67, %*	Тип нейроэндокринной опухоли
			I	II	III
G1	< 2	< 2	G1#	G1	G1 (редко)
G2	2−20	3−20	G2 (редко)	G2 (редко)	G2
G3	> 20	> 20	G3 (казуистично)	-	G3 (редко)

Примечание. HPF (high power field) ― поле зрения, при большом увеличении равное 2 мм². * ― для определения индекса Ki-67 рекомендуется подсчет 500−2000 опухолевых клеток в «горячей точке»; если на препарате клеток меньше ― сделать соответствующую отметку [9]. # ― жирным шрифтом выделен наиболее часто встречающийся вариант.

 

По сравнению с классификацией ВОЗ 2010 г. [23], в новом издании было принято решение выделить НЭО G3, т.е. имеющие высокое число митозов (> 20 на 2 мм²) или высокий индекс Ki-67 (> 20%), при этом данные опухоли остаются высокодифференцированными по их генетическим характеристикам и отличаются от нейроэндокринной карциномы. Это изменение важно с клинической точки зрения, так как нейроэндокринные карциномы более агрессивны и, в отличие от НЭО G3, отвечают на терапию препаратами на основе платины [24, 25]. В свою очередь, нейроэндокринные карциномы подразделяют на мелко- и крупноклеточные типы, при этом Grade не присваивается, потому что они по определению признаются низкодифференцированными [26].

Что касается MiNEN, индекс Ki-67 в нейроэндокринном компоненте MANEC часто выше 55%, а в смешанных аденокарциномах-нейроэндокринных опухолях наблюдаются области тубулярной, папиллярной или муцинозной аденокарциномы в сочетании с участками НЭО G1 и G2 [17];

4) по функциональной активности нейроэндокринные опухоли бывают функционирующие и нефункционирующие. Функционирующие опухоли связаны с клиническими проявлениями избыточной продукции гормонов, так называемым карциноидным синдромом, или секрецией измеримого количества активного гормона; иммуногистохимическая экспрессия продукции гормонов не эквивалентна клинической функциональности [9].

Для высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей желудка, двенадцатиперстной кишки, фатерова сосочка, тощей и подвздошной кишки, поджелудочной железы, червеобразного отростка, ободочной и прямой кишки разработаны отдельные классификации стадий злокачественных новообразований (Tumor, Nodus, Metastasis, TNM; 8-е изд.). Для нейроэндокринных карцином используются классификации TNM для злокачественных новообразований желудка и соответствующего органа (табл. 4).

 

Таблица 4. Сравнение TNM классификации для нейроэндокринных опухолей и нейроэндокринной карциномы желудка

TNM для нейроэндокринных опухолей желудка	TNM для нейроэндокринной карциномы желудка
TNM для нейроэндокринных опухолей желудка	TNM для нейроэндокринной карциномы желудка
Первичная опухоль (pT)
pTX: Первичная опухоль не может быть оценена pT0: Нет признаков первичной опухоли
pT1#: Порастает в собственную пластинку или в подслизистую основу или размером не более 1 см pT2#: Прорастает в мышечную оболочку или размером более 1 см pT31: Прорастает через мышечную оболочку в субсерозные ткани без пенетрации вышележащей серозной оболочки pT42: Прорастает в висцеральную брюшину (серозу) или другие органы или смежные структуры Примечание. 1 Для любого T добавьте (m) для множественных опухолей [TX (#) или TX(m), где X = 1−4 и # = количество идентифицированных первичных опухолей. 2 Для множественных опухолей с разными категориями T используется с наиболее высокой категорией T: например, если одна из опухолей прорастает в брюшину, а остальные – нет, для классификации TNM используют первую.	pTis: Карцинома in situ: интраэпителиальная опухоль без инвазии в собственную пластинку, high-grade дисплазия pT1: Опухоль прорастает в собственную пластинку, мышечную пластинку слизистой оболочки или в подслизистую основу pT1a: Опухоль прорастает в собственную пластинку или мышечную пластинку слизистой оболочки pT1b: Опухоль прорастает в подслизистую основу pT2: Опухоль прорастает в мышечную оболочку1 pT3: Опухоль прорастает в субсерозную соединительную ткань без инвазии в висцеральную брюшину или прилегающие структуры2, 3 pT4: Опухоль прорастает в серозную оболочку (висцеральную брюшину) или прилегающие структуры pT4a: Опухоль прорастает в серозную оболочку (висцеральную брюшину) pT4b: Опухоль прорастает в прилежащие структуры/органы Примечание. 1 Опухоль может прорастать в мышечную оболочку с распространением в желудочно-ободочные или желудочно-печеночные связки, в большой или малый сальник, без перфорации висцеральной брюшины, покрывающей эти структуры. В этом случае опухоль классифицируется как Т3. При перфорации висцеральной брюшины, покрывающей связки желудка или сальника, опухоль следует классифицировать как Т4. 2 Прилежащие структуры желудка включают селезенку, поперечную ободочную кишку, печень, диафрагму, поджелудочную железу, брюшную стенку, надпочечник, почку, тонкую кишку и забрюшинное пространство. 3 Интрамуральное распространение в двенадцатиперстную кишку или пищевод не считается инвазией в прилежащую структуру, но классифицируется по глубине наибольшей инвазии в любую из этих областей.
Регионарные лимфатические узлы (pN)
pNX: Регионарные лимфатические узлы невозможно оценить pN0: Нет метастазов в регионарных лимфатических узлах
pN1: Есть метастазы в регионарных лимфатических узлах	pN1: Метастазы в 1−2 регионарных лимфатических узлах pN2: Метастазы в 3−6 регионарных лимфатических узлах pN3: Метастазы в 7 и более регионарных лимфатических узлах pN3a: Метастазы в 7−15 регионарных лимфатических узлах pN3b: Метастазы в 16 и более регионарных лимфатических узлах Примечание. * Метастатические депозиты в субсерозной жировой клетчатке, прилегающей к карциноме желудка, без признаков остаточной ткани лимфатических узлов, в целях стадирования рака желудка, считаются регионарными метастазами в лимфатических узлах.
Отдаленные метастазы (pM)
pM1: Есть отдаленный метастаз pM1a: Метастаз(ы) только в печени pM1b: Метастазы как минимум в одном органе, кроме печени (например в легком, яичнике, нерегионарном лимфатическом узле, брюшине, кости) pM1c: Есть как печеночные, так и внепеченочные метастазы	pM1: Есть отдаленные метастазы

Примечание. Различия выделены жирным шрифтом [9, 27].

 

Работа над классификацией этих новообразований продолжается из года в год. В настоящее время обсуждается вопрос выраженной морфологической гетерогенности опухолей группы нейроэндокринных карцином, а также вариабельности их ответа на терапию, что определяет курс дальнейших исследований: возможно, эти данные будут отражены в следующей классификации ВОЗ и рекомендациях Европейского общества по нейроэндокринным опухолям (European Neuroendocrine Tumor Society, ENETS) [2, 28, 29].

Диагностика

Помимо рутинной световой микроскопии, патологоанатомы для диагностики нейроэндокринных новообразований желудка широко используют иммуногистохимическое исследование с панелью антител, состоящей:

• из общих маркеров нейроэндокринных клеток ― синаптофизина (диффузное цитоплазматическое окрашивание), хромогранина А (гранулярное цитоплазматическое окрашивание; обладает лучшей чувствительностью независимо от размера опухоли), CD56 (мембранное окрашивание). При этом нейроэндокринные карциномы желудка позитивно окрашиваются к синаптофизину, а окраска на хромогранин может быть отрицательной или фокальной (с типичным перинуклеарным точечным (dot-like) паттерном) [17];
• Ki-67 для определения митотического индекса и присвоения Grade;
• маркеров специфичных гормонов — гистамина и ECL-клеток, субстанции Р и серотонина (EC-клетки), гастрина (G-клетки), соматостатина (D-клетки), глюкагона (А-клетки), грелина (P/D1-клетки). Трактовать эти данные следует с учетом клинической картины и наличия карциноидного синдрома.

В настоящее время продолжаются исследования с целью оптимизации диагностики данных новообразований, которые позволят более точно предсказывать риск метастазирования и прогноз заболевания. В 2015 г. J. Rosenbaum и соавт. [30] описали новый иммуногистохимический и молекулярный маркер для нейроэндокринных неоплазий ― инсулинома-ассоциированный белок 1(insulinoma-associated protein 1, INSM1); группа исследователей проанализировала 129 нейроэндокринных и нейроэпителиальных новообразований, 27 контрольных образцов и 5 опухолей с доказанной нейроэндокринной дифференцировкой. Авторы показали, что экспрессия данного маркера ограничена ядрами только нейроэндокринных клеток, INSM1 был обнаружен в 88,3% из 129 образцов и только в 1 контрольном образце. При этом экспрессия INSM1 была значительно увеличена в новообразованиях по сравнению с неопухолевой тканью. Кроме того, среди нейроэндокринных неоплазий желудочно-кишечного тракта, происходящих из средней ободочной кишки, более интенсивное окрашивание демонстрировали опухоли с наличием подтвержденных метастазов по сравнению с теми, которые еще не метастазировали [30]. Данное исследование, вероятно, откроет новые возможности в диагностике при подтверждении полученных результатов другими исследовательскими группами.

Все большее значение в дифференциальной диагностике нейроэндокринных неоплазий приобретает генетическое исследование: мутации MEN1, DAXX и ATRX специфичны для высокодифференцированных НЭО, в то время как в нейроэндокринных карциномах выявляют мутации генов TP53 или RB1. Геномные данные также привели к изменению классификации смешанных нейроэндокринных неоплазий, которые в настоящее время сгруппированы в категорию «смешанные нейроэндокринные-ненейроэндокринные новообразования (MiNENs)». Смешанные аденонейроэндокринные карциномы (MANEC), которые демонстрируют изменения генома, сходные с таковыми в аденокарциноме или нейроэндокринной карциноме, а не в НЭО, по мнению I. Nagtegaal и соавт., могут отражать клональную эволюцию в опухолях [26].

При подозрении на нейроэндокринные опухоли желудка при эндоскопическом исследовании рекомендуется также брать фрагменты прилежащей непораженной слизистой оболочки дна и тела желудка для выявления возможных признаков атрофии, кишечной метаплазии и гиперплазии ECL-клеток, а также фрагменты из антрума для оценки G-клеточной гиперплазии и обсемененности Helicobacter pylori. Несмотря на то, что для H. pylori-ассоциированного гастрита характерна гипергастринемия, карциноиды у людей возникают не часто [16]. Однако описаны случаи экспериментальных моделей животных с H. pylori-гастритом, где длительное использование ингибиторов протонной помпы приводит к возникновению НЭО [31, 32]. H. Tsukamoto и соавт. показали, что ингибиторы протонной помпы в низких дозах не влияли на развитие карцином и нейроэндокринных опухолей желудка у монгольских песчанок с Hp-ассоциированным гастритом и без него, что, по мнению авторов, предполагает безопасное клиническое использование. Тем не менее применение ингибиторов протонной помпы в высоких дозах коррелировало с развитием нейроэндокринных опухолей и повышенным содержанием гастрина в сыворотке крови [31], что было подтверждено L. Cao и соавт. При этом, согласно исследованию на этой же экспериментальной модели, эрадикация H. рylori способствовала снижению уровня гастрина и, следовательно, уменьшению риска возникновения нейроэндокринных опухолей [32]. В связи со значительными различиями в терапии этих опухолей во время исследования рекомендуется измерять уровень желудочного pH и гастрина натощак (в идеале ― при отмене ингибиторов протонной помпы) для обеспечения правильного типирования нейроэндокринных опухолей [16]. Для оценки глубины инвазии и выявления метастазов в лимфатических узлах используется эндоскопическое ультразвуковое исследование, особенно для наиболее крупных опухолей. При подозрении на метастазирование рекомендуется выполнение магнитно-резонансной или компьютерной томографии, но наиболее оправданным считается функциональное исследование с использованием компьютерной и позитронно-эмиссионной томографии с галлием 68 (68-gallium DOTATATE) с целью определения стадии заболевания [33−35]. Молекулярная визуализация с помощью позитронно-эмиссионной томографии с определением рецепторов к соматостатину (somatostatin receptor, SSTR) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (single-photon emission computed tomography, SPECT) / компьютерной томографии с выявлением рецепторов глюкагонподобного пептида-1 (glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R) влияет на дальнейшее ведение пациента благодаря лучшей визуализации первичной опухоли, более точной постановке стадии заболевания, а также оценке возможности применения у него радионуклидной терапии к клеткам, несущим пептидные рецепторы (peptide receptor radionuclide therapy, PRRT) или аналогами соматостатина [36−38].

В 2017 г. О. Кит и соавт. [39] зарегистрировали патент, описывающий постадийную диагностику нейроэндокринной карциномы желудка и ее дифференциальную диагностику с низкодифференцированными аденокарциномами. В микропрепаратах с фрагментами опухоли с максимальной инвазией авторы предлагают выявлять альвеолярные, трабекулярные и солидные структуры (с полуколичественной оценкой при 20-кратном увеличении: единичные структуры, альвеолярные, трабекулярные и солидные структуры в равном соотношении или преобладание одного вида структур над другими). При выявлении преобладания одних структур над другими рекомендуется проводить иммуногистохимическое исследование с антителами к хромогранину А, синаптофизину и нейронспецифической энолазе в срезах всех парафиновых блоков опухоли, при этом если хоть один маркер показывает положительную экспрессию, следует оценить процент позитивно окрашенных клеток в каждом блоке при 20-кратном увеличении с подсчетом среднего арифметического значения. Если полученное число более 70%, то опухоль считается нейроэндокринной карциномой [39]. Несмотря на финансовую составляющую и энергозатратность, такая методика, вероятно, позволит наглядно провести дифференциальную диагностику между этими двумя группами новообразований и назначить пациенту необходимое лечение.

В 2019 г. G. Kloeppel [40] предложил теорию о происхождении нейроэндокринных опухолей и нейроэндокринной карциномы из разных прогениторных клеток, основываясь на различиях при молекулярно-генетическом исследовании: нейроэндокринные карциномы, в отличие от нейроэндокринных опухолей, имеют альтерации TP53 и RB1. Это предположение подтверждается различиями в эпидемиологии, клинических проявлениях и прогнозе пациентов с данными новообразованиями. Эти данные намечают пути для дальнейших исследований, более глубокого понимания патогенеза нейроэндокринных неоплазий не только желудка, но всего желудочно-кишечного тракта.

Заключение

Благодаря все более широкому распространению эндоскопических исследований с проведением биопсий все чаще стал звучать диагноз нейроэндокринных опухолей желудка. Для диагностики данных новообразований необходима совместная работа врача, выполняющего гастроскопию и описывающего макроскопическую картину, и врача-патологоанатома, дающего заключение. Помимо анализа морфологических характеристик самих опухолей с помощью микроскопии и иммуногистохимии, необходимо тщательно оценивать изменения в прилежащей слизистой оболочке желудка, выявлять ассоциированные состояния и прикладывать все усилия для определения правильного типа нейроэндокринных опухолей желудка. Лишь при использовании совокупности всех накопленных знаний по данной нозологии возможно установить верный диагноз и, следовательно, назначить правильное лечение, которое может варьировать от полипэктомии и подслизистой диссекции до более обширных операций, существенно влияющих на уровень жизни пациента и назначение соответствующей лекарственной терапии.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках государственного задания ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека» (№ АААА-А19-119021590053-6).

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. О.А. Васюкова, М.Ю. Гущин, К.Ю. Мидибер, Э.П. Акопян, Т.Н. Хованская ― сбор и анализ литературы; Л.М. Михалева, О.А. Васюкова ― написание текста; Л.М. Михалева, А.Е. Бирюков ― редактирование; Л.М. Михалева, О.А. Васюкова ― координирующие действия, ответственность за переписку с редакцией. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

 

About the authors

Liudmila M. Mikhaleva

Research Institute of Human Morphology; City Clinical Hospital No. 31 of the Moscow City Health Department

Email: mikhalevalm@yandex.ru
SPIN-code: 2086-7513
Scopus Author ID: 6701472396

MD, PhD, Professor

Russian Federation, 3, Tsuryupy street, Moscow, 117418; 42, Lobachevskogo street, Moscow, 119415

Olesya A. Vasyukova

Research Institute of Human Morphology; City Clinical Hospital No. 31 of the Moscow City Health Department

Author for correspondence.
Email: o.vas.93@gmail.com
SPIN-code: 2242-0958
Scopus Author ID: 57195514112

Junior Researcher, Laboratory of Clincal Morphology, Research Institute of Human Morphology; pathologist in the 

Russian Federation, 3, Tsuryupy street, Moscow, 117418; 42, Lobachevskogo street, Moscow, 119415

Andrey E. Birukov

Research Institute of Human Morphology; City Clinical Hospital No. 31 of the Moscow City Health Department

Email: bervost@rambler.ru

MD, PhD

Russian Federation, 3, Tsuryupy street, Moscow, 117418; 42, Lobachevskogo street, Moscow, 119415

Konstantin Yu. Midiber

Research Institute of Human Morphology; City Clinical Hospital No. 31 of the Moscow City Health Department

Email: midiberkonst@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1426-968X
SPIN-code: 6891-6636
Russian Federation, 3, Tsuryupy street, Moscow, 117418; 42, Lobachevskogo street, Moscow, 119415

Emma P. Akopyan

Research Institute of Human Morphology

Email: vanilsheep@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1826-9169
Russian Federation, 3, Tsuryupy street, Moscow, 117418

Tatyana N. Khovanskaya

Research Institute of Human Morphology; City Clinical Hospital No. 31 of the Moscow City Health Department

Email: zimavnebe@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5646-2605
SPIN-code: 3157-3880
Russian Federation, 3, Tsuryupy street, Moscow, 117418; 42, Lobachevskogo street, Moscow, 119415

Mikhail Yu. Guschin

Research Institute of Human Morphology

Email: guschin.michail@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1041-8561
SPIN-code: 8401-8694

MD, PhD

Russian Federation, 3, Tsuryupy street, Moscow, 117418

References

Supplementary files