Heart involvement in AL-amyloidosis. Current state of the issue

Ivan V. Trukhin; Трухин Иван Викторович; Dmitrij Yu. Schekochikhin; Щехочихин Дмитрий Юрьевич; Nina A. Novikova; Новикова Нина Александровна; Anna S. Akselrod; Аксельрод Анна Сергеевна; Abram L. Syrkin; Сыркин Абрам Львович; Helena A. Syrkina; Сыркина Елена Абрамовна; Alexander E. Grachev; Грачёв Александр Евгеньевич; Helena O. Gribanova; Грибанова Елена Олеговна; Valeria K. Okhota; Охота Валерия Константиновна; Vyacheslav V. Ryzhko; Рыжко Вячеслав Владимирович; Ekaterina S. Pershina; Першина Екатерина Сергеевна

doi:10.15690/vramn1184

Heart involvement in AL-amyloidosis. Current state of the issue

Authors: Trukhin I.V.¹, Schekochikhin D.Y.¹, Novikova N.A.¹, Akselrod A.S.¹, Syrkin A.L.¹, Syrkina H.A.¹, Grachev A.E.², Gribanova H.O.², Okhota V.K.², Ryzhko V.V.², Pershina E.S.³
Affiliations:
1. I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
2. National Research Center for Hematology
3. Pirogov First Moscow Clinical Hospital
Issue: Vol 74, No 5 (2019)
Pages: 307-316
Section: CARDIOLOGY AND CARDIOVASCULAR SURGERY: CURRENT ISSUES
Published: 04.12.2019
URL: https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/1184
DOI: https://doi.org/10.15690/vramn1184
ID: 1184

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

AL cardiac amyloidosis is a relatively rare disorder that belongs to the group of infiltrative cardiomyopathies. Diagnosis of primary amyloidosis is challenging due to many unspecific symptoms and sings, which often leads to late diagnosis when treatment options are limited. Primary amyloidosis particularly needs to be excluded in patients with heart failure with preserved ejection fraction. Therapy in cardiac amyloidosis has to main vectors: 1) chemotherapy to eliminate amyloidogenic plasmatic cells 2) heart failure treatment. The main challenge for cardiologists is to support hemodynamics until response to chemotherapy occurs. In the article the issue of diagnostics, risk stratification and treatment of primary cardiac amyloidosis is addressed.

Keywords

primary amyloidosis, restrictive cardiomyopathy, chemotherapy

Full Text

Актуальность

Амилоидоз — заболевание, характеризующееся отложением в межклеточном пространстве нерастворимого фибриллярного белка-амилоида. Неветвящиеся фибриллы амилоида состоят не только из белка-предшественника, но также содержат протеогликаны и сывороточный амилоид Р (serum amyloid P, SAP). Фибриллы амилоида чрезвычайно устойчивы к деградации, хотя имеются сведения о медленной резорбции амилоида при остановке (прекращении) фибриллогенеза [1, 2]. Амилоид может образовываться из ряда белков-предшественников, однако наиболее распространенными являются легкие цепи иммуноглобулинов (immunoglobulin light chains derived) и транстиретин. Первичный (AL) амилоидоз является плазмаклеточной дискразией, при которой моноклональная популяция плазматических клеток продуцирует парапротеин, который при патологической конформации приводит к образованию амилоида [3]. Секреция легких цепей иммуноглобулинов патологическим клоном постфолликулярных В-лимфоцитов или плазмоцитов является облигатным признаком первичного амилоидоза и позволяет отнести данное заболевание к группе парапротеинемических гемобластозов [4]. Первичный амилоидоз может наблюдаться у 10−15% пациентов с миеломной болезнью, часто осложняет течение миеломы и является независимым фактором плохого прогноза [3].

Важно понимать, что амилоидоз сердца является не изолированным состоянием, а частью системного процесса. При первичном амилоидозе в процесс вовлекаются почки, кожа, периферическая нервная система. Несколько реже наблюдается поражение желудочно-кишечного тракта и печени, в то время как головной мозг не поражается.

При амилоидозе сердца миокард желудочков становится жестким, что приводит к развитию рестриктивной кардиомиопатии. Прогрессирующее отложение амилоида приводит к утолщению стенок, уменьшению размера желудочков, снижению растяжимости (комплаенса) и постепенному снижению ударного объема, что ведет к снижению сердечного выброса. Жесткость желудочков нарушает их наполнение в диастолу, что ведет к клинической картине диастолической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (ФВ), а со временем ― к систолической дисфункции [5, 6]. Однако несмотря на то, что у большинства пациентов при первичном амилоидозе со значимым поражением сердца стенки левого желудочка утолщены, известно, что сердечная недостаточность может развиваться и при нормальной его толщине. Более того, сниженная фракция выброса может наблюдаться у пациентов с минимальным утолщением стенок левого желудочка или вообще при отсутствии видимых изменений. Объяснением этому может служить кардиотоксичность циркулирующих легких цепей, что вызывает миокардиальную дисфункцию, а у отдельных больных данный механизм преобладает над отложением фибрилл [7, 8].

До недавнего времени амилоидоз сердца рассматривался как редкое заболевание, не поддающееся лечению и зачастую диагностируемое лишь на аутопсии. За последнее десятилетие были сделаны огромные достижения как в диагностике, так и лечении амилоидоза сердца, который, как оказалось, имеет большую распространенность, чем считалось ранее [9].

Трудно переоценить раннюю диагностику амилоидоза, ведь при наличии клинически значимого поражения сердца прогноз крайне плохой. Отложение амилоида может происходить чрезвычайно быстро: у пациентов с первичным амилоидозом, не получающих терапию, скорость утолщения стенок сердца может достигать 1,45−2,16 мм в месяц. Более того, промедление в постановке диагноза может привести к тому, что пациент не сможет перенести наиболее интенсивные курсы химиотерапии [3]. При первичном амилоидозе сердце поражается у 90% больных, а у 50% из них развивается сердечная недостаточность. Напротив, менее чем у 5% пациентов при первичном амилоидозе наблюдается изолированное поражение сердца [10].

AL-амилоидоз ― часть системного процесса

Эпидемиология

Заболеваемость первичным амилоидозом в США составляет 8,9 случаев на 1 млн человек в год [11]; развивается приблизительно с одинаковой частотой у мужчин и женщин, обычно после 50 лет, однако может манифестировать и на третьем десятилетии жизни [10]. Хотя первичный амилоидоз считается довольно редкой патологией, его заболеваемость сопоставима, например, с болезнью Ходжкина и составляет 1000−2500 случаев в год [12].

Клиническая картина

Ранняя диагностика амилоидоза затруднительна ввиду множества неспецифичных симптомов системного характера. Мультифакторный патогенез первичного амилоидоза заставляет больного искать помощи по поводу «множества несвязанных между собой болезней» [3], и зачастую от первого обращения к врачу до постановки диагноза проходит более года: так, подсчитано, что 1/3 больных за этот период времени обращается к пяти и более врачам [13]. Главной трудностью для специалиста является объединение на первый взгляд не связанных между собой симптомов. Классические «стигмы» могут указывать на диагноз амилоидоза. Макроглоссия фактически патогномонична для первичного амилоидоза (при отсутствии таких заболеваний, как микседема и акромегалия), однако наблюдается лишь в 10% случаев [10]. В 1/3 случаев вследствие ломкости сосудов возникает периорбитальная пурпура («глаза енота», «глаза панды»), а также отмечаются другие, более серьезные кровотечения. Чаще наблюдаются петехии в области век и периорбитальной области, что может быть вызвано расчесыванием, кашлем, насморком. Болевая нейропатия ― еще один из неспецифических симптомов, требующих дополнительной диагностики в подозрительных на амилоидоз случаях.

Симптомы сердечной недостаточности включают одышку при физической нагрузке, ортопноэ, пароксизмальную ночную одышку, увеличение живота в объеме, отеки нижних конечностей. По данным S. Dubrey и соавт., для больных первичным амилоидозом характерно выраженное снижение массы тела, что наблюдается несмотря на отеки [12].

Инфильтрация предсердий амилоидом приводит к их дисфункции, в связи с чем возможно образование тромбов в полостях предсердий даже у больных с синуcовым ритмом, а тромбоэмболии могут служить ранней манифестации болезни [9]. Удивительно, что, несмотря на выраженную дилатацию предсердий, лишь у 10−15% больных развиваются предсердные аритмии (чаще всего фибрилляция предсердий) [14]. Причиной тому может служить обширное вовлечение миокарда предсердий, что делает невозможным поддержание фибрилляции предсердий [3].

По данным исследования, проведенного в клинике Мейо (Mayo Clinic, США), внутрисердечные тромбы были выявлены у 35% больных с первичным амилоидозом сердца. Следует отметить, что из 56 пациентов без фибрилляции предсердий 8 имели внутрисердечный тромбоз [15]. Кроме инсульта, у больных с амилоидозом сердца развиваются и другие системные эмболии, в том числе эмболия почек и мезентериальных артерий, а тромбоз полости правого предсердия может приводить к тромбоэмболии легочной артерии [16].

Синкопе может быть обусловлено как блокадами, так и аритмиями и является предиктором плохого прогноза. У пациентов с первичным амилоидозом стрессиндуцированное синкопе ассоциировано с плохим прогнозом, в первую очередь из-за риска внезапной смерти [17].

Внезапная сердечная смерть составляет 1/3 всех летальных исходов в первые 90 дней у больных с впервые диагностированным амилоидозом. Риск внезапной сердечной смерти увеличивается в зависимости от стадии болезни и часто является следствием электромеханической диссоциации, хотя нередко встречаются и желудочковые аритмии. Важность электромеханической диссоциации как причины внезапной сердечной смерти подчеркивается задокументированными случаями у больных с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором [16].

Амилоидоз сердца может манифестировать симптомами стенокардии, что связано с вовлечением коронарного русла в патологический процесс. У таких пациентов выявляют интактные коронарные артерии, а также снижение резерва коронарного кровотока по данным коронароангиографии [18]. В исследовании S. Dubrey и соавт. 25% пациентов с AL-амилоидозом предъявляли жалобы на боли в груди, в большинстве случаев нетипичные для стенокардии напряжения: без явной связи с физической нагрузкой и стрессом, не купирующиеся в покое. Среди тех, кому была проведена коронароангиография, 77% пациентов не имели поражения эпикардиальных артерий [12]. В другом исследовании при гистологическом исследовании коронарный артерий были выявлены стенозы мелких коронарных артерий, связанные с отложением амилоида, преимущественно в медии, при этом эпикардиальные артерии были интактны или почти интактны [19, 20].

Лабораторные исследования

Так как первичный амилоидоз является плазмаклеточной дискразией, необходимо выявление парапротеинемии, что включает электрофорез белков плазмы крови и мочи, электрофорез с иммунофиксацией и выявление свободных легких цепей. В отличие от множественной миеломы, при которой большое количество циркулирующего парапротеина образует патологический пик при электрофорезе сыворотки крови или мочи, у значительного числа больных с первичным амилоидозом данное исследование неинформативно вследствие малого количества парапротеина. Определение свободных легких цепей является количественным тестом, который позволяет выявлять свободные легкие цепи с большей чувствительностью, чем электрофорез с иммунофиксацией. Этот метод позволяет измерить соотношение каппа к лямбда, которое варьирует от 0,26 до 1,65, соотношение более 1,65 предполагает избыток каппа-цепей, а соотношение менее 0,26 — избыток лямбда-цепей [21]. Наличие почечной недостаточности снижает чувствительность метода с 81 до 60% [22]. Исследование свободных легких цепей обычно производится методом Фрилайт (Freelite), который в настоящее время считается «золотым стандартом». Чувствительность данного метода в 10 раз превосходит чувствительность иммунофиксации [3]. Количественно измерить моноклональные легкие цепи возможно с помощью масс-спектрометрии ― другой активно развивающейся методики [23].

Локальное разрушение кардиомиоцитов и повышение давления в камерах сердца приводят к росту уровня сердечных тропонинов, мозгового натрийуретического пептида (brain natriuretic peptide, BNP) или N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP). При первичном амилоидозе повышенный уровень мозгового натрийуретического пептида считается маркером вовлечения миокарда и выявляется еще до развития клинической картины сердечной недостаточности. Хотя уровень мозгового натрийуретического пептида повышается при сердечной недостаточности любого генеза, он обладает прогностической ценностью при амилоидозе сердца [24]. G. Palladini и соавт. было показано, что ни один пациент с поражением сердца при первичном амилоидозе не имел уровня NT-proBNP менее 55 пмоль/л [25]. Кроме того, исследование NT-proBNP в динамике после проведения химиотерапии является важным инструментом для оценки прогноза.

Инструментальные исследования

Электрокардиография (ЭКГ) является широкодоступным и недорогим методом, который может предоставить важную для врача информацию. Амилоидоз — одна из редких ситуаций, когда изменения на ЭКГ могут появляться раньше, чем на эхокардиограмме (ЭхоКГ). Фибриллы амилоида представляют собой электрически нейтральный (неактивный) материал в миокарде, который не выявляется при ЭКГ. Вследствие этого приблизительно у половины больных первичным амилоидозом регистрируются низкий вольтаж в отведениях от конечностей (< 5 мм) и недостаточное нарастание зубца R в грудных отведениях (псевдоинфарктные изменения), хотя в редких случаях, несмотря на значимое поражение амилоидом, на ЭКГ вольтаж сохранен и даже увеличен, как «при истинной гипертрофии», что связывают с предсуществующей гипертрофией миокарда левого желудочка на фоне длительного течения гипертонической болезни. Часто наблюдается необычное положение электрической оси сердца, особенно ее резкое отклонение вправо. Несмотря на низкий вольтаж комплекса QRS, вольтаж волны Р обычно не снижен [9]. Кроме того, депозиты амилоида приводят к таким нарушениям ритма и проводимости, как различные блокады сердца, удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия [26].

При ЭхоКГ наблюдается утолщение стенок левого и зачастую правого желудочка, дилатация полости ЛЖ наблюдается очень редко. Предсердия часто дилатированы и неподвижны, что напоминает «глаза совы». Вследствие отложения амилоидных масс стенки желудочков имеют зернистую эхо-структуру, однако этот феномен наблюдается нечасто (у 26% больных амилоидозом, подтвержденным эндомиокардиальной биопсией) [27, 28]. Подобная зернистая эхо-структура может наблюдаться у пациентов с болезнями накопления гликогена, гипертрофической кардиомиопатией и терминальной почечной недостаточностью [29]. Иногда у пациентов с амилоидозом сердца наблюдается атипичный паттерн инфильтрации с асимметричным утолщением межжелудочковой перегородки, в отдельных случаях с формированием градиента в выходном тракте левого желудочка [30]. По данным ЭхоКГ типы амилоидоза неразличимы [3] (табл. 1).

Таблица 1. Эхокардиографическая картина при амилоидозе сердца

Параметр	Комментарий
Зернистая эхо-структура ― симптом «светящегося миокарда», «звездного неба»	Неспецифический признак. Наблюдается при ГКМП и других болезнях накопления
Утолщение стенок ЛЖ	Следствие инфильтрации амилоидом, а не истинная гипертрофия кардиомиоцитов
Уменьшение КДО ЛЖ	Приводит к снижению ударного объема даже при нормальной ФВ
Обычно сохранная или умеренно сниженная ФВ ЛЖ	ФВ ЛЖ может снижаться на поздних стадиях болезни
Высокое соотношение E/A	Следствие рестрикции, однако уменьшение амплитуды волны А может указывать на снижение функции предсердий и повышенный риск тромбообразования
Укороченное время замедления кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ (dt, deceleration time), высокое соотношение Е/е’	Высокое соотношение Е/е’ указывает на повышение давления в левом предсердии
Увеличение объемов левого и правого предсердий	Типичный признак
Продольное напряжение ЛЖ нарушено и снижено сильнее в базальных и средних отделах ЛЖ по сравнению с верхушкой	Специфические паттерны продольного напряжения ЛЖ позволяют дифференцировать амилоидоз от аортального стеноза и ГКМП
Утолщение стенок правого желудочка, снижение скоростных показателей ПЖ при тканевой допплерографии и снижение продольного напряжения ПЖ	Снижение TAPSE и продольного напряжения ПЖ являются ранними индикаторами вовлечения сердца у больных AL-амилоидозом
Утолщение клапанного аппарата	Неспецифический признак
Выпот в полости перикарда	Неспецифический признак
Утолщение межпредсердной перегородки	Патогномонично для амилоидоза сердца
Динамическая обструкция выносящего тракта ЛЖ	Менее типично для амилоидоза сердца, требуется исключение ГКМП
Умеренная клапанная дисфункция	Тяжелая клапанная патология встречается редко

Примечание. ГКМП ― гипертрофическая кардиомиопатия, ЛЖ/ПЖ ― левый/правый желудочек, КДО ― конечно-диастолический объем, ФВ ―фракция выброса, TAPSE (от Tricuspid annular plane systolic excursion) ― амплитуда систолического смещения фиброзного кольца трикуспидального клапана (в мм). E/A – соотношение пиков Е и А, Е/е’ ― соотношение максимальной скорости трансмитрального кровотока и пиковой скорости расслабления миокарда в фазу раннего наполнения левого желудочка.

К сожалению, не существует эхокардиографических признаков, специфичных только для амилоидоза, однако их комбинация с клиническими симптомами и знаками, а также низкий вольтаж на ЭКГ помогают дифференцировать амилоидоз от других заболеваний [10].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца позволяет получить трехмерное изображение с высоким разрешением для оценки размера камер сердца, толщины стенок, однородности миокарда и его локальной сократимости, и зачастую является «ключом» к диагнозу, даже когда амилоидоз не был заподозрен ранее. Проведение МРТ следует рассматривать в случае развития у пациента сердечной недостаточности или аритмий неизвестной этиологии, особенно при подозрении на амилоидоз [31] (табл. 2).

Таблица 2. МРТ при амилоидозе сердца (адаптировано из [31])

Параметр	Комментарий
Характерные морфологические особенности амилоидоза сердца/рестриктивной кардиомиопатии (как при ЭхоКГ)	Большая разрешающая способность по сравнению с ЭхоКГ. Отсутствие таких ограничений, как плохое акустическое окно
Позднее усиление сигнала ЛЖ при контрастировании гадолинием	Диффузное и субэндокардиальное позднее усиление сигнала ЛЖ при контрастировании гадолинием встречается чаще, чем неоднородное (пестрое, пятнистое) отсроченное усиление
Позднее усиление сигнала от предсердий при контрастировании гадолинием и оценка функции предсердий	Характерная особенность амилоидоза сердца. Функция предсердий может быть хорошо оценена на МРТ
Т1-картирование	Время Т1-релаксации при амилоидозе сердца может быть укорочено, что является ранним признаком поражения сердца при амилоидозе
Оценка внеклеточного объема на основании Т1-картирования и уровня гематокрита	Увеличение внеклеточного объема может ускорить постановку диагноза «амилоидоз сердца» еще до появления явного позднего усиления гадолинием ЛЖ

Примечание. МРТ ― магнитно-резонансная томография, ЭхоКГ ― эхокардиография, ЛЖ ― левый желудочек, Т1 ― режим МРТ, при котором видны отличия нормальных тканей от патологических.

Биопсия

Несмотря на совершенствование неинвазивных методик, «золотым стандартом» в диагностике амилоидоза остается биопсия. Для подтверждения амилоидоза требуется проведения биопсии с окраской препаратов конго красным. При световой микроскопии выявляются аморфные депозиты розового цвета, окраска которых меняется на яблочно-зеленую при просмотре в поляризующем свете в результате двойного лучепреломления. В клинической практике чаще всего проводят аспирацию подкожно-жировой клетчатки передней брюшной стенки (в патологический процесс часто вовлечены капилляры подкожно-жировой клетчатки), однако возможно проведение биопсии почки, сердца, периферических нервов, слюнных желез, желудка, печени или костного мозга [3].

При подозрении на первичный амилоидоз обязательно проводится биопсия костного мозга для определения процента плазматических клеток, а значительное увеличение их количества (более 10%) может свидетельствовать о сосуществующей миеломе (рис.).

Рис. Алгоритм диагностики и типирования амилоидоза сердца у пациентов с сердечной недостаточностью неясной этиологии (адаптировано из [9])

Примечание. ЭхоКГ ― эхокардиография, МРТ ― магнитно-резонансная томография, ИГХ ― иммуногистохимическое исследование.

Лечение

Терапия у пациентов с амилоидозом сердца имеет два основных направления:

1) лечение сердечной недостаточности;

2) химиотерапия с целью уничтожения амилоидогенных плазматических клеток.

Химиотерапия претерпела значительные изменения в последние десятилетия, что сопровождается значительным увеличением числа больных, отвечающих на терапию, и удлинением продолжительности их жизни. Режимы химиотерапии у больных первичным амилоидозом основаны на терапии множественной миеломы и нацелены на снижение секреции амилоидогенных легких цепей плазматическими клетками [32]. Терапия первичного амилоидоза обычно включает высокодозную химиотерапию в комбинации с трансплантацией стволовых клеток, алкилирующие средства, стероиды, ингибиторы протеосом и/или иммуномодулирующие средства. Алкилирующее средство мелфалан и ингибитор протеосом бортезомиб являются наиболее часто используемыми препаратами первой линии, а бортезомиб наиболее часто используется в комбинации с циклофосфамидом и дексаметазоном (схема CyBorD). Лечение по протоколу с бортезомибом может ассоциироваться с увеличением выживаемости у пациентов с симптомной сердечной недостаточностью на момент постановки диагноза [33, 34].

Иммуномодулирующие препараты (immunomodulatory drugs, IMiDs) являются относительно новым классом и включают талидомид, леналидомид и помалидомид. Показана их высокая активность у больных первичным амилоидозом в комбинации с дексаметазоном как с алкилирующими средствами, так и без них. При использовании комбинации, включающей IMiDs, ответ был достигнут у 40−70% больных первичным амилоидозом. Однако начало ответа на терапию ― относительно медленное, а риск кардио- и нефротоксичности ― относительно высокий [35]. Другой подход к лечению первичного амилоидоза — терапия высокодозным мелфаланом с аутотрансплантацией стволовых клеток, что ассоциировано с увеличением продолжительности жизни, однако смертность, связанная с самим лечением, довольно высока, что требует тщательного отбора пациентов [36].

Оценка гематологического ответа основана на измерении свободных легких цепей (СЛЦ): частичный гематологический ответ подразумевает снижение рСЛЦ (dFLC) на 50% (разница между вовлеченными и невовлеченными свободными легкими цепями), очень хороший частичный ответ требует рСЛЦ (dFLC) < 40 мг/л, полный гематологический ответ определяется как нормальное соотношение СЛЦ [37]. Сердечный ответ определяется как снижение NT-proBNP как минимум на 30% (при условии того, что исходное значение было > 650 нг/л и абсолютный уровень снижения как минимум 300 нг/л) и ассоциирован с клиническим (функциональным) улучшением и увеличением выживаемости. Однако свойства некоторых препаратов (талидомид, леналидомид, помалидомид), а также почечная дисфункция могут приводить к повышению уровня NT-proBNP [36].

Основной задачей кардиолога является поддержание гемодинамики до получения ответа на химиотерапию. Лечение сердечной недостаточности у больных первичным амилоидозом представляет большие трудности, в том числе из-за ряда коморбидных состояний ― нефротического синдрома, почечной недостаточности и автономной нейропатии. Петлевые диуретики и антагонисты альдостестона являются основой терапии, а с прогрессированием сердечной недостаточности требуется увеличение доз препаратов [38]. Из петлевых диуретиков предпочтительнее использование больших доз торасемида (соотношение с внутривенным фуросемидом 20-10) в связи с меньшей вариабельностью в биодоступности и более продолжительным действием по сравнению с фуросемидом [16, 39]. В ряде случаев добавление к петлевым диуретикам спиронолактона, в том числе в натрийуретических дозах, приводит к уменьшению симптомов сердечной недостаточности [38] (табл. 3).

Таблица 3. Эффективность химиотерапии при AL-амилоидозе сердца (адаптировано из [38])

Режим химиотерапии	Источник	Индукционная химиотерапия, %	Гематологический ответ, %	Общая продолжительность жизни, мес	Смертность, ассоциированная с лечением, %	Токсичность (> 3-й степени), %
MP или MPC	Kyle и соавт. (1985)	Все	ns	25 * 2	Не указано	-
MPC	Skinner и соавт. (1996)	Все	ns	10 * 6	0	Не указано
MP или MPC	Kyle и соавт. (1997)	Все	28	18	Не указано	Не указано
VBMCP	Gertz и соавт. (1999c)	Все	31	29	Не указано	Не указано
Модифицированная HDD	Palladini и соавт. (2001)	43	35	20	9	Не указано
Талидомид (стандартная дозировка)	Seldin и соавт. (2003)	0	25	Не указано	Не указано	50
Низкодозный мелфалан	Sanchorawala и соавт. 2002)	-	33	5 * 7	Не указано (57% ранняя смерть)	80% госпитализированных (степень неизвестна)
HDD, затем дексаметазон и ИФН	Dhodapkar и соавт. (2004)	Все	53	31	7	51
Мелфалан, дексаметазон	Palladini и соавт. (2004)	Все	67	Не достигнута	0	11
Талидомид (низкая дозировка)	Dispenzieri и соавт. (2004)	0	0	Не указано	0	Не указано
Мелфалан в средних дозах (IDM)	Goodman и соавт. (2004)	Все	54	44	12	Не указано
Талидомид, дексаметазон	Palladini и соавт. (2005)	Все	48	Не указано	Не указано	65
VAD	Goodman и соавт. (2005)	Все	65	80	4	Не указано
Бортезомиб ± дексаметазон	Wechalekar и соавт. (2007)	Все	77	22	0	Не указано
CTD	Wechalekar и соавт. (2007)	40	74	Не достигнута	4	32
Леналидомид ± дексаметазон	Sanchorawala и соавт. (2007a)	9	67	Не указано	0	35
Леналидомид ± дексаметазон	Dispenzieri и соавт. (2007)	43	75	Не указано	0	73
Бортезомиб	Kastritis и соавт. (2007)	61	94	Не достигнута	0	11
Бортезомиб ± дексаметазон	Kastritis и соавт. (2010)	19	71	Не достигнута	0	29
CRD	Kumar и соавт. (2012)	68	63	37	9	74
CRD	Kastritis и соавт. (2012)	65	55	14	19	24
CRD	Palladini и соавт. (2012)	0	62	36	0	57
MRD	Moreau и соавт. (2010)	Все	53	54% за 2 года	0	81
MRD	Sanchorawala и соавт. (2013a)	Все	44	24	13	88
Помалидомид ± дексаметазон	Dispenzieri и соавт. (2012)	0	48	24	3	30
CyBorD	Venner и соавт. (2012)	40	81	53% за 2 года	0	19
CyBorD	Mikhael и соавт. (2012)	58	94	-	-	12
Иксазомиб	Palladini и соавт. (2012)	0	42	-	-	42% при любой степени

Примечание. МР ― пероральный мелфалан и преднизолон; МРС ― пероральный мелфалан, преднизолон и колхицин; VBMCP ― винкристин, кармустин, мелфалан, циклофосфамид и преднизолон; HDD ― высокодозный дексаметазон; ИФН ― интерферон; IDM ― мелфалан в средних дозах внутривенно 25 мг/м²; VAD ― винкристин, доксорубицин, дексаметазон; CTD ― циклофосфамид, талидомид, дексаметазон; CRD ― циклофосфамид, леналидомид, дексаметазон; MRD ― мелфалан, леналидомид, дексаметазон; CyBorD ― циклофосфамид, бортезомиб, дексаметазон.

При низком уровне альбумина (как следствие нефротического синдрома) требуется назначение более высоких дох мочегонных препаратов. У больных с анасаркой зачастую необходимо внутривенное введение диуретиков в связи с нарушением абсорбции из желудочно-кишечного тракта [14].

Классические препараты для лечения сердечной недостаточности (бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина) обычно переносятся очень плохо и зачастую ведут к клиническому ухудшению, что еще раз подчеркивает важность своевременной постановки правильного диагноза [40]. Бета-блокаторы неэффективны, так как сердечная недостаточность является следствием инфильтрации миокарда и токсичности легких цепей, а не ремоделирования. Следует избегать рутинного назначения бета-блокаторов пациентам с впервые диагностированным амилоидозом сердца, даже при сниженной фракции выброса, так как в отличие от традиционной хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса при амилоидозе отсутствует двухфазный ответ на бета-блокаторы (негативное инотропное действие сменяется повышением сократимости), и даже минимальные дозы бета-блокаторов могут привести к развитию синдрома малого выброса. Блокаторы кальциевых каналов (как дигидропиридиновые, так и недигидропиридиновые) ускоряют развитие сердечной недостаточности и выраженной гипотонии [41, 42].

Сниженный и относительно фиксированный ударный объем приводит к «зависимости» от тахикардии для поддержания сердечного выброса. Снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) даже до 60−80 уд./мин ухудшает состояние у ряда больных, в то время как ЧСС больше 110−120 уд./мин переносится так же плохо [16]. Развитие тахисистолической формы фибрилляции и трепетания предсердий часто приводит к клиническому ухудшению состояния, поэтому важен контроль ЧСС. По данным H. Meier-Ewert и соавт., препаратами выбора для контроля ЧСС являются бета-блокаторы в малых дозах или амиодарон, а увеличение их дозировок приводит к снижению сердечного выброса и клинически значимой гипотензии вследствие негативного хроно- и инотропного эффекта [43]. Наш опыт показывает преимущество использования амиодарона, в том числе с пульсурежающей целью.

Тяжелая ортостатическая гипотензия как следствие автономной нейропатии может наблюдаться у больных первичным амилоидозом сердца, в связи с чем может потребоваться медленное увеличение постнагрузки альфа1-адреномиметиком мидодрином у больных с тяжелой автономной дисфункцией и очень низким артериальным давлением [16].

Дигоксин противопоказан больным первичным амилоидозом с синусовым ритмом [16, 44], а его применение для контроля ЧСС при фибрилляции предсердий рядом авторов признается небезопасным [29, 45], так как было показано, что дигоксин связывается с фибриллами амилоида, в результате чего его внутрисердечный уровень может быть повышен с развитием токсических эффектов даже при «терапевтической» концентрации в сыворотке крови [14]. Однако существует и альтернативное мнение. По данным M. Grogan и A. Dispenzieri, осторожное применение дигоксина зачастую предпочтительнее бета-блокаторов в случае остро возникшей тахисистолической формы фибрилляции предсердий ввиду высокого риска тяжелой гипотензии и гипоперфузии органов в ответ на применение бета-блокаторов [16].

Рецидивирующие большие плевральные выпоты как следствие сердечной недостаточности или амилоидоза плевры могут потребовать торакоцентеза, плевродеза или в качестве паллиативной меры установки плеврального катетера [16, 42]. Использование компрессионного белья помогает при механической мобилизации жидкости, используется для предотвращения ортостатической гипотензии и контроля отеков нижних конечностей без излишнего увеличения доз диуретиков. Обязательным является тщательный контроль водного баланса: ежедневное взвешивание и коррекция доз диуретиков [10, 14].

У отдельных больных инфильтрация предсердий амилоидом приводит к развитию предсердных аритмий, и, несмотря на ослабленную работу предсердий у больных амилоидозом, возникновение аритмии часто приводит к утяжелению сердечной недостаточности. Мультифокальная природа аритмий представляет большие трудности для проведения катетерной абляции, а процент рецидивов довольно высокий [46]. При назначении антиаритмиков стоит избегать препаратов с отрицательным инотропным и хронотропным эффектом. По данным R. Falk и соавт., применение амиодарона обычно эффективно; довольно часто применялся дофетилид с положительным эффектом (длительное удержание синусового ритма) и хорошей переносимостью [9].

При наличии любой предсердной аритмии требуется назначение антикоагулянтов (варфарина или новых оральных антикоагулянтов). Более того, антикоагулянты показаны при синусовом ритме и наличии признаков механической дисфункции левого желудочка по данным ЭхоКГ, так как у таких пациентов возможно образование тромбов и тромбоэмболии [9].

С учетом малого размера полости левого желудочка, утолщения его стенок и дисфункции правого желудочка применение устройств обхода левого желудочка (left ventricular assist device, LVAD) представляет большие трудности. В исследовании, опубликованном P. Swiecicki и соавт., в период с 2008 по 2012 г. 9 пациентам был установлен LVAD [47]. До имплантации устройства все пациенты имели сердечную недостаточность IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association, NYHA) и значительно сниженный сердечный индекс. У всех пациентов оперативное вмешательство прошло успешно. Двое пациентов умерли в постоперационном периоде, трое ― после выписки с медианой выживаемости 13,7 мес. Четверо пациентов оставались живы в период наблюдения 16−24 мес. Данное исследование слишком непродолжительно, чтобы делать какие-либо выводы, тем не менее оно показывает, что имплантация LVAD технически возможна у пациентов с амилоидозом и явлениями тяжелой сердечной недостаточности [47].

По данным ретроспективного исследования с участием 53 пациентов с амилоидозом (из них 33 с первичным амилоидозом), проходивших лечение в клинике Мейо с 2000 по 2009 г., имплантация кардиовертера-дефибриллятора не повлияла на прогноз. Следует отметить, что электронный прибор был имплантирован в 77% случаев для первичной профилактики, в 23% ― для вторичной; правильное (обоснованное) срабатывание устройства наблюдалось чаще при наличии остановки сердца или устойчивой желудочковой тахикардии в анамнезе [48].

Значение трансплантации сердца как метода лечения амилоидоза сердца окончательно не определено, а результат лечения сильно зависит от выбора пациентов для трансплантации. Помимо обычных ограничений, связанных с трансплантацией, неадекватная поддерживающая терапия в периоперационном периоде и риск отложения амилоида в трансплантате снижают успешность данного метода лечения [49]. Рассматривать трансплантацию сердца стоит в тех случаях, когда поражение сердца является единственным проявлением амилоидоза, а также в случаях, когда тяжесть поражения сердца не позволяет проводить химиотерапию. По данным клиники Мейо (по состоянию на май 2016 г.), более чем за двадцатилетний период были выполнены 23 пересадки сердца (общее число больных первичным амилоидозом ― более 3000) [9].

Прогноз

У пациентов с первичным амилоидозом вовлечение сердца в патологический процесс ассоциировано с худшим прогнозом, и большинство смертей связаны именно с поражением органа. У таких пациентов самой частой причиной летального исхода является внезапная сердечная смерть или застойная сердечная недостаточность. По данным S. Dubrey и соавт., медиана выживаемости среди 232 пациентов после постановки диагноза составила 1,08 года (0,83−1,25) [12]. У пациентов с амилоидозом повышение тропонинов и мозговых натрийуретических пептидов является предиктором смертности, что подчеркивает важность этих биомаркеров для стратификации риска [50].

S. Kumar и соавт. показана прогностическая значимость еще одного показателя — разности между вовлеченными и не вовлеченными легкими цепями (FLC-diff) [51], на основании чего была создана и валидизирована новая прогностическая модель, где каждый показатель оценивается в 1 балл: сTnT ≥ 0,025 нг/мл, NT-proBNP ≥ 1800 пг/ мл, FLC-diff ≥ 18 мг/дл. Выделены четыре стадии (I, II, III, IV) в зависимости от количества баллов: 0, 1, 2, 3 соответственно (табл. 4). В исследовании с участием 758 пациентов медиана выживаемости со стадиями I, II, III, IV составила 94,1 (95% ДИ 64−154), 40,3 (95% ДИ 24−59), 14 (95% ДИ 11−18) и 5,8 мес (95% ДИ 5−7) соответственно; р < 0,001. Оценочная пятилетняя выживаемость у пациентов со стадиями I, II, III, IV составляет 59; 42; 20 и 14% соответственно [52].

Таблица 4. Стадирование AL-амилоидоза (адаптировано из [51, 52])

Биомаркеры и их значения

Стадии

Прогноз (медиана выживаемости, мес)

сTnT ≥ 0,025 нг/мл

NT-proBNP ≥ 1800 пг/мл

FLC-diff ≥ 18 мг/дл

I. 0 биомаркеров выше порогового значения

II. 1 биомаркер выше порогового значения III. 2 биомаркера выше порогового значения IV. 3 биомаркера выше порогового значения

I. 94,1

II. 40,3

III. 14

IV. 5,8

Заключение

За последнее десятилетие сделаны огромные достижения в диагностике и лечении первичного амилоидоза, однако, несмотря на совершенствование лабораторных и визуализационных методик, диагноз амилоидоза сердца представляет большие трудности, в связи с чем необходима информированность врачей об этой патологии. Очень важным является раннее выявление амилоидоза сердца и начало лечения еще до возникновения необратимых изменений. Терапия у пациентов с амилоидозом направлена на элиминацию амилоидогенных плазматических клеток, и, что не менее важно, лечение сердечной недостаточности; при этом стандартная терапия хронической сердечной недостаточности зачастую неэффективна и даже может быть опасна. Достижения в области химиотерапии, иммунной терапии, трансплантации стволовых клеток создают возможность для достижения стойкой ремиссии, а амилоидоз постепенно становится болезнью, которую можно эффективно лечить.

Дополнительная информация

Источник финансирования. ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России” (Сеченовский Университет).

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов: И.В. Трухин – сбор материала, анализ данных, подготовка текста статьи; Д.Ю. Щекочихин – концепция и дизайн статьи, сбор материала, анализ данных, редактирование; Н.А. Новикова, А.С. Аксельрод, Е.А. Сыркина, А.Е. Грачёв, Е.О. Грибанова, В.К. Охота, В.В. Рыжко, Е.С. Першина — анализ данных, редактирование; А.Л. Сыркин — концепция и дизайн статьи, редактирование. Все авторы внесли существенный вклад в проведение анализа исследований, подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.