ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19 И CYP2D6 НА ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ ФЕНАЗЕПАМА ПРИ СИНДРОМЕ ОТМЕНЫ АЛКОГОЛЯ

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Широко применяемый в России и странах Содружества Независимых Государств лекарственный препарат феназепам ранее не изучался в клинических фармакогенетических исследованиях. При этом прием феназепама сопряжен с высоким риском развития неблагоприятных побочных реакций. Персонализация терапии феназепамом ― важная задача обеспечения комплаентности. В метаболизме бензодиазепиновых транквилизаторов задействованы изоферменты CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9 и CYP2C19.

Цель ― проанализировать влияние полиморфизмов генов CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 на профиль безопасности феназепама при синдроме отмены алкоголя.

Материалы и методы. В исследование были включены 102 пациента мужского пола с диагнозом неосложненного синдрома отмены алкоголя (F10.3 по МКБ-10). Динамическое наблюдение длилось 6 сут, в течение которых пациенты принимали феназепам. Определение полиморфных вариантов генов CYP3A5*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17, CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2D6*4 осуществлялось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Безопасность терапии оценивалась при помощи Шкалы оценки нежелательных эффектов. Анализ данных проводился в программном пакете SPPS Statistics 21.0. Гаплотипический анализ проведен при помощи онлайн-инструмента SNPStat.

Результаты. В общей выборке участников исследования (n=102) CYP2C9*3 повышал риск в градациях «Увеличение длительности сна» (OR 1,46; 95% доверительный интервал 1,11−1,9; p=0,037) и «Запор» (OR 13,1; 95% CI 1,44−119,2; p=0,02). В подгруппе монотерапии феназепамом (n=64) генотип CYP3A5*3 GA увеличивал риск большей выраженности неблагоприятных побочных реакций по мнению пациента (OR 2,79; 95% доверительный интервал 1,26−6,22; p=0,031), CYP2C9*3 ― риск увеличения длительности сна (OR 1,57; 95% доверительный интервал 1,14−2,17; p=0,034). Гаплотип CYP3A5*3-CYP2C19*2-CYP2C19*17 (G-G-T) был ассоциирован с повышением риска нарушений концентрации внимания (OR 2,86; 95% доверительный интервал 0,96−8,50; p=0,061).

Заключение. В результате проведенного исследования установлено, что полиморфные варианты CYP2C9*3, CYP3A5*3 и CYP2C19*2 приводят к ухудшению переносимости феназепама у пациентов с синдромом отмены алкоголя. При анализе гаплотипов только CYP3A5*3-CYP2C19*2-CYP2C19*17 (G-G-T) являлся значимым предиктором нежелательной побочной реакции на феназепам.

Об авторах

Дмитрий Владимирович Иващенко

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Автор, ответственный за переписку.
Email: dvi1991@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2295-7167

Научный сотрудник отдела персонализированной медицины НИЦ, ассистент кафедры детской психиатрии и психотерапии.

123836, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, тел.: +7 (495) 945-81-39, SPIN-код: 9435-7794

Россия

Кристина Анатольевна Рыжикова

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: kriistinkaa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3505-8520

Научный сотрудник отдела молекулярной медицины НИЦ.

123836, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, тел.: +7 (495) 945-81-39, SPIN-код: 2604-1922

Россия

Жаннет Алимовна Созаева

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: zhannet.sozaeva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5166-7903

Лаборант-исследователь отдела молекулярной медицины НИЦ ФГБОУ ДПО «РМАНПО».

123836, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, тел.: +7 (495) 945-81-39, SPIN-код: 4138-4466

Россия

Юлия Александровна Пименова

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: yulia.pimenova@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-9031-2272

Младший научный сотрудник отдела молекулярной медицины НИЦ ФГБОУ ДПО «РМАНПО».

123836, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, тел.: +7 (495) 945-81-39, SPIN-код: 7600-9686

Россия

Елена Анатольевна Гришина

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: gelana2010@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5621-8266

Кандидат биологических наук, доцент, заведующая отделом молекулярной медицины НИЦ ФГБОУ ДПО «РМАНПО».

123836, Москва, ул. Баррикадная, д.2/1, тел.: +7 (495) 945-81-39, SPIN-код: 3357-3591

Россия

Михаил Сергеевич Застрожин

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; Московский научно-практический центр наркологии

Email: rudnmed@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0607-4812

Кандидат медицинских наук, врач психиатрнарколог ГБУЗ «МНПЦ наркологии» ДЗМ; ассистент кафедры наркологии ФГБОУ ДПО «РМАНПО».

123836, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, тел.: +7 (495) 742-67-08, SPIN-код: 5681-4767

Россия

Альберт Дзастемирович Агузаров

Московский научно-практический центр наркологии

Email: aguzarov.ad@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7664-998X

Заведующий наркологическим отделением № 9, врач психиатр-нарколог ГБУЗ «МНПЦ наркологии» ДЗМ.

109390, Москва, ул. Люблинская, д. 37/1, тел.: +7 (495) 742-67-08, SPIN-код: 4567-8976

Россия

Людмила Михайловна Савченко

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: uch_sovet@rmanpo.ru
ORCID iD: 0000-0002-2411-3494

Кандидат медицинских наук, доцент, ученый секретарь, профессор кафедры наркологии ФГБОУ ДПО «РМАНПО».

123836, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, тел.: +7 (495) 742-67-08, SPIN-код: 6638-6651

Россия

Евгений Алексеевич Брюн

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; Московский научно-практический центр наркологии

Email: ea.bryun@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8366-9732

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой наркологии ФГБОУ ДПО «РМАНПО»; президент ГБУЗ «МНПЦ наркологии» ДЗМ.

109390, Москва, ул. Люблинская, д. 37/1, тел.: +7 (495) 742-67-08, SPIN-код: 6736-7656 Россия

Дмитрий Алексеевич Сычев

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: dmytry.alex.sychev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4496-3680

Доктор медицинских наук, профессор, профессор РАН, член-корреспондент РАН, проректор по развитию и инновациям, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО «РМАНПО».

123836, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, тел.: +7 (495) 945-70-90, SPIN-код: 4525-7556 Россия

Список литературы

  1. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков // Экспериментальная и клиническая фармакология. ― 2002. ― Т.65. ― №5 ― С. 4–17.
  2. Головенко Н.Я., Зинковский В.Г., Богатский А.В., и др. Сравнительное изучение экскреции метаболитов феназепама при однократном и множественном введении белым крысам // Химико-фармацевтический журнал. ― 1979. ― Т.13. ― №1 ― С. 21–26.
  3. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П. Феназепам. 25 лет в медицинской практике. ― М.: Наука; 2007. ― 384 c.
  4. Осадший Ю.Ю., Вобленко Р.А., Арчаков Д.С., Тараканова Е.А. Место бензодиазепинов в современной терапии психических расстройств (обзор доказательных исследований) // Современная терапия психических расстройств. ― 2016. ― №1 ― С. 2–10.
  5. Ладыженский М.Я., Городничев А.В., Костюкова Е.Г. Бензодиазепиновые анксиолитики: востребованы ли они сегодня? // Современная терапия психических расстройств. ― 2014. ― №2 ― С. 20–25.
  6. Fukasawa T, Suzuki A, Otani K. Effects of genetic polymorphism of cytochrome P450 enzymes on the pharmacokinetics of benzodiazepines. J Clin Pharm Ther. 2007;4(32):333–341. doi: 10.1111/j.13652710.2007.00829.x.
  7. Ham AC, Ziere G, Broer L, et al. CYP2C9 genotypes modify benzodiazepine-related fall risk: original results from three studies with meta-analysis. J Am Med Dir Assoc. 2016;1(18):88.e1–88.e15. doi: 10.1016/j.jamda.2016.09.021.
  8. Whirl-Carrillo M, McDonagh EM, Hebert JM, et al. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine. Clin Pharmacol Ther. 2012;4(92):414–417. doi: 10.1038/clpt.2012.96.
  9. de Jonge H, Elens L, de Loor H, et al. The CYP3A4*22 C>T single nucleotide polymorphism is associated with reduced midazolam and tacrolimus clearance in stable renal allograft recipients. Pharmacogenomics J. 2015;15(2):144–152. doi: 10.1038/tpj.2014.49.
  10. Kuehl P, Zhang J, Lin Y, et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Nat Genet. 2001;4(27):383–391. doi: 10.1038/86882.
  11. Werk AN, Cascorbi I. Functional gene variants of CYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2014;96(3):340–348. doi: 10.1038/clpt.2014.129.
  12. Hiratsuka M. Genetic polymorphisms and in vitro functional characterization of CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19 allelic variants. Biol Pharm Bull. 2016;39(11):1748–1759. doi: 10.1248/ bpb.b16-00605.
  13. Fricke-Galindo I, Céspedes-Garro C, Rodrigues-Soares F, et al. Interethnic variation of CYP2C19 alleles, ‘predicted’ phenotypes and ‘measured’ metabolic phenotypes across world populations. Pharmacogenomics J. 2016;16(2):113–123. doi: 10.1038/ tpj.2015.70.
  14. Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther. 2013;138(1):103–141. doi: 10.1016/j.pharmthera.2012.
  15. Lerena LА, Naranjo ME, Rodrigues-Soares F, et al. Interethnic variability of CYP2D6 alleles and of predicted and measured metabolic phenotypes across world populations. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014;10(11):1569–1583. doi: 10.1517/17425255.2014.964204.
  16. Jose M, Mathaiyan J, Kattimani S, et al. Role of CYP2C19 gene polymorphism in acute alcohol withdrawal treatment with loading dose of diazepam in a South Indian population. Eur J Clin Pharmacol. 2016;72(7):807–812. doi: 10.1007/s00228-0162061-x.
  17. Иващенко Д.В., Рыжикова К.А., Созаева Ж.А., и др. Влияние генетических полиморфизмов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 на профиль безопасности бензодиазепиновых транквилизаторов у больных с синдромом отмены алкоголя // Наркология. ― 2017. ― Т.16. ― №4 ― С. 52–66.
  18. Иващенко Д.В., Рыжикова К.А., Созаева Ж.А., и др. Изучение ассоциации полиморфизма гена CYP3A5 rs776746 с безопасностью феназепама у пациентов с синдромом отмены алкоголя // Наркология. ― 2017. ― Т.16. ― №3 ― С. 36–47.
  19. Иващенко Д.В., Рыжикова К.А., Созаева Ж.А., и др. Полиморфизм CYP2D6*4 (rs3892097) слабо ассоциирован с безопасностью бромдигидрохлорфенилбензодиазепина у пациентов с СОА: результаты фармакогенетического исследования // Наркология. ― 2017. ― Т.16. ― №8 ― С. 43–51
  20. Иващенко Д.В., Рыжикова К.А., Созаева Ж.А., и др. Фармакогенетическая оценка риска развития нежелательных побочных реакций при приеме бромдигидрохлорфенилбензодиазепина пациентами с синдромом отмены алкоголя: роль полиморфизмов гена CYP2C19 // World Journal of Personalized Medicine. ― 2017. ― Т.1. ― №1 ― С. 18–26. doi: 10.14341/wjpm9262.
  21. Practice guideline for the pharmacological treatment of patients with alcohol use disorder. American Psychiatric Association; 2018. 226 p.
  22. Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, et al. The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a cross-sectional study of side effects in neuroleptictreated patients. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1987;334:1–100.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Издательство "Педиатръ", 2018



Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах