The Value of Genetic and Non-Genetic Factors in the Emergence and in the Development of Androgenetic Alopecia in Men: Multifactor Analysis

Full Text

Обоснование

Андрогенная алопеция (код L64 по МКБ-10) является наиболее распространенной формой патологического выпадения волос [1]. Среди представителей европеоидной расы к тридцати годам данное заболевание регистрируется у 30% мужчин, а к пятидесяти ― у каждого второго в популяции [2]. Несмотря на то, что андрогенная алопеция не изменяет показателей трудоспособности, инвалидизации и смертности, данное заболевание существенно ухудшает качество жизни пациентов [3], что сделало его предметом многочисленных междисциплинарных исследований.

Согласно современным представлениям, андрогенная алопеция рассматривается как генетически обусловленное заболевание, в возникновении которого важная роль принадлежит индивидуальной вариабельности и изменчивости экспрессии совокупности определенных генов [4]. Так, в недавней работе М. Marcińska и соавт. [5] при анализе 50 однонуклеотидных полиморфизмов ассоциация с развитием данного заболевания подтверждена для 29 из них, расположенных на хромосомах X, 1, 5, 7, 18 и 20. В нашем предшествующем исследовании [6] анализ пяти наиболее значимых однонуклеотидных полиморфизмов, а именно rs5919324 (выше AR гена), rs1998076 (в 20p11 локусе), rs929626 (в гене EBF1), rs12565727 (в гене TARDBP) и rs756853 (в гене HDAC9), позволил разработать компьютерный алгоритм, с высокой вероятностью оценивающий риск возникновения андрогенной алопеции. Одновременно была показана зависимость эффективности подобного прогноза от гормонального статуса пациента, что определяет актуальность дополнительного учета названного и иных негенетических факторов, играющих роль в патогенезе данного заболевания.

Среди негенетических факторов важнейшим считается повышение уровня мужских половых гормонов (андрогенов), в первую очередь тестостерона и производного от него дигидротестостерона, образующегося в результате активности фермента 5α-редуктазы [7]. При этом патогенетически важным является не только повышение абсолютной концентрации тестостерона, но и его присутствие в крови пациентов в так называемой свободной форме, обратно зависящей от концентрации глобулина, связывающего половые гормоны [2]. Кроме того, развитие андрогеннной алопеции возможно и при нормальных значениях тестостерона, но при повышении концентрации дегидроэпиандростенона, дегидроэпиандростенон-сульфата или изменении содержания других стероидных гормонов [1].

Перечень прочих негенетических факторов включает ряд микроэлементов [8] и витаминов [9, 10], дефицит которых оказывает воздействие на трофику придатков кожи и связанную с этим продолжительность стадий телогена и анагена волосяных фолликулов.

Дополнительными факторами, значимыми для нормального роста волос, являются гормон инсулин и определяемая им концентрация глюкозы в сыворотке крови [11], а также иные метаболические параметры.

Цель исследования ― интегральный многопараметрический анализ значения генетических и негенетических факторов в возникновении и развитии андрогенетической алопеции у мужчин, в том числе направленный на идентификацию ведущих негенетических параметров, определяющих клиническую картину данного заболевания у пациентов с различным уровнем генетического риска.

Методы

Дизайн исследования

Исследование выполнено методом «случай–контроль», который предусматривал формирование основной группы обследования из пациентов с клинической картиной андрогенной алопеции и сопоставимой ей контрольной группы здоровых добровольцев (рис. 1).

 

Рис. 1. Дизайн исследования роли генетических и негенетических факторов в возникновении и развитии андрогенной алопеции

 

Критерии соответствия

Формирование основной группы проводилось из состава пациентов, самостоятельно обратившихся за медицинской помощью в ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» (ГНЦДК) Минздрава России с жалобами на потерю волос, а основным критерием их включения в настоящее исследование являлось соответствие диагнозу «Андрогенная алопеция». Критериями невключения являлись иные формы алопеции, а также случаи утраты волос как осложнения другого (основного) заболевания. Критериями включения в состав контрольной группы являлись нормальные показатели трихограммы волосистой части головы, отсутствие (на момент исследования) иных дерматологических заболеваний, а также отсутствие в анамнезе родителей и близких родственников с клинической картиной алопеции. Все лица, включенные в состав основной и контрольной групп, предоставили письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Условия проведения

Клиническое обследование с анализом показателей трихограммы и фототрихограммы выполнено сотрудниками консультативно-диагностического отделения ГНЦДК. Исследование генетических маркеров риска развития андрогенной алопеции проведено на базе отдела лабораторной диагностики ИППП и дерматозов, а определение негенетических показателей ― в лабораторном центре того же медицинского учреждения.

Продолжительность исследования

Все клинические, инструментальные и лабораторные исследования выполнены в период с января 2017 по декабрь 2018 г.

Описание медицинского вмешательства

У каждого участника основной и контрольной групп в вакуумные пробирки Vacuette K3 c ЭДТА (Greiner Bio-One, Австрия) были отобраны пробы венозной крови в объеме 5−10 мл, разделенные на клеточную и плазменную фракции при 3000 g в течение 10 мин в центрифуге Allegra X-14 (Beckman Coulter, США).

Исходы исследования

Основной исход исследования

Охарактеризованы паттерны утраты волос и количественные характеристики волосяного покрова.

Дополнительные исходы исследования

Оценена степень генетического риска развития андрогенной алопеции на основе анализа однонуклеотидных полиморфизмов в значимых локусах; определены негенетические факторы (гормоны, микроэлементы, витамины, метаболические маркеры), потенциально значимые для возникновения и прогрессирования данного заболевания.

Анализ в подгруппах

Группа пациентов с андрогенной алопецией дополнительно подразделялась на подгруппы, соответствующие ранним (I−II) и выраженным (III–IV) стадиями данного заболевания по классификации Норвуд-Гамильтон (Norwood−Hamilton).

По результатам анализа однонуклеотидных полиморфизмов с использованием нейросети на основании критерия «уровень доверия» (confidence level) основная группа обследования дополнительно была подразделена на подгруппы с низким и высоким уровнем генетической предрасположенности к развитию андрогенной алопеции.

Методы регистрации исходов

Оценка количественных характеристик волосяного покрова проводилась на основе данных трихограммы и фототрихограммы, выполненных с использованием микрокамеры Aramo SG (Aram HUVIS Co. Ltd., Республика Корея), с последующей обработкой полученных изображений профессиональной компьютерной диагностической программой Trichoscience PRO v. 1.4. При помощи объектива ×60 на участках 0,1+0,004 см² определялись количество волос в андрогенозависимой (теменной) и андрогенонезависимой (затылочной) зонах, процентное соотношение терминальных и веллусоподобных волос. Измерение диаметра стержней волос проводилось с помощью объектива ×200. Перед проведением фототрихограммы выполнялось подбривание волос на длину 0,2−0,3 мм на участках площадью 8−10 мм² в теменной и затылочной зонах, после чего через 48 ч на них наносился красящий состав Igora Bonacrom черного цвета (Schwartzkopf, Германия). После 10-минутной экспозиции краситель смывался спиртосодержащим средством, а прокрашенные участки анализировались с помощью объектива ×60. При длине стержня волоса менее 40 мкм он определялся как телогеновый, а при длине более 40 мкм ― как анагеновый. Подсчет количества волос на 1 см² осуществлялся автоматически.

Для определения однонуклеотидных полиморфизмов A/G в локусах rs5919324, rs1998076, rs929626, rs12565727 и rs756853 из клеточной биомассы с использованием набора QIAmp genomic DNA mini kit (QIAGEN, Германия) выделяли геномную ДНК, которую анализировали методом минисеквенирования, подробно описанным в работе [6]. Первичные данные, полученные на генетическом анализаторе ABI 3130 Genetic Analyser (Applied Biosystems, США), после проведения мультиплексной полимеразной цепной реакции с использованием набора SNaPshot обрабатывали при помощи программного обеспечения GeneMapper v. 4.0 (Applied Biosystems, США).

Определение уровней общего и свободного тестостерона, дигидротестостерона, 17-ОН-прогестерона, дегидроэпиандростенона, глобулина, связывающего половые гормоны, тиреотропного гормона и инсулина в плазме крови проводили методом иммуноферментного анализа при помощи микропланшетного фотометра Multiscan Ascent (Thermo Scientific, США) и с использованием наборов реагентов производства DRG Instruments GMbH (Германия).

Определение концентраций микроэлементов Mg, Ca, Zn, Cu, Se, Fe, а также железосвязывающего белка ферритина в плазме крови проводили с использованием прямых колориметрических тестов при помощи биохимического анализатора KONELAB 20XTi (Thermo Scientific, США) или атомно-абсорбционной спектрометрии, реализованной на платформе AA-7000 (Shimadzu, Япония).

Для определения концентраций витаминов В₁₂, D (в форме 25(ОН)-D₃), Е и фолиевой кислоты использованы методы иммуноферментного и иммунолюминесцентного анализа, а также высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией.

Концентрации глюкозы и холестерина в плазме крови определены стандартными биохимическими методами.

Этическая экспертиза

Проведение исследования одобрено Локальным этическим комитетом ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России (протокол № 7 от 31.10.2017), согласно которому оно соответствует стандартам добросовестной клинической практики и доказательной медицины.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки

Размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных

Полученные данные обработаны с использованием пакета статистических программ STATISTICA 13.0 (StatSoft Inc., США) [12]. Различия между группами и подгруппами считались статистически значимыми при значении р<0,05. Для анализа генетических факторов возникновения андрогенной алопеции использовались искусственные нейронные сети, организованные по принципу «многослойного перцептрона» (multilayer perceptron, MLP); при многопараметрическом исследовании использован алгоритм линейного дискриминантного анализа.

Результаты

Объекты (участники) исследования

Постановка диагноза «Андрогенная алопеция» осуществлялась в соответствии Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), введенной в действие на территории Российской Федерации с 01.01.1999 г. приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 170.

Возраст обследованных составлял от 18 до 55 (в среднем 26,2±5,3) лет. Длительность заболевания варьировала от нескольких месяцев до 6 лет со средней продолжительностью 3,2±1,1 года.

Основными жалобами являлись усиленное выпадение волос (100%) и их истончение (68%), усиление салоотделения кожи волосистой части головы (75%), зуд (33%), болезненность у корней волос при механическом воздействии ― расчесывании и мытье (34%).

При осмотре регистрировалось выпадение волос вдоль лобной линии роста волос (I стадия по классификации Norwood−Hamilton), образование двусторонних залысин на лобной зоне и поредение волос на теменной или макушечной области (II стадия), прогрессирующее выпадение волос в лобной и теменной зоне роста волос (III стадия) вплоть до полного слияние очагов облысения в лобной и теменной области (IV стадия). Типичные паттерны утраты волос приведены на рис. 2 (а−г).

 

Рис. 2. Примеры паттернов утраты волос (а−г), результатов анализа трихограмм (д−з) и фототрихограмм (и−м) теменной зоны у пациентов с I (а, д, и), II (б, е, к), III (в, ж, л) и IV (г, з, м) стадиями андрогенной алопеции по классификации Norwood−Hamilton

Примечание. В ряду трихограмм ― количество волос на 1 см²: 246 (д), 216 (е), 174 (ж), 150 (з) при норме 300−350. В ряду фототрихограмм ― доля волос, находящихся в фазе телогена (%): 16,2 (и), 23,1 (к), 35,3 (л), 41,2 (м) при норме 10%.

 

Анализ трихограмм показал существенное истончение волос у пациентов с андрогенной алопецией по сравнению с контрольной группой, что, в частности, проявлялось снижением среднего диаметра волос в теменной области (41,66±1,32 против 59,28±0,99 мкм; p<0,00001), а также выраженным увеличением доли пушковых (веллусоподобных) волос. В свою очередь анализ фототрихограмм показал почти восьмикратное увеличение доли волос в теменной области, находящих на стадии телогена (32,28 против 4,28% в контроле; p<0,00005), при противоположной тенденции изменения числа анагеновых волос. Типичные примеры трихограмм и фототрихограмм, соответствующих определенным стадиям заболевания, приведены на рис. 2 (д−м).

В целом, по результатам проведенного клинического обследования, ранние (I и II стадии по классификации Norwood−Hamilton диагностированы у 24 пациентов (48%), III стадия ― у 16 (32%), IV ― у 10 (20%).

Основные результаты исследования

Генетическое исследование однонуклеотидных полиморфизмов A/G в локусах rs5919324, rs1998076, rs929626, rs12565727 и rs756853 с последующим сравнением частоты их встречаемости в группе пациентов с андрогенной алопецией относительно контрольной группы показал существование аллелей риска (G), хотя ни один из исследованных однонуклеотидных полиморфизмов в отдельности не позволял достоверно дифференцировать названные группы (p>0,05). Для интегрального анализа результатов генетического исследования нами была задействована технология искусственных нейронных сетей, среди которых наилучшую дифференцирующую эффективность показал алгоритм MLP-14-6-2 [12]. Использование подобного подхода позволило объяснить возникновение андрогенетической алопеции у 47 из 50 обследованных пациентов, что характеризовало чувствительность предложенной модели величиной 94,0%. При этом значения критерия «уровни доверия» для отдельных индивидуальных прогнозов имели биноминальное распределение в диапазоне от 0,51 до 1,0 (рис. 3), что свидетельствовало об объективном присутствии в группе андрогенной алопеции двух равновеликих подгрупп по 25 пациентов в каждой с низким (≤0,75) и высоким (>0,75) генетическим риском возникновения этого заболевания. Ограничениями предложенной модели оказались относительно низкая специфичность (44,0%), приводящая интегральную точность к значению 77,3%, а также невозможность дифференциации ранних и выраженных стадий андрогенной алопеции по классификации Norwood−Hamilton.

 

Рис. 3. Принцип деления группы пациентов с андрогенной алопецией на подгруппы низкого и высокого генетического риска развития данного заболевания

 

Дополнительные результаты исследования

В соответствии с полученными результатами последующий анализ негенетических факторов, потенциально значимых в патогенезе андрогенной алопеции, был проведен как в общей группе наблюдения (n=50), так и в подгруппах с низким (n=25) и высоким (n=25) уровнем генетического риска развития данного заболевания. При этом предварительная оценка включенных в анализ данных по критерию Шапиро−Уилка свидетельствовала об отличном от нормального характере их распределения (за исключением концентраций Ca и Fe в плазме крови), что потребовало использования непараметрического критерия Манна−Уитни для их корректного сравнения с контрольной группой (n=25).

Анализ гормонального статуса в группе пациентов с андрогенной алопецией относительно контрольной группы (табл. 1) позволил констатировать у них статистически значимое повышение концентрации дигидротестостерона (p=0,029) и 17-ОН-прогестерона (p=0,022). Однако сравнение в подгруппах сохраняло подобную оценку только для пациентов с низким уровнем генетического риска (p=0,021 и p=0,012 соответственно), в то время как показатели гормонального статуса в подгруппе высокого генетического риска и контрольной группе оказывались статистически неразличимыми (p>0,05). На этом фоне статистически значимое снижение гормона инсулина относительно контроля являлось значимым при сравнении как групп, так и подгрупп (см. табл. 1) при отсутствии различий по включенным в исследование гомеостатическим параметрам (в т.ч. глюкозе).

 

Таблица 1. Характеристика негенетических факторов в группах и подгруппах андрогенной алопеции относительно контрольной группы: медианные значения (в скобках указан диапазон 25-го и 75-го процентиля)

Анализируемые негенетические параметры	Контрольная группа n=25	Андрогенная алопеция
		Общая группа n=50	Подгруппа с низким уровнем генетического риска n=25	Подгруппа с высоким уровнем генетического риска n=25
Тестостерон общий, нмоль/л	24,0 (18,0–39,0)	16,9 (12,2–30,0)	16,9 (8,9–27,0)	17,9 (13,5–32,0)
Тестостерон свободный, пг/мл	20,0 (11,0–23,0)	17,0 (11,0–27,1)	12,0 (6,0–22,0)	20,5 (15,0–35,0)
Дигидротестостерон, пг/мл	632,2 (547,1−742,5)	795,5a (562,9–1400,0)	795,6b (589,9–1413,4)	759,1 (533,7–1166,7)
17-ОН-прогестерон, нг/мл	1,0 (0,9–1,5)	1,5a (1,0–1,9)	1,6b (1,0–2,0)	1,4 (1,0–1,7)
Андростендион, нг/мл	2,0 (1,0–2,5)	2,0 (1,0–3,1)	2,1 (1,1–3,9)	2,0 (1,0–3,0)
ГСПГ, нмоль/мл	36,0 (19,0–55,0)	31,5 (21,0–45,0)	32,5 (25,0–51,7)	29,1 (19,0–45,0)
ТТГ, мкМЕ/мл	2,3 (1,9–2,9)	2,1 (1,9–3)	2,0 (1,8–3,0)	2,3 (2,0–3,0)
Инсулин, мкЕД/мл	14,0 (9,0–19,0)	6,0a (3,0–12,4)	5,1b (3,0–12,4)	7,5c (3,0–12,9)
Глюкоза, ммоль/л	4,8 (4–5,1)	4,8 (4,1–5)	4,5 (4–5)	4,9 (4,3–5)
Холестерин общий, ммоль/л	4,7 (4,0–5,5)	4,1 (3,8–5,0)	4,6 (4,0–5,1)	4,0 (3,7–5,0)
Mg, ммоль/л	0,99 (0,89–1,0)	0,85a (0,75–0,95)	0,85b (0,79–0,92)	0,83c (0,75–0,99)
Ca, ммоль/л	2,39 (2,30–2,45)	2,39 (2,30–2,50)	2,39 (2,30–2,50)	2,40 (2,30–2,50)
Zn, мкмоль/л	14,0 (12,0–15,0)	10,6a (9,0–13,5)	10,0b (8,6–13,2)	12,0 (9,3–14,1)
Cu, мкмоль/л	19,0 (17,0–20,0)	11,0a (9,9–13,4)	11,0b (10,0–17,0)	10,5c (9,4–13,3)
Se, мкг/л	1,0 (0,9–1,0)	0,8a (0,6–1,0)	0,7b (0,5–1,0)	0,8c (0,6–1,0)
Fe, мкмоль/л	26,0 (19,0–28,0)	21,4 (16,4–28,6)	23,9 (15,0–26,0)	21,2 (19,0–29,0)
Ферритин, нг/мл	198 (125–265)	177 (99–265)	160 (85–281)	188 (112–230)
Витамин В12, пг/мл	369 (290–741)	312a (200–398)	318 (204–415)	275c (177–357)
Витамин D, нг/мл	45 (35–59)	21a (19–32)	20b (19–41)	21,5c (18–29)
Витамин Е, мкг/мл	9,0 (8,0–13,0)	5,6a (4,0–10,0)	6,0b (4,0–11,0)	5,4c (4,4–10,0)
Фолиевая кислота, нг/мл	10,0 (9,0–12,0)	4,7a (3,0–9,5)	4,0b (3,0–9,5)	5,5c (3,1–11,0)

Примечание. ^a ― p<0,05 при сравнении группы наблюдения и контрольной группы; ^b ― p<0,05 при сравнении подгруппы пациентов с низким уровнем генетического риска развития андрогенной алопеции и контрольной группы; ^c ― p<0,05 при сравнении подгруппы пациентов с высоким уровнем генетического риска развития андрогенной алопеции и контрольной группы. ГСПГ ― глобулин, связывающий половые гормоны, ТТГ ― тиреотропный гормон.

 

Статистически значимое снижение присутствия микроэлементов Mg, Cu и Se также было универсальным явлением (см. табл. 1), в то время как характерный для общей группы пациентов с алопецией дефицит Zn оказался значимым только в подгруппе с низким уровнем генетического риска.

Витаминный статус пациентов с андрогенной алопецией характеризовался статистически значимым дефицитом D, E и фолиевой кислоты, подтверждаемым при анализе групп и подгрупп (см. табл. 1), в то время как достоверное снижение содержания витамина В₁₂ было показано только в объединенной группе и подгруппе высокого генетического риска.

Выявленные факторы были использованы для построения многопараметрической модели возникновения и развития андрогенной алопеции, основанной на учете значимых негенетических параметров в подгруппах с разной степенью генетического риска. При этом в рамках линейного дискриминантного анализа был осуществлен дополнительный анализ сопряженности значимых негенетических факторов с пошаговым отбором наиболее информативных параметров. Проведение подобной процедуры в подгруппе низкого генетического риска позволило сократить количество учитываемых факторов с 10 до 3, сохранив в качестве параметров с наибольшей дискриминирующей значимостью содержание в плазме крови фолиевой кислоты, а также двух микроэлементов ― Mg и Cu (p<0,001). В свою очередь среди 8 параметров, отличающих подгруппу пациентов с высоким генетическим риском развития алопеции от контрольной группы, наибольшая дискриминирующая значимость была констатирована для Cu и витамина D (p<0,001).

Разработанная на этой основе система классификационных уравнений (отдельно для случаев низкого и высокого генетического риска) имела общий вид:

A_x = a₁ (F₁) + … + a_n(F_n) + b,

где A_x ― классификационное решение, F₁−F_n ― лабораторно определенные значения отобранных негенетических параметров, a₁−a_n ― коэффициенты, характеризующие вклад каждого из них в дискриминации подгрупп, b ― поправочная константа (табл. 2). Рассчитываемое с их использованием максимальное значение классификационной функции указывало на принадлежность к определенной группе (подгруппе) наблюдения, соответствующей отсутствию андрогенной алопеции (A₀), ранним (A_I−II) или выраженным (A_III−IV) стадиям данного заболевания.

 

Таблица 2. Значения нормирующих коэффициентов и констант, используемых в многопараметрической модели андрогенной алопеции

Учитываемые параметры	Дифференцируемые состояния
	Отсутствие алопеции (A0)	Ранние стадии алопеции (AI−II)	Выраженные стадии алопеции (AIII−IV)
При низком генетическом риске развития заболевания
Фолиевая кислота (a1)	2,431	1,6448	1,7859
Cu (a2)	1,2013	0,7911	0,9532
Mg (a3)	97,479	82,2709	86,5415
Поправочная константа (b)	-70,4829	-44,8113	-52,2931
При высоком генетическом риске развития заболевания
Витамин D (a1)	0,3063	0,1775	0,1644
Cu (a2)	2,1684	1,2912	1,7636
Поправочная константа (b)	-27,5057	-10,4727	-17,245

 

Важным результатом использования предложенной многопараметрической модели явилась правильная классификация всех контрольных случаев, что свидетельствовало о 100% специфичности подобного анализа. Использование модели в подгруппе низкого генетического риска позволило правильно классифицировать 81,2% случаев с ранними (I−II) стадиями андрогенной алопеции и лишь 14,3% правильных заключений в отношении выраженных (III−IV) стадий данного заболевания. Аналогичные значения в группе высокого генетического риска составили 87,5 и 16,7% соответственно. В целом же интегральная точность разработанной модели характеризовалась значениями 81,2% в подгруппе пациентов низкого генетического риска и 85,1% в подгруппе высокого генетического риска развития андрогенной алопеции.

Нежелательные явления

Нежелательных явлений зарегистрировано не было.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Полученные результаты развивают представления о многофакторности патогенеза андрогенной алопеции, возникающей при сочетании генетической предрасположенности, гормональных изменений и микронутриентных нарушений. При этом впервые показана неидентичность перечня негенетических факторов, действующих у пациентов с низким и высоким уровнем генетического риска данного заболевания, что свидетельствует в пользу вариативности патогенетических путей, ведущих к патологической утрате волос. Построенная на данной основе многопараметрическая модель позволила связать развитие андрогенной алопеции с дефицитом ряда витаминов и микроэлементов, но слабо объясняла прогрессирование данного заболевания, вероятно, определяемое неучтенными в настоящем исследовании факторами.

Обсуждение основного результата исследования

Анализ генетических причин возникновения андрогенной алопеции подтвердил значимость пяти однонуклеотидных полиморфизмов, предварительно выбранных из числа 50 хромосомных маркеров [5] и в дальнейшем использованных для построения нейросети, ориентированной на оценку риска возникновения данного заболевания [6]. Подобный подход продемонстрировал высокую чувствительность, позволив объяснить генетическую природу заболевания у большинства пациентов с диагностированной андрогенной алопецией, но характеризовался относительно низкой специфичностью, определяемой констатацией генетического риска утраты волос примерно у половины включенных в исследование здоровых добровольцев. Тем самым полученный результат является еще одним аргументом в пользу взгляда на андрогенную алопецию как заболевание, возникающее только при суперпозиции факторов генетического риска и реализующих его негенетических (средовых) факторов [3].

Биноминальное распределение степени генетического риска в обследуемой группе позволило не только идентифицировать ряд негенетических факторов, значимых в патогенезе данного заболевания, но и впервые показать их неполную идентичность в выделенных подгруппах. Так, важным наблюдением представляется отсутствие значимости гормонального фактора (в том числе отсутствие статистически значимого повышения концентрации гормона дигидротестостерона) у пациентов с высоким уровнем генетического риска, развитие заболевания у которых, вероятно, определяется гормоннезависимыми нарушениями функционирования волосяного фолликула [6]. В свою очередь гормонозависимый характер данного заболевания подтвержден у пациентов с низким уровнем генетического риска, у которых наиболее вероятным механизмом утраты волос является воздействие дигидротестостерона и других стероидных гормонов через андрогенный рецептор с последующим связыванием комплекса лиганд−рецептор с генетическими элементами отклика на андрогены, располагающимися в промоторах генов-мишеней [13].

В качестве другого важного негенетического фактора, принимающего участие в возникновении и развитии андрогенной алопеции, результаты проведенного исследования позволяют назвать микронутриентную недостаточность, определяемую множественными дефицитами витаминов и микроэлементов. В частности, после устранения мультиколлинеарности в качестве универсального дефицитного микроэлемента идентифицирован Cu, что согласуется с формирующимися представлениями о нем как одном из ключевых факторов развития андрогенной алопеции [14]. При этом роль Cu в патогенезе данного заболевания может объясняться его присутствием в активном центре металлоферментов, принимающих участие в синтезе коллагена, меланина и защите от окислительного стресса [15], а также участием в дифференциации и пролиферации клеток сосочка волосяного фолликула [16]. Другим микроэлементом, наиболее значимым при построении модели в группе пациентов низкого генетического риска, явился Mg, являющийся кофактором более 300 ферментных систем, связанных в том числе с биосинтезом нуклеотидов и транспортом витамина D [17]. В свою очередь дефицит названного витамина, универсально регистрируемый при андрогенной алопеции, оказался наиболее значимым при построении модели в группе высокого генетического риска, где его вовлеченность в развитие андрогенной алопеции традиционно объясняется его активирующим взаимодействием с VDR-рецептором на клетках волосяного фолликула, находящегося в фазе анагена [1−3]. На этом фоне дефицит фолиевой кислоты оказался наиболее значим в подгруппе низкого генетического риска, где обусловленные дефицитом данного витамина нарушения биосинтеза нуклеотидов и эпигенетической регуляции [18, 19] могут вести к нарушениям цитодифференцировки клеток волосяного фолликула независимо от значимых аллельных вариантов однонуклеотидных полиморфизмов [16].

Полученные результаты положены в основу двухэтапной многопараметрической модели, наиболее полно описывающей индивидуальные причины возникновения и развития андрогенной алопеции. При этом суть подобного подхода заключалась в первоначальной оценке степени генетического риска развития данного заболевания (с использованием нейросети) и последующем анализе совокупности негенетических факторов, наиболее значимых в подгруппах низкого и высокого генетического риска (с использованием дискриминантного анализа). Предложенная модель продемонстрировала высокие показатели специфичности, позволяя четко дифференцировать случаи отсутствия заболевания, а также с высокой эффективностью описывала его ранние формы, что характеризует учитываемые негенетические факторы как важные триггеры, реализующие генетические риски развития андрогенной алопеции.

Ограничение исследования

Выявленное ограничение предложенной многопараметрической модели заключается в ее недостаточной эффективности при описании выраженных форм андрогенной алопеции, что может объясняться отсутствием среди учитываемых факторов молекулярных механизмов, обусловливающих выраженное нарушение кровотока в коже головы, истончение скальпа и другие дегенеративные изменения, характерные для прогрессирующего патологического выпадения волос [1, 2].

Заключение

Полученные данные впервые демонстрируют различную значимость негенетических факторов в группах пациентов с низким и высоким уровнем генетического риска развития андрогенной алопеции. При этом роль гормонального фактора показана только в подгруппе с низким генетическим риском развития данного заболевания, в то время как высокий генетический риск (и определяемые им нарушения функционирования генома) может вести к патологической утрате волос и при нормальном уровне андрогенов. Кроме того, в качестве важных причин возникновения и развития андрогенной алопеции выявлены множественные дефициты микроэлементов и витаминов, в разных сочетаниях реализующих низкий или высокий риск данного заболевания. Совместный учет определенных генетических и негенетических факторов в рамках предложенной двухэтапной многопараметрической модели обеспечивает высокий уровень соответствия текущему статусу пациента, что формирует основу для разработки на данной основе схем персонализированной терапии андрогенной алопеции.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование и публикация статьи осуществлены на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Выражение признательности. Авторы выражают искреннюю благодарность пациентам и здоровым добровольцам, принявшим участие в проведении исследования.

About the authors

Irina N. Kondrakhina

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: kondrakhina77@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3662-9954
SPIN-code: 8721-9424

MD, PhD

 

Russian Federation, 3 bld 6, Korolenko street, 107076 Moscow

Dmitry A. Verbenko

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: verbenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1104-7694
SPIN-code: 8261-6561

PhD

Russian Federation, 3 bld 6, Korolenko street, 107076 Moscow

Alexander M. Zatevalov

G.N. Gabrichevsky Research Institute for Epidemiology and Microbiology

Email: zatevalov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1460-4361
SPIN-code: 3718-6127

PhD

Russian Federation, Moscow

Alexey A. Kubanov

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: kubanov@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-7625-0503
SPIN-code: 8771-4990

MD, PhD, Professor

Russian Federation, 3 bld 6, Korolenko street, 107076 Moscow

Dmitrij G. Deryabin

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: dgderyabin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2495-6694
SPIN-code: 8243-2537

MD, PhD, Professor

Russian Federation, 3 bld 6, Korolenko street, 107076 Moscow

References

Supplementary files