Preview

Вестник Российской академии медицинских наук

Расширенный поиск
Доступ открыт Открытый доступ  Доступ закрыт Доступ платный или только для Подписчиков

Взаимосвязь полиморфных локусов, расположенных в промоторных областях генов VEGF (rs699947 и rs2010963), ICAM1 (rs281437) и ET-1 (rs1800541), с уровнем соответствующих белковых продуктов в сыворотке крови и риском развития алкогольного цирроза печени

https://doi.org/10.15690/vramn1059

Полный текст:

Аннотация

Обоснование. Неконтролируемое употребление алкоголя может обусловливать развитие цирроза печени, который проявляется фиброзом с образованием узлов-регенератов, повышением давления в системе воротной вены и нарушением функции печени. Дисфункция печеночного эндотелия при формировании портальной гипертензии сопровождается повышением уровня молекул белковой природы, участвующих в функционировании эндотелия, ― васкулоэндотелиального фактора роста А (VEGF-A), растворимой формы молекулы межклеточной адгезии (s-ICAM-1) и эндотелина-1 (ET-1). Предполагается, что повышенный уровень VEGF-A, s-ICAM-1 и ET-1 при алкогольном циррозе печени (АЦП) может быть взаимосвязан со строением полиморфных локусов промоторных областей соответствующих генов, что в свою очередь может являться генетическим фактором риска развития цирроза печени.

Цель ― исследовать взаимосвязь носительства вариантных форм полиморфных локусов, расположенных в промоторных областях VEGF-A, ICAM-1 и ET-1, с уровнем соответствующих белков в сыворотке крови и риском развития АЦП.

Методы. Основную группу составили пациенты с патологической зависимостью от алкоголя, отягощенной циррозом печени (АЦП, n=60). Группу контроля составили лица, страдающие алкогольной зависимостью, без патологии печени (АЗ, n=24). Период наблюдения равнялся периоду госпитализации. Содержание VEGF-A, s-ICAM-1 и ET-1 в сыворотке крови оценивали посредством иммуноферментного анализа. Распределение вариантных форм полиморфных локусов, расположенных в промоторных областях генов VEGF-A (rs699947 и rs2010963), ICAM1 (rs281437) и ET-1 (rs1800541), в исследуемой выборке проводили с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты. Развитие алкогольного цирроза печени сопровождалось значительным повышением концентрации VEGF-A, s-ICAM-1 и ET-1 в сыворотке крови. При этом были выявлены прямые корреляционные отношения между значениями концентрации VEGF-A, s-ICAM-1 и ET-1 в сыворотке крови и диаметром портальной вены у лиц с циррозом печени. Пациенты с АЦП чаще являются носителями аллеля G локуса rs1800541, расположенного в промоторе гена ET-1, по сравнению с лицами, страдающими АЗ без патологии печени, что сопряжено с повышенным риском развития цирроза при алкогольной зависимости. Носительство аллеля С локуса rs699947, а также аллеля С локуса rs2010963, расположенных в промоторе гена VEGF, было связано с повышенным уровнем VEGF-A при АЦП по сравнению носителями данного аллеля в группе АЗ. Кроме того, в группе пациентов с АЦП носители аллеля С, гомозиготного генотипа СС и гетерозиготного генотипа GC локуса rs2010963 по сравнению с носителями аллеля G или гомозиготного генотипа GG соответственно характеризовались повышенным уровнем VEGF-A в сыворотке крови.

Заключение. Носительство аллеля G локуса rs1800541 (ET-1) является фактором риска развития цирроза печени при злоупотреблении алкоголем. Носительство аллеля С локуса rs699947, а также аллеля С локуса rs2010963, расположенных в промоторе гена VEGF, может определять повышенный уровень VEGF-А в сыворотке крови при АЦП.

Об авторах

Александр Сергеевич Иванов
Российский университет дружбы народов, Медицинский институт
Россия

Аспирант кафедры Внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики им академика Моисеева В.С..

117292, Москва, ул. Вавилова, д. 61, тел.: +7 (499) 134-65-91

SPIN-код: 2352-6452

 



Ирина Владимировна Гармаш
Российский университет дружбы народов, Медицинский институт
Россия

Кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики имени академика Моисеева В.С. МИ.

 

 

SPIN-код: 3023-5147, SCOPUS ID 6602317703



Ольга Сергеевна Аришева
Российский университет дружбы народов, Медицинский институт
Россия

Кандидат медицинских наук, ассистент внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики имени академика Моисеева В.С. МИ.

 

SPIN-код: 7556-0455



Мария Анатольевна Маркова
Российский университет дружбы народов, Медицинский институт
Россия

Кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики имени академика Моисеева В.С. МИ.

SPIN-код: 5862-6143



Анна Сергеевна Мельник
Российский университет дружбы народов, Медицинский институт
Россия

Студентка.

SPIN-код: 7672-4422



Наталья Николаевна Теребилина
Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского
Россия

Кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией биохимии.

Москва

SPIN ID 3830-1244, SCOPUS ID 6506201841



Валерия Юрьевна Баронец
Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского
Россия

Старший научный сотрудник, лаборатории биохимии.

Москва

SPIN-код: 7948-3499, SCOPUS ID 55404273600



Даниил Игоревич Перегуд
Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского
Россия

Кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории биохимии.

Москва

 

SPIN-код: 3572-9652, SCOPUS ID 23393721300



Екатерина Владимировна Тарасенко
Российский университет дружбы народов, Медицинский институт
Россия

Кандидат биологических наук, доцент кафедры биологии и общей генетики.

Москва

SPIN-код: 7155-2735, SCOPUS ID 35550453900



Жанна Давидовна Кобалава
Российский университет дружбы народов, Медицинский институт
Россия

Доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики имени академика Моисеева В.С..

Москва

SPIN-код: 9828-5409, SCOPUS ID 127565

 



Список литературы

1. Mehta G, Gustot T, Mookerjee RP, et al. Inflammation and portal hypertension ― the undiscovered country. J Hepatol. 2014;61(1):155–163. doi: 10.1016/j.jhep.2014.03.014.

2. Mookerjee RP, Lackner C, Stauber R, et al. The role of liver biopsy in the diagnosis and prognosis of patients with acute deterioration of alcoholic cirrhosis. J Hepatol. 2011;55(5):1103–1111. doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.021.

3. Henderson NC, Iredale JP. Liver fibrosis: cellular mechanisms of progression and resolution. Clin Sci. 2007;112(5):265–280. doi: 10.1042/CS20060242.

4. Lerman A, Zeiher AM. Endothelial function: cardiac events. Circulation. 2005;111(3):363–368. doi: 10.1161/01.CIR.0000153339.27064.14.

5. Петухов В.А. Эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса // Сonsilium Medicum. Хирургия ― 2008. ― № 1. — C. 3−7.

6. Shibuya M. Vascular endothelial growth factor and its receptor system: physiological functions in angiogenesis and pathological roles in various diseases. J Biochem. 2013;153(1):13–19. doi: 10.1093/jb/mvs136.

7. Панченко Л.Ф., Теребилина Н.Н., Пирожков С.В., и др. Сывороточные маркеры фиброза и эндотелиальной дисфункции у больных алкоголизмом с различной степенью фиброза печени // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. ― 2015. ― Т.59. ― №3 ― С. 18−27. doi: 10.25557/0031-2991.2015.03.18-27.

8. Ratnasari N, Nurdjanah S, Sadewa AH, Hakimi M. The role of vascular endothelial growth factor -634 G/C and its soluble receptor on chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. Arab J Gastroenterol. 2016;17(2):61−66. doi: 10.1016/j.ajg.2016.06.005.

9. Wu LM, Xie HY, Zhou L, et al. A single nucleotide polymorphism in the vascular endothelial growth factor gene is associated with recurrence of hepatocellular carcinoma after transplantation. Arch Med Res. 2009;40(7):565−570. doi: 10.1016/j.arcmed.2009.07.011.

10. Дудина К.Р., Царук К.А., Шутько С.А., и др. Ассоциация полиморфизма гена ICAM-1 с прогрессирующим течением гепатита С // Лечащий врач. ― 2014. ― №12 ― с. 67.

11. Rizk NM, Derbala MF. Genetic polymorphisms of ICAM 1 and IL28 as predictors of liver fibrosis severity and viral clearance in hepatitis C genotype 4. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2013;37(3):262–268. doi: 10.1016/j.clinre.2012.09.012.

12. Shahbazi M, Fryer AА, Pravica V, et al. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms are associated with acute renal allograft rejection. J Am Soc Nephrol. 2002;13(1):260−264.

13. Chen CF, Liou SW, Wu HH, et al. Regulatory SNPs Alter the gene expression of diabetic retinopathy associated secretary factors. Int J Med Sci. 2016;13(9):717−723. doi: 10.7150/ijms.16345.

14. Zang X, Zhou Y, Huang Z, Zhang C. Endothelin-1 single nucleotide polymorphisms and risk of pulmonary metastatic osteosarcoma. PLoS One. 2013;8(9):e73349. doi: 10.1371/journal.pone.0073349.

15. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по ведению взрослых пациентов с алкогольной болезнью печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. ― 2017. ― Т.27. ― №6 ― С. 20−42.

16. European Association for the Study of Liver. EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease. J Hepatol. 2012;57(2):399−420. doi: 10.1016/j.jhep.2012.04.004.

17. Iwakiri Y. Endothelial dysfunction in the regulation of cirrhosis and portal hypertension. Liver Int. 2012;32(2):199−213. doi: 10.1111/j.1478-3231.2011.02579.x.

18. Bosisio D, Salvi V, Gagliostro V, Sozzani S. Angiogenic and antiangiogenic chemokines. Chem Immunol Allergy. 2014;99:89–104. doi: 10.1159/000353317.

19. Assy N, Paizi M, Gaitini D, et al. Clinical implication of VEGF serum levels in cirrhotic patients with or without portal hypertension. World J Gastroenterol.1999;5(4):296−300.

20. Abdelmoaty MA, Bogdady AM, Attia MM, Zaky NA. Circulating vascular endothelial growth factor and nitric oxide in patients with livercirrhosis: a possible ssociatio with liver function impairment. Indian J Clin Biochem. 2009;24(4):398−403. doi: 10.1007/s12291-009-0071-5.

21. Fisher N, Afford S, Adams DH. Adhesion molecules and alcoholic liver disease. Hepatogastroenterol. 1996;43(11):1113–1116.

22. Adams DH, Burra P, Hubscher SG, et al. Endothelial activation and circulating vascular adhesion molecules in alcoholic liver disease. Hepatology. 1994;19(3):588–594. doi: 10.1002/hep.1840190308.

23. Mándi Y, Nagy I, Krenács L. Relevance of ICAM-1 to alcoholic liver cirrhosis. Pathobiology. 1996;64(1):46−52. doi: 10.1159/000164005.

24. Балашова А.А., Аришева О.С., Гармаш И.В., и др. Цитокины и алкогольная болезнь печени // Клиническая фармакология и терапия. ― 2017. ― T.26. ― №1 ― С. 41−46.

25. Alam I, Bass NM, Bacchetti P, et al. Hepatic tissue endothelin-1 levels in chronic liver disease correlate with disease severity and ascites. Am J Gastroenterol. 2000;95(1):199−203. doi: 10.1111/j.1572-0241.2000.01684.x.

26. Bruha R, Vitek L, Petrty J, et al. Effect of carvedilol on portal hypertension depends on the degree of endothelial activation and inflammatory changes. Scand J Gastroenterol. 2006;41(12):1454-1463. doi: 10.1080/00365520600780403.

27. Abman SH. Role of endothelin receptor antagonists in the treatment of pulmonary arterial hypertension. Annu Rev Med. 2009;60:13–23. doi: 10.1146/annurev.med.59.110106.212434.

28. Zhu G, Carlsen K, Carlsen KH, et al. Polymorphisms in the endothelin-1 (EDN1) are associated with asthma in two populations. Genes Immun. 2008;9(1):23−29. doi: 10.1038/sj.gene.6364441.


Для цитирования:


Иванов А.С., Гармаш И.В., Аришева О.С., Маркова М.А., Мельник А.С., Теребилина Н.Н., Баронец В.Ю., Перегуд Д.И., Тарасенко Е.В., Кобалава Ж.Д. Взаимосвязь полиморфных локусов, расположенных в промоторных областях генов VEGF (rs699947 и rs2010963), ICAM1 (rs281437) и ET-1 (rs1800541), с уровнем соответствующих белковых продуктов в сыворотке крови и риском развития алкогольного цирроза печени. Вестник Российской академии медицинских наук. 2018;73(6):368-377. https://doi.org/10.15690/vramn1059

For citation:


Ivanov A.S., Garmasch I.V., Arisheva O.S., Markova M.A., Melnik A.S., Terebilina N.N., Baronets V.Y., Peregud D.I., Tarasenko E.V., Kobalava Z.D. Association of SNPs in the Promoter Regions of VEGF (rs699947 и rs2010963), ICAM1 (rs281437) and ET-1 (rs1800541) with Serum Levels of Related Proteins and Alcoholic Liver Cirrhosis Risk. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2018;73(6):368-377. (In Russ.) https://doi.org/10.15690/vramn1059

Просмотров: 161


ISSN 0869-6047 (Print)
ISSN 2414-3545 (Online)