Autoimmune Skin Diseases in Multiple Sclerosis: Comorbidity Issues and the Impact of Pathogenetic Therapy

Full Text

Введение

В последние десятилетия отмечается существенное увеличение частоты аутоиммунных заболеваний (АЗ), что является значимой проблемой клинической медицины. В настоящее время насчитывается несколько сотен АЗ, включая различные синдромы. Впервые Луи Пастер провел эксперимент по вакцинации овец против сибирской язвы перед медицинским сообществом в 1881 г. [1]. Значимый вклад в развитие иммунологии связан с именем австралийского иммунолога, нобелевского лауреата сэра Фрэнка Макфарлейна Бернета (1899—1985). Нобелевская премия 1960 г. по физиологии и медицине была получена им совместно с английским биологом сэром Питером Брайном Медаваром (1915—1987) «За открытие искусственной иммунной толерантности» [2].

Одной из ключевых особенностей иммунной системы является иммунологическая толерантность — свойство иммунной системы не вызывать активной реакций отторжения и не бороться с клетками организма-хозяина. Однако при определенных условиях снижение или утрата этой толерантности приводят к выработке аутоантител к клеткам или тканям хозяина с развитием аутоиммунного (неинфекционного) воспаления. Нарушение иммунологического контроля обусловливает развитие аутоиммунных неврологических, дерматологических, онкологических и других заболеваний.

В развитии ряда АЗ лежат мультифакториальные механизмы взаимодействия генетической предрасположенности и внешних факторов. Гипотезы о нарушении работы иммунологического надзора подробно обсуждаются в литературе [3].

В основе современного понимания механизмов АЗ лежит срыв толерантности к собственным антигенам, который происходит у генетически предрасположенных лиц на фоне нарушения иммунорегуляции, как последствия инфекции (по механизмам молекулярной мимикрии) или при повреждении барьеров, которые отделяют некоторые ткани или органы, имеющие «скрытые» антигены, от системного иммунитета. Для нарушений иммунорегуляции при АЗ характерно снижение активности супрессорных и регулярных Т- и В-клеток в сочетании с ростом клонов эффекторных клеток, гиперпродукцией специфических антител, повышением содержания клеток иммунологической памяти [3].

АЗ принято классифицировать в зависимости от иммунной тропности антигенов к органу или системе в организме человека [4]. Органоспецифичные АЗ связаны с нарушением работы гистогематических барьеров и развитием реакции гиперчувствительности замедленного типа на аутоантигены конкретной ткани (аутоиммунный тиреоидит, определенные виды полинейропатий и пр.). Одним из классических заболеваний нервной системы этого типа является рассеянный склероз (РС).

На стыке различных клинических и фундаментальных дисциплин происходит развитие новых направлений медицинской науки, таких как нейроиммунология, нейродерматология, нейроурология.

Достижения в определении диагностических биомаркеров и тестов при АЗ позволяют в большинстве случаев проводить точную дифференциальную диагностику и назначать персонализированную иммунокоррекцию. Положительный эффект от персонализированного применения иммуносупрессоров и иммуномодуляторов помогает контролировать аутоиммунный процесс, стабилизировать состояние пациента, уменьшить скорость прогрессирования заболевания, что в конечном счете ведет к улучшению качества и продлению жизни пациентов.

В настоящем обзоре рассматриваются вопросы аутоиммунных нарушений при сочетании РС и заболеваний кожи и влияния препаратов, изменяющих течение РС и кожных заболеваний.

Актуальность

АЗ могут возникать в любом возрасте, однако чаще в молодом. Важно отметить, что разные АЗ имеют свой характерный возраст дебюта. У большинства пациентов частота АЗ повышена у родственников первой степени родства и еще выше у монозиготных близнецов [5].

Большинство АЗ не являются моногенными, а имеют несколько генетических факторов, которые играют определенную роль в патогенезе. Ряд исследований выявил генетические варианты, сцепленные с определенными человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA). Например, АЗ щитовидной железы — с HLA-II: DR3 и DR4; псориаз — с HLA-I: Cw*0602, Cw1203 и HCP5 и CeD (HLA-II: DQ2 и DQ8); РС — с HLA II: DRB1*15:01, DRB1*03:01-DQB1*02:01, DRB1*13:03-DQB1*03:01, HLA и HLA-I: A*02:01 [6]. Повышенная частота АЗ отмечается у женщин с соотношением женщин и мужчин от 10:1 до 1,5:1 (исключение составляет болезнь Крона, соотношение —1:1,2) [5].

Среди заболеваний нервной системы одним из наиболее распространенных АЗ является РС, который в ряде случаев может сочетаться с другой аутоиммунной патологией, в том числе с заболеваниями кожи.

Патогенез рассеянного склероза

В 2000 г. опубликованы результаты исследования частоты АЗ у больных РС с использованием метода «случай—контроль» и анкетирования. В нем отмечена тенденция к преобладанию частоты 11 АЗ у пациентов с РС и их ближайших родственников по сравнению с контрольной группой (ОШ = 1,7; 95%-й ДИ: 0,9–3,2). При дальнейшем анализе было установлено, что различия становились достоверными с учетом возраста (ОШ = 1,9; 95%-й ДИ: 1,0–3,5), при этом различия были особенно выражены в возрасте до 60 лет (ОШ = 2,3; 95%-й ДИ: 1,1–4,6) [7]. Также было показано значительное увеличение частоты коморбидной аутоиммунной патологии у ближайших родственников пациентов с РС. Таким образом, полученные данные позволили сделать вывод о генетической предрасположенности в целом к другим АЗ у пациентов с РС.

РС является аутоиммунно-воспалительным демиелинизирующим и нейродегенеративным заболеванием нервной системы, чаще дебютирующим в молодом возрасте. Однако в настоящее время диагноз РС установлен и в 6-летнем возрасте, и у пожилого пациента в 80-летнем возрасте [8]. Развитие РС традиционно ассоциируется с Т-клеточным звеном иммунитета. После активации и увеличения специфических антигенов происходит дифференцировка Т-лимфоцитов. Т-хелперы разделяются на Тh1- и Th2-секретирующие про- и противовоспалительные цитокины, которые отвечают за развитие аутоиммунного воспаления [3]. В последние годы выявлена важная роль интерлейкина 17 (ИЛ-17), продуцирующего провоспалительные цитокины, TNF-α (tumor necrosis factor α, или фактор некроза опухолей α, ФНО-α), ИЛ-6, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, хемокина CCL20 (C-C Motif Chemokine Ligand 20) [9]. Т-хелперы-17 (Th17), которые в основном вырабатывают ИЛ-17, связаны с развитием таких АЗ, как ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, РС и псориаз.

Также в недавно выполненных исследованиях показана роль В-клеток, особенно В-клеток иммунологической памяти, в прогрессировании РС при формировании лимфоидных менингеальных фолликул [10].

Рассеянный склероз и атопический дерматит

В исследовании по методу ретроспективного когортного анализа с использованием базы данных Центра первичной медико-санитарной помощи Оксфордского королевского колледжа врачей общей практики (период — январь 2009 — декабрь 2018 г.) сравнивали исходную распространенность и частоту атопического дерматита (АтД) после постановки диагноза АЗ у 173 709 детей и взрослых с распространенностью и частотой АтД в контрольной группе из 694 836 наблюдений, соответствующих возрасту, полу и возможностям контроля врача общей практики. Было установлено, что у пациентов с АтД по сравнению с контрольной группой чаще выявлялись другие сопутствующие АЗ (5,8 и 4,3% соответственно). За исключением пациентов с диагностированными ранее АЗ, была выявлена связь между АтД и частотой впервые возникших АЗ (сводный скорректированный коэффициент риска aHR = 1,28; 95%-й ДИ: 1,23—1,34). Риск был наиболее высоким при более тяжелом АтД (ОШ = 1,99; 95%-й ДИ: 1,77—2,23), чем при умеренном АтД (ОШ = 1,33; 95%-й ДИ: 1,19—1,49) или легком АтД (ОШ = 1,22; 95%-й ДИ: 1,16—1,28). У пациентов с АтД отмечался повышенный риск развития псориатического артрита, синдрома Шегрена, болезни Крона, витилиго, очаговой алопеции, язвенного колита, ревматоидного артрита и гипотиреоза. Результаты исследования позволили сделать вывод, что пациенты с АтД имеют повышенный риск множественных аутоиммунных состояний, особенно при тяжелом течении заболевания [11].

В патогенезе АтД, кроме Th17, ключевыми звеньями являются цитокины Th2, такие как ИЛ-4 и ИЛ-13. Экспрессия ИЛ-22, а не ИЛ-17 преобладает в коже пациентов с АтД [12]. В литературе описан случай возникновения ремиттирующего РС у пациента с АтД, принимающего дупилумаб. Дупилумаб (Dupixent, Regeneron Pharmaceuticals и Sanofi Genzyme, официально не разрешен для лечения РС) — полностью человеческое моноклональное (IgG4) антитело, блокирует передачу сигналов ИЛ-4/13 путем блокирования общей субъединицы рецептора ИЛ-4 α. Дупилумаб является эффективным средством лечения ряда состояний, обусловленных изменениями Th2, включая АтД, бронхиальную астму и хронический риносинусит с полипозом носа. Ингибирование дупилумабом последующих сигнальных путей ИЛ-4, возможно, сместило баланс профилей Th в сторону Th1/17 (ИЛ-22, ИЛ-17 и ИФН-γ), который, как считается, является фенотипом Т-клеток, связанным с аутоиммунным воспалением при РС. ИЛ-4 подавляет ось Th1/17, уменьшая выработку ИЛ-23 из дендритных клеток. Соответственно, блокада α-рецептора ИЛ-4 дупилумабом, возможно, ингибировала этот регуляторный этап, таким образом способствуя взаимодействию патогенных для РС В-клеток с Т-клетками и вызывая обострение симптомов РС [13].

Рассеянный склероз и псориаз

В 1989 г. в одном из первых сообщений по этой теме было отмечено, что из 51 пациента с РС в трех случаях имелся типичный псориаз. У всех 3 больных псориаз развился до дебюта РС и не коррелировал с обострениями РС и степенью утраты неврологических функций. Также заболеваемость псориазом в исследуемой группе была выше (1 случай на 17 больных), чем в общей популяции (1 случай на 33 человека) [14].

РС и псориаз могут иметь сходные предрасполагающие гены и механизмы, приводящие к гипериммунным реакциям [15]. Микробиом кишечника связан с патогенезом как РС, так и псориаза [16, 17]. В патогенезе этих заболеваний участвуют Тh17 и полиморфизм ИЛ-23. По данным литературы, частота псориаза у пациентов с РС составляет от 0,41 до 7,7% [18].

Патологический процесс запускается с презентации антигена дендритным клеткам, затем они передают сигнал Т-клеткам, а те, в свою очередь, дифференцируются в различные популяции и начинают секретировать ИЛ-12 и ИЛ-23 (рис. 1). В результате происходит образование аутореактивных Th-1 и Th-17. Th-17 индуцирует тканевое воспаление с помощью выработки ИЛ-17А, что приводит к нарушению дифференцировки кератиноцитов, а также демиелинизации.

В исследовании на небольшой выборке пациентов с РС (155 человек) было показано статистически значимо более частое выявление ревматоидного артрита, псориаза и узлового зоба при РС по сравнению с контрольной группой в 200 человек (ОШ = 2,96; 95%-й ДИ: 1,23—7,66). Семейная частота хронических воспалительных заболеваний не различалась между больными РС и группой контроля [19].

В исследовании с участием 5031 пациента с РС 30 259 их ближайших родственников и 2707 супружеских контролей уточняли информацию о наличии одного (или нескольких) из 10 АЗ, таких как болезнь Крона, язвенный колит, ревматоидный артрит, диабет 1 типа, псориаз, пернициозная анемия, системная красная волчанка, АЗ щитовидной железы, витилиго и тяжелая миастения. В результате не было отмечено увеличения частоты АЗ, в том числе и псориаза, у пациентов с РС по сравнению с контрольной группой. Псориаз мог развиваться у пациентов с уже установленным диагнозом РС, и, наоборот, у пациентов с клиническими проявлениями псориаза диагностировали демиелинизирующее заболевание [20].

В исследовании L. Barcellos et al. [21] сообщалось, как минимум, об одном сопутствующем АЗ (26%), из них наиболее частыми были тиреоидит Хашимото (10%) и псориаз (6%). Сочетание РС и АЗ связали с наличием цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA4) (p = 0,009), которого не было в семьях без других АЗ в анамнезе (p = 0,90) [20].

Для оценки коморбидности РС и псориаза C.Y. Liu et al. [22] провели метаанализ 10 публикаций, включавших 11 исследований (5 «случай–контроль», 4 перекрестных и 2 когортных исследования). В исследованиях «случай–контроль» проанализировано 18 456 пациентов с РС и 870 149 контролей, в когортных исследованиях — 25 187 пациентов с РС и 227 225 контрольных наблюдений. В результате метаанализа по данным исследований «случай—контроль» при РС частота псориаза была повышена почти на треть (ОШ = 1,29; 95%-й ДИ: 1,14–1,45), а по данным когортных исследований — еще больше (ОШ = 1,92; 95%-й ДИ: 1,32–2,80). Полученные результаты позволили сделать вывод о том, что РС сопровождается повышенным риском развития псориаза как коморбидного заболевания [22].

Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза, и риск развития сопутствующей аутоиммунной патологии

Для профилактики обострений и прогрессирования РС в настоящее время применяются препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (табл. 1).

 

Рис. 1. Общие механизмы патогенеза рассеянного склероза и псориаза: Th — Т-хелпер; IL — интерлейкин; IFNγ — интерферон гамма; TNFα — фактор некроза опухоли-альфа; NO — оксид азота; ГЭБ — гематоэнцефалический барьер

 

Таблица 1. Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза, разрешенные в Российской Федерации

МНН	Линия препарата	Название препаратов	Доза, путь и кратность введения	Тип РС	Кожные нежелательные явления
					Местные	Системные
Глатирамера ацетат	1	Копаксон, тимексон, глатират, глацерат	20 мг п/к ежедневно или 40 мг п/к 3 раза/нед	РРС	+	++
Интерферон β 1а	1	Авонекс, синновекс, ребиф, генфаксон, тебериф	30 мг в/м 1 раз/нед	РРС	+	++
Интерферон β 1б	1	Интерферон β 1б, инфибета	8 или 9,6 МЕ п/к через день	РРС, ВПРС с обострениями	+	++
Пэгинтерферон β 1а	1	Плегриди	125 мкг п/к 1 раз/14 дней	РРС	+	++
Сампэгинтерферон β 1а	1	Тенексиа	240 мкг в/м	РРС	+	?
Диметилфумарат	1	Текфидера, диметилфумарат, флутерио	120 мг и 240 мг 2 раза/ сут, внутрь	РРС	—	++
Терифлуномид	1	Абаджио, терифлуномид, феморикс	14 мг 1 раз/ сут, внутрь	РРС	—	++
Натализумаб	2	Тизабри	20 мг 1 раз/ 28 дней, в/в	РРС	+	++
Финголимод	2	Гилениа, финголимод-натив, финголимод, модена, склимод, несклер, лифеспан	0,5 мг 1 раз/ сут, внутрь	РРС	+	++
Озанимод	2	Зепозия	1 мг 1 раз/сут, внутрь	РРС	—	—
Сипонимод	1,2	Кайендра	1 мг или 2 мг 1 раз/сут, внутрь	ВПРС без обострений (1), ВПРС с обострениями (2)	—	+
Окрелизумаб	1,2	Окревус	300 мг в/в 1 раз/6 мес	РРС (2), ВПРС с обострениями (2), ППРС (1)	+	++
Алемтузумаб	2	Лемтрада	12 мг/сут 5 дней и через год—3 дня	РРС	+	++
Кладрибин	2	Мавенклад	По схеме, в таблетках	РРС	+	+
Офатумумаб	2	Бонспри	20 мг п/к 1 раз/мес	РРС	+	++
Диволизумаб	2	Ивлизи	250 мг в/в 1 раз/6 мес	РРС	+	?

Примечание. МНН — международное непатентованное название; РРС — ремитирующий рассеянный склероз; ВПРС — вторично прогрессирующий рассеянный склероз; ППРС — первично прогрессирующий рассеянный склероз; п/к — подкожно; в/м — внутримышечно; в/в — внутривенно; «+» — частые нежелательные явления; «++» — системные нежелательные явления, включая аутоиммунные заболевания кожи; «—» — не описаны в инструкции к препарату; «?» — нет данных или пока неизвестны.

Это лечение постоянное и длительное, и очень важно учитывать коморбидные патологии, развивающиеся на фоне терапии.

T. Hügle et al. описали 12 пациентов, у которых при лечении РС препаратами β-интерферонов (β-ИНФ) развилась склеродермия: у 8 пациентов описана ограниченная склеродермия, у 3 — системная склеродермия и у 1 пациента — антисинтетазный синдром (antisynthetase syndrome) [23]. Активация Th2 с последующим усилением экспрессии ИЛ-4 является важным звеном в патогенезе склеродермии. Аналогичный паттерн цитокинов Th2 также характерен для пациентов с РС на фоне лечения β-ИНФ [24]. Поскольку цитокины Th2 активируют фибробласты, авторы предположили, что β-ИНФ-опосредованный сдвиг Th2 способствует развитию склеродермии.

Имеется несколько сообщений о развитии псориаза при применении β-интерферонов — β-ИНФ 1a и β-ИНФ 1b [25—27]: указывается об обострении псориатического процесса у двух пациентов с РС, причем у одного из них псориазоподобные бляшки в месте инъекции сохранялись через 6 лет после прекращения лечения β-ИНФ. Авторы предполагают, что иммуномодулирующая терапия препаратами β-ИНФ при РС может обострять заболевания преимущественно вследствие активации Th17 с последующей местной кожной реакцией.

Другой препарат, изменяющий течение РС, — финголимод — предотвращает выход активированных лимфоцитов из лимфоидных органов и назначается для профилактики обострений у пациентов с РС. Предполагается, что финголимод может быть эффективен при лечении других аутоиммунно-воспалительных заболеваний, в том числе заболеваний кожи, например псориаза. В литературе имеется описание развития кардиологических осложнений на фоне приема финголимода у пациента с РС, что послужило причиной его отмены и перевода на глатирамера ацетат, что, в свою очередь, сопровождалось активацией псориатических бляшек. В результате пациенту был назначен диметилфумарат, на фоне которого отчетливо и достаточно быстро активные псориатические бляшки регрессировали. Эффект, возможно, был связан с антипролиферативным действием фумаровой кислоты на кератиноциты, в результате чего развивается апоптоз активированных лимфоцитов [28].

Еще один препарат, изменяющий течение РС, — терифлуномид. Он имеет противовоспалительные свойства, селективно и обратимо ингибируя митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу, который необходим для метаболизма пиримидина [29]. В литературе имеется описание двух случаев развития пустулезного псориаза и псориаформных изменений ногтей у пациентов с РС на терапии терифлуномидом [30—32].

Рассеянный склероз и очаговая алопеция

Распространенность очаговой алопеции в мире невысока. В четырех регионах США при обсервационном анализе на протяжении года 1 093 176 пациентов (обращаемость по данным медицинских карт) было установлено, что распространенность алопеции составляет 0,18% среди взрослых и 0,1% среди детей и подростков, с преобладанием в возрасте 30–39 лет (297 случаев на 100 тыс. человек) и 40–49 лет (270 случаев на 100 тыс.) [33].

Важная роль в развитии аутоиммунного воспаления при РС отводится субпопуляции лимфоцитов Th17 и дендритным клеткам. Усиление созревания дендритных клеток также связывают с развитием аутоиммунной алопеции (АА), в результате чего пациенты теряют волосы по всей поверхности головы, тела или развивается очаг выпадения волос, плохо поддающийся терапии. Перспективными методами лечения алопеции и РС рассматриваются ингибиторы янус-киназ (Janus kinase inhibitors, JAK) [34].

В литературе имеются описания случаев развития АА у пациентов с РС как побочного эффекта от применения препарата, изменяющего течение РС, например терифлуномида, митоксантрона, алемтузумаба и даклизумаба [35]. Так, у 45-летней женщины с коморбидной аутоиммунной патологией с 20-летнего возраста стала развиваться АА со множественными очагами на волосистой части головы, а РС у этой пациентки дебютировал в 33 года — только через 13 лет после постановки диагноза АА [36]. В ряде исследований обсуждаются общие механизмы патогенеза АА и РС и роль дендритных клеток в развитии мультиморбидности заболеваний [37]. Мы нашли сообщение о развитии аллопеции через 2 нед после начала терапии диметилфумаратом, что явилось причиной его отмены. Через 3 мес рост волос полностью восстановился. В статье обсуждается механизм подавления аэробного гликолиза или истощения глутатиона как причины активации аутоиммунного выпадения волос. Данные нежелательные явления вследствие терапии препаратами фумаровой кислоты редки и требуют дальнейшего изучениях [38, 39].

Применение терифлуномида сопровождается частым развитием алопеции, что является причиной его отмены [29]. В международных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (TEMSO, TOWER) с участием более 2500 пациентов отмечено, что в группе больных РС, принимавших терифлуномид (доза—14 мг), у 15,2% пациентов отмечалось истончение и выпадение волос, а в группе плацебо — только в 4,3% наблюдений. В то же время восстановление роста волос наблюдалось как у пациентов, прекративших терапию (≈ 1%), так и у продолживших терапию (через 3–6 мес) [40].

Сообщается о развитии АА после проведения курса алемтузумаба [41]. Алемтузумаб — гуманизированное моноклональное антитело к CD52, при лечении которым отмечается высокий риск развития аутоиммунных побочных реакций [3]. Впервые описано сочетанное развитие универсальной алопеции и транзиторного спазма аккомодации после введения алемтузумаба у пациентки, которая до этого получала β-ИНФ-1b, глатирамера ацетат, натализумаб и финголимод [42].

L. Rolfes et al. [43] проинформировали о 77 пациентах с РС, у которых после терапии кладрибином развились различные кожные реакции. В течение первых 3 мес после полного 4-месячного курса (2 мес ежегодно в течение двух лет) лечения отмечалось истончение волос (n = 28; 12%), кожная сыпь (n = 20; 8%), воспаление слизистых оболочек (n = 13; 5%) и зуд (n = 6; 3%). Также более чем через 3 мес после приема последней дозы кладрибина были впервые зарегистрированы вторичные аутоиммунные реакции — 1 случай лейкоцитокластического васкулита и 2 случая очаговой алопеции [43].

Один из новых препаратов, единственный разрешенный к применению при первично прогрессирующем РС, — окрелизумаб, является гуманизированным моноклональным антителом, действие которого направлено на блокирование активных CD20, представленных на В-клетках. Опубликованы первые пять клинических случаев развития алопеции (2 женщины и 3 мужчин) на фоне курса окрелизумабом: у 4 пациентов очаговая АА развилась на коже головы, у 1 — в области бороды. После адекватной терапии кортикостероидами и миноксидилом все симптомы регрессировали [44]. В 2022 г. опубликован анализ частоты развития АА у пациентов с РС, получающих препараты, изменяющие течение РС. Развитие АА отмечалось в 19,9% от всех зафиксированных побочных реакций со стороны кожи и подкожной клетчатки. При этом наиболее часто АА выявлялась на фоне лечения терифлуномидом (42,3%). На 2-м месте по частоте развития АА находился диметилфумарат (19,1%). Также достаточно часто АА отмечалась при применении натализумаба (11,2%), финголимода (10,6%), интерферона бета-1а (7,5%). Реже АА сопутствовала назначению глатирамера ацетат (2,9%), окрелизумаба (2,8%), интерферона бета-1b (1,4%), алемтузумаба (1,3%). Наиболее редко это осложнение фиксировалось при приеме сипонимода (0,4%), кладрибина (0,3%) и ритуксимаба (0,1%) [45]. Таким образом, РС и АА, скорее всего, имеют генетическую предрасположенность в сочетании с факторами окружающей среды и возможные общие патогенетические механизмы развития.

Рассеянный склероз и витилиго

В метаанализе шести исследований «случай–контроль» с участием 12 930 пациентов не было выявлено значимой связи РС с развитием витилиго [46]. Открытие механизмов, способствующих активации или подавлению CD8+ клеток, подтверждает, что CD8+ Т-клетки играют значимую роль в патогенезе ряда АЗ. Взаимосвязи изучались при различных АЗ, включая РС, системный склероз, диабет 1 типа, болезнь Грейвса, системную красную волчанку, апластическую анемию и витилиго. Было установлено, что при каждом из этих заболеваний эпигенетические модификации затрагивают гены, которые участвуют в пролиферации или активации CD8+ Т-клеток. Было обнаружено, что гены различных цитокинов, факторов транскрипции и других регуляторных молекул дифференцированно метилируются в CD8+ Т-клетках при АЗ. Эти гены участвуют в регуляции Т-клеток, включая интерфероны, ИЛ, ФНО, а также линкер для активации Т-клеток (LAT), цитотоксический Т-лимфоцитарно-ассоциированный антиген 4 (CTLA4) [47].

Заключение

Аутоиммунные заболевания являются актуальной проблемой медицины. Сочетание РС и аутоиммунных заболеваний кожи, в первую очередь псориаза, может быть не случайным совпадением, а иметь патогенетическую коморбидность, так как обнаружены общие механизмы развития. В первую очередь это касается участия клеточных реакций, связанных с цитокином ИЛ-17, повышенная продукция которого приводит к активации и РС, и псориаза. Кроме того, диметилфумарат, используемый для лечения как РС, так и псориаза, является препаратом первого выбора при сочетании этих заболеваний у одного пациента.

Достижения в области фармации ускорили путь от создания новых молекул до внедрения современных патогенетических препаратов в ежедневную клиническую практику. Применение этих препаратов влияет на иммунитет пациента, способствуя активации или появлению коморбидной аутоиммунной патологии.

Совместное развитие РС и патологии кожи нередко представлено в литературных источниках, хотя частота таких случаев невелика. Изучение процессов индивидуальной реакции иммунитета при назначении препаратов этих групп позволит еще больше персонализировать терапию.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Работа проведена в рамках бюджетного финансирования по месту работы авторского коллектива

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. А.С. Дворников — определение концепции публикации, редактирование; Е.И. Гусев — определение концепции публикации, редактирование; М.Ю. Мартынов — определение концепции публикации, анализ литературы, редактирование; Н.Ю. Лащ — подбор и анализ литературы, составление первоначальной рукописи; Т.А. Гайдина — подбор и анализ литературы, составление первоначальной рукописи; А.С. Чуканова — подбор и анализ литературы, составление первоначальной рукописи; А.Н. Бойко — определение концепции публикации, анализ литературы и редактирование. Все авторы статьи внесли существенный вклад в поисково-аналитическую работу, прочли и одобрили окончательную версию рукописи перед публикацией.

About the authors

Anton S. Dvornikov

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: dvornicov_as@rsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-0429-3117
SPIN-code: 2023-5783
Scopus Author ID: 57204588079
ResearcherId: T-5444-2017

MD, PhD, Professor]

Russian Federation, Moscow

Evgeny I. Gusev

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: gusev_ei@rsmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-0742-6875
Scopus Author ID: 35599379800

MD, PhD, Professor, Academician of the RAS

Russian Federation, Moscow

Michail Yu. Martynov

Pirogov Russian National Research Medical University; Federal Center for Brain Research and Neurotechnologies of FMBA of Russia

Email: m-martin@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-2797-7877
SPIN-code: 8010-8340
Scopus Author ID: 7004761286
ResearcherId: K-8390-2018

MD, PhD, Professor, Corresponding Member of the RAS

Russian Federation, 1 Ostrovityanova str., 117997, Moscow; Moscow

Natalia Yu. Lashch

Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: lashn@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2826-0560
SPIN-code: 5019-3996
Scopus Author ID: 36114088800
ResearcherId: IUM-2745-2023

MD, PhD, Assistant Professor

Russian Federation, 1 Ostrovityanova str., 117997, Moscow

Tatyana A. Gaydina

Pirogov Russian National Research Medical University; Federal Center for Brain Research and Neurotechnologies of FMBA of Russia

Email: doc429@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8485-3294
SPIN-code: 5216-2059
Scopus Author ID: 57203680818
ResearcherId: Q-1088-2018

MD, PhD, Assistant Professor

Russian Federation, 1 Ostrovityanova str., 117997, Moscow; Moscow

Anna S. Chukanova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: chukanova.anna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0940-782X
SPIN-code: 4309-8334
Scopus Author ID: 57205679487

MD, PhD, Assistant Prosessor

Russian Federation, 1 Ostrovityanova str., 117997, Moscow

Alexey N. Boyko

Pirogov Russian National Research Medical University; Federal Center for Brain Research and Neurotechnologies of FMBA of Russia

Email: boykoan13@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2975-4151
SPIN-code: 9921-9109
Scopus Author ID: 7102247663

MD, PhD, Professor

Russian Federation, 1 Ostrovityanova str., 117997, Moscow; Moscow

References

Supplementary files